Роль микробиоты в онкогенезе

По данным многочисленных исследований, генез развития опухолей более чем в 16 % случаев связан с инфекционными агентами [2, 3]. Широко обсуждается вопрос о проканцерогенной и антиканцерогенной роли микробиоты, а также о терапевтическом потенциале микроорганизмов в онкогенезе [4]. Кроме того, предполагается, что микробиота кишечника модулирует ответ опухоли на иммунотерапию, проводимую с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек, блокирующих цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4 (CTLA-4), белок запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) и лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели (PD-L1). В литературе сообщается о выявленной связи между микробным составом кишки и клиническим ответом на иммунотерапию.

Микроорганизмы не только населяют различные локусы человеческого организма, но и полностью интегрированы в циклы обмена веществ человека [5]. Совершенствование современных молекулярно-генетических методов идентификации микроорганизмов позволило установить факты наличия микробиоты даже в тех органах и системах, которые ранее считались стерильными. Для определения видового состава микроорганизмов в основном используют такие методы метагеномного анализа, как идентификация по гипервариабельному участку маркерного гена 16S рРНК у прокариот и ITS-участков у микроскопических грибов, определение последовательностей нуклеиновых кислот с применением технологий секвенирования, включая секвенирование следующего поколения (NGS), а также нанопоровое секвенирование «третьего поколения», характеризующееся возможностью прочтений длинных фрагментов ДНК или РНК.

Состав и распространенность микробиоты организма человека

Функции микробиоты

Функции кишечной микробиоты чрезвычайно разнообразны. К ним относятся ферментативная (расщепление белков, жиров, углеводов, деконъюгация желчных кислот и пр.), синтетическая (синтез целого ряда витаминов, гормонов, ферментов, аминокислот, различных противоопухолевых веществ), защитная (синтез бактериоцинов, бактериальный антагонизм, нейтрализация токсических субстратов и др.) и иммунная (прямое и опосредованное участие в механизмах иммунной защиты) функции. Кроме того, микробиота может способствовать онкогенезу или подавлять развитие опухоли с помощью различных молекулярных механизмов. Связь между кишечной микробиотой и раком является многофакторной и двусторонней: проканцерогенной в одних случаях и антиканцерогенной в других. Связанные с онкологическим заболеванием изменения в составе микробиоты могут как возникать в результате заболевания, так и изначально быть индукторами развития опухоли за счет своей проканцерогенной направленности. В ряде случаев изменения в составе микробиоты способствуют прогрессированию заболевания [13].

Канцерогенная функция микробиоты

Определение возможных причин возникновения рака, установление взаимосвязи между микробиотой и развитием онкологических забо- леваний, выявление терапевтического потенциала микробиоты в лечении рака являются одними из приоритетных задач научных исследований врачей и ученых в онкологии. Считается, что микробиота может оказывать как прямое, посредством выработки токсичных или канцерогенных метаболитов, так и косвенное влияние на развитие рака за счет индукции воспаления или иммуносупрессии. В то же время микробиота может повышать противоопухолевый иммунитет за счет стимуляции селективной активации Т-клеток [14]. Немаловажным для понимания роли микробиоты в онкогенезе является факт разнообразия ее количественного и качественного состава, включая α-разноообразие (видовое разнообразие микроорганизмов в конкретном локусе) и β-разнообразие (индекс видового разнообразия между микроорганизмами различных мест обитания). Доказано, что истощение микробиоты и развитие дисбиоза являются негативными факторами при развитии онкологических заболеваний.

Механизмы инициации онкогенеза

M.-H. Lee [15] выделил три основных механизма, с помощью которых микроорганизмы могут инициировать рост и развитие онкологических заболеваний, а именно, повреждение ДНК и индукция мутагенеза, запуск онкогенных сигналов, а также нарушение системы иммунного ответа. Например, колибактин, который продуцируют кишечные палочки ( E. coli ), имеющие островки патогенности pks (polyketide synthase) в геноме, токсины Bacteroides fragilis , супероксид и перекись водорода, вырабатываемые Enterococcus faecalis , могут вызывать прямое разрушение молекулы ДНК или ее повреждение [16].

Многочисленные исследования [19–24] проведены для объяснения механизма нарушения системы иммунного ответа при онкологических заболеваниях и его связи с микробиотой. Отмечено, что 50 % метаболитов в плазме человека имеют микробное происхождение. В результате жизнедеятельности микроорганизмов образуются короткоцепочечные жирные кислоты, желчные кислоты, триптофан, инозин, ниацин, витамины группы В и прочие метаболиты, которые задействованы в регуляции реакций иммунной системы. Короткоцепочечные жирные кислоты участвуют в поддержании барьерной функции кишечника, в секреции серотонина и некоторых гормонов, в стимуляции роста клеток иммунной системы Т-reg и пр. Инозин может повышать эффективность иммунотерапии, а ниацин ингибировать некоторые виды рака толстой кишки [15]. Кроме того, полученные из микробиоты лиганды Toll-подобных и нуклеотидсвязывающих доменов олигомеризации (TLR) могут воздействовать на локальные клетки кишечника, а также проникать за пределы слизистой оболочки в систему кровообращения, воздействуя на иммунные клетки [20]. Продуцируемый бактериями триптофан оказывает влияние на выработку γ-интерферона (IFN-γ), ключевого цитокина, регулирующего весь комплекс реакций иммунного ответа. M. Schirmer et al. (2016) сообщают о том, что микробные метаболиты ослабляют действие γ-интерферона при ответной реакции на воспаление [25].

Вместе с тем, различные бактериальные метаболиты могут воздействовать на локальные дендритные клетки, которые, в свою очередь, активируют преобразование наивных (не имевших контакта с антигеном) Т-клеток в регуляторные лимфоциты (T-reg) или клетки T-хелперы (Th), в частности Th17. Например, T-reg может секретировать интерлейкин IL-10 для регуляции местных противовоспалительных цитокинов. Клетки Th17 продуцируют интерлейкин IL-17 для увеличения опосредованной клетками Панета продукции противомикробных пептидов [19]. Необходимо отметить, что M. Bellone et al. (2020) определяют Th17 как связующий фактор между микробиотой и такими заболеваниями, как рак молочной железы, рак яичников, меланома и др. [26]. Кроме того, сообщается, что в результате жизнедеятельности микробиоты возможны нарушение барьерной функции и активация воспаления посредством воздействия бактериальных эндотоксинов. Также может происходить гиперактивация иммунной системы через провоспалительные цитокины (например, интерлейкин 6 (IL-6)) [27].

Антиканцерогенная функция микробиоты

P. Aadra et al. (2017) сообщают о механизмах антиканцерогенного действия микробиоты. Предположительно, они основаны на производстве опухолесупрессивных метаболитов, таких как бутират, которые функционируют через множество иммунных реакций. Немаловажными факторами защиты являются осуществляемые микробиотой поддержание барьерной функции, прямое воздействие на иммунные клетки для предотвращения воспаления путем изменения подмножеств иммунных клеток (например, способности бутирата индуцировать регуляторные Т-клетки), ослабления реакции иммунных клеток с помощью иммуносупрессивных цитокинов (например, IL-10) и конкурентного исключения патогенных бактерий [27] .

Модулирующие эффекты кишечной микробиоты в противоопухолевой терапии Как известно, состав микробиоты человека, а, следовательно, и ее функциональность зависят от большого количества факторов, что существенно для пациентов, получающих противоопухолевую терапию. На видовой состав микробиоты онкологических больных воздействуют питание, прием антибактериальных препаратов, химио-, иммуно-и лучевая терапия. В свою очередь, микробиота оказывает влияние на проводимое лечение, в частности, может потенцировать противоопухолевый эффект.

Химиотерапия. Выявлено двунаправленное взаимодействие между кишечной микробиотой и цитотоксическими препаратами. Общее влияние химиотерапии отмечено в изменении качественного и количественного состава кишечной микробиоты, развитии дисбиоза, что приводит к активации воспалительных процессов и нарушению барьерной функции, делая организм пациента более уязвимым для патогенов. Химиотерапия вызывает серьезный композиционный и функциональный дисбаланс в микробиоте кишечника [28].

С другой стороны, подтвержденные данные указывают на роль микробиоты в фармакокинетике лекарственных препаратов. Отмечается, что метаболиты, вырабатываемые микробиотой, могут способствовать противоопухолевой активности химиотерапевтических препаратов. Кроме того, определенные виды бактерий (в частности, Lactobacillus johnsonii и Enterococcus hirae ) могут играть незаменимую роль в противоопухолевой химиотерапии, регулируя иммунный ответ [27]. Также установлено, что Fusobacterium nucleatum (часто выделяемый при колоректальном раке) способен индуцировать химиорезистентность [29].

Иммунотерапия. Влияние кишечной микробиоты на иммунную систему может быть локаль- ным и системным, за счет активации иммунных сигналов или индукции дифференцировки клеток иммунной системы. Продемонстрировано, что состав кишечной микробиоты может влиять на реакцию некоторых иммунотерапевтических средств, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек. Результаты исследований показали, что активность анти-CTLA связана с Bacteroides, в то время как эффект анти-PD-L1 зависит от Bifidobacterium [30]. В 2019 г. было показано, что 11 штаммов бактерий (Parabacteroides spp., Alistipes senegalensis, Bacteroides spp., Eubacterium limosum, бактерии семейства Ruminococcaceae, Phascolarctobacterium faecium и Fusobacterium ulfans), выделяемых в кишечнике человека, обладают способностью воздействовать на ингибиторы иммунных контрольных точек, индуцируя IFN-γ + CD8 + T-клетки [31].

С другой стороны, иммунотерапия может, в свою очередь, изменить состав микробиоты кишечника. Лечение анти-CTLA-4 способно вызывать снижение количества Bacteroidales и Burkholderiales и увеличение количества Clostridiales , в то время как количество Bacteroides fragilis остается относительно неизменным [32, 33]. Аналогичным образом в исследовании с использованием анти-PD-1 для лечения меланомы количество различных штаммов кишечной микробиоты изменялось после терапии: у ответивших на лечение пациентов увеличивалось выделение Clostridiales / Ruminococcaceae , а у неответивших – увеличилась частота выделения Bacteroidales [19]. Другие методы иммунотерапии, такие как аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТГСК), также приводят к изменению количества энтерококков, стрептококков и протео-бактерий [34–36].

Высказано предположение, что общие конечные продукты метаболизма различных микробных сообществ могут формировать иммунный ответ у пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек посредством воздействия на гомеостаз Т-клеток или посредством других, еще не открытых механизмов. Эти продукты метаболизма также могут быть потенциальной терапевтической мишенью для модулирования иммунного ответа. Существует мнение, что концентрации короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях могут быть потенциальным биомаркером для выявления пациентов с солидными опухолями, которым может помочь лечение ингибиторами запрограммированной гибели клеток 1 [37].

Лучевая терапия. Снижение целостности кишечного эпителия в результате лучевой терапии приводит к транслокации микробиоты в мезентериальные лимфатические узлы, где, в свою очередь, происходит повышение количества липополисахарида (ЛПС), продуцируемого микробиотой [38]. Развитие мукозита как осложнения лучевой терапии ставит под угрозу противоопухолевое лечение и прогноз пациента [39]. Также имеются сведения о возможном влиянии кишечной микробиоты на терапевтические эффекты лучевой терапии. Доклиническое исследование показало, что присутствие кишечной микробиоты ответственно за повышенную радиочувствительность эндотелия кишечника [40]. Дальнейшие исследования перспективны для обнаружения механизмов и потенциальной терапевтической модуляции кишечной микробиоты на эффекты ионизирующего излучения [41].

Антибиотикотерапия. Прием антибактериальных препаратов является одним из основных факторов в нарушении состава кишечной микробиоты, развитии дисбиоза. Сообщается, что дисбиоз, вызванный антибиотиками, связан со снижением активности и эффективности противоопухолевой терапии, а также с увеличением токсичности лечения [42]. Однако данные литературы противоречивы относительно действия антибактериальных препаратов при лечении рака. Существуют высказывания о том, что антибиотики могут снизить риск развития рака. Известно, что Fusobacterium nucleatum является одним из наиболее распространенных видов бактерий в тканях колоректального рака. S. Bullman et al. (2017) сообщают, что бактерии рода Fusobacterium преимущественно связаны с раковыми клетками в метастатических поражениях [43]. Обнаружено, что мышиные ксенотрансплантаты первичных колоректальных аденокарцином человека сохраняют жизнеспособные фузобактерии и связанную с ними микробиоту при последовательных пассажах. Лечение мышей с ксенотрансплантатом рака толстой кишки антибиотиком метронидазолом снижало нагрузку Fusobacterium, пролиферацию раковых клеток и общий рост опухоли. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения антимикробных вмешательств в качестве потенциального лечения колоректального рака, ассоциированного с Fusobacterium [44]. J. Kim et al. (2021) сообщают, что проведено несколько исследований истощения микробиоты кишечника с помощью перорального введения антибиотиков при различных моделях опухолей на животных [45]. В одном исследовании непрерывное введение коктейля антибиотиков широкого спектра действия, состоящего из ванкомицина, неомицина, метронидазола, ампициллина и амфотерицина В, уменьшало рост опухоли в моделях рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и меланомы. Предполагается, что данный эффект связан с увеличением продукции гамма-интерферона (IFN-γ) и интерлейкинов IL17a и IL-10 в Т-клетках [46]. Истощенная ванкомицином кишечная микробиота не только влияет на противоопухолевый иммунный ответ, но и повышает противоопухолевую активность лучевой терапии [47]. В статье N. Pflug et al. (2016) высказано предположение, что антибиотики, обладающие выраженной активностью против грамположительных микроорганизмов, отрицательно влияют на цитотоксичность циклофосфамида и цисплатина [48]. Однако большинство авторов утверждают, что вызванное антибиотиками истощение кишечной микробиоты и дисбиоз увеличивают рост и прогрессирование опухоли [49].

Питание. Известно, что питание влияет на состав микробиоты кишечника. Кишечная микробиота может формироваться диетическими факторами, что приводит к обогащению полезных штаммов микробиоты и выработке короткоцепочечных жирных кислот. Как правило, короткоцепочечные жирные кислоты обладают противовоспалительным и противоопухолевым действием, но есть и исключения. Например, бутират обладает эффектом подавления опухоли [50], в то время как ацетат является метаболитом, который является потенциально онкогенным [51].

C.N. Spencer et al. (2021) обнаружили, что кишечные бактерии модулируют ответ на лечение блокадой иммунных контрольных точек, но отметили, что влияние диеты и добавок на это взаимодействие изучено недостаточно. Пациенты с меланомой, сообщающие о высоком потреблении клетчатки (пребиотиков), лучше реагировали на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек по сравнению с больными, имевшими диету с низким содержанием клетчатки [52]. Благодаря безопасности и общедоступности диета может стать многообещающим клиническим фактором для модуляции кишечной микробиоты с целью улучшения прогноза лечения [51].

Терапевтический эффект микробиоты при иммунотерапии

Особый интерес представляют исследования взаимосвязи качественного, количественного состава микробиоты кишечника при меланоме с наличием ответной реакции организма больного при применении иммуноонкологических препаратов (ИОП). Предполагается, что первичная устойчивость к иммунотерапии может быть связана с аномальным составом микробиоты кишечника. Так, A. Sivan et al. (2015) смоделировали влияние комменсальной микробиоты на спонтанные противоопухолевые иммунные ответы и на терапию против PD-1/PD-L1 путем изучения роста опухолей меланомы B16.SIY на генетически однородных линиях мышей. Исследователи пришли к выводу, что компонентами фекального материала, которые усиливают действие иммуноонкологиче-ских препаратов, являются анаэробные бактерии Bifidobacterium spp , в частности Bifidobacterium breve , Bifidobacterium longum и Bifidobacterium teenis [53].

• V. Matson et al. (2018) изучили образцы фекалий пациентов (n=42) с метастатической меланомой, полученные до введения анти-PD-1 терапии, и обнаружили, что B. longum , Collinsella aerofaciens

  и Enterococcus faecium были более многочисленны в стуле пациентов, которые ответили на лечение ИОП [54]. A.E. Frankel et al. (2017) оценили влияние микробиоты кишечника человека и ее метаболитов на реакцию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у 39 пациентов с метастатической меланомой, получавших лечение ипилимумабом, ниволумабом, ипилимумабом в сочетании с ниволумабом или пембролизумабом. Микробиота кишечника пациентов, ответивших на все виды иммунотерапии, включала большое количество бактерий Bacteroides caccae . Среди тех, чьи опухоли реагировали на ипилимумаб + ниволумаб, микробиота кишечника была обогащена Faecalibacterium prausnitzii , Bacteroides thetaiotaomicron и Holdemania filiformis . У пациентов, ответивших на лечение пембролизумабом, в составе микробиоты выявлены Dorea formicogenerans [55].

V. Gopalakrishnan et al. (2018) исследовали микробиом кишечника 112 пациентов с меланомой, проходящих лечение анти-PD-1. У пациентов, у которых опухоли ответили на лечение, было обнаружено обилие бактерий Clostridiale/ Ruminococcaceae/Faecalibacterium , в то время как у пациентов, не ответивших на иммунотерапию, выявлены Bacteroidales/Bacteroides thetaiotaomicron/ Escherichia coli/Anaerotruncus [19].

B. Routy et al. (2017) изучили данные пациентов (n=140) с распространенным немелкоклеточным раком легкого, с почечно-клеточным (n=67) и уротелиальным раком (n=42). У 69 пациентов, принимавших антибиотики до или вскоре после начала анти-PD-1 терапии, были более короткая выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Авторы отметили, что микробиота кишечника пациентов, которые ответили на анти-PD-1 терапию, была обогащена Akkermansia muciniphila [56]. Кроме того, D.J. Pinato et al. (2019) показали в проспективном исследовании, что предшествующая терапия антибиотиками широкого спектра действия была связана с худшим ответом на лечение ИОП у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой и другими типами опухолей [57].

N. Chaput et al. (2017) сообщили о проведенных исследованиях для выявления роли бактериальных таксонов на безрецидивную выживаемость после иммунотерапии у больных меланомой. Пациенты с высокой численностью Faecalibacterium имели значительно более длительную безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами с низкой численностью (p=0,03). У пациентов с высокой численностью Bacteroidales безрецидивная выживаемость была короче по сравнению с пациентами с низкой численностью (p=0,05) [58].

Высказано мнение, что предиктором ответа на терапию анти-PD-1 являются уровень разнообразия состава микробиоты кишечника и обилие

Faecalibacterium или Bacteroidales в фекальной микробиоте. Обобщенные данные экспериментов, свидетельствующие о влиянии микробиоты на ответ при применении иммуноонкологических препаратов, представлены в таблице.

Более того, M. Robinson et al. [60] в 2021 г. заявили, что выявлена стабильная бактериальная сигнатура, определенный состав которой позволяет с точностью до 93 % получить в ходе лечения ответ пациента на иммунотерапию. Сообщается, что консорциум, состоящий из этих видов бактерий, обладает высокой противоопухолевой эффективностью, которая была проверена на чистой, сингенной линии мышей. Это позволяет предположить, что наличие в кишечнике данных видов бактерий является предиктором ответа пациентов на иммунотерапию и подтверждает большой терапевтический потенциал данной бактериальной сигнатуры для использования в сочетании с иммунотерапией.

S. Kalaora et al. (2021) приводят данные исследований о влиянии внутриопухолевых бактерий на иммунный ответ больных меланомой при применении ИОП. При секвенировании гена 16S рРНК 17 образцов меланомы, полученных от 9 пациентов, идентифицирован 41 вид бактерий. Изучение микробного филогенетического дерева выявило большое сходство в составе бактерий, обнаруженных в различных метастазах от одного и того же пациента и среди образцов от разных пациентов, что указывает на существование видов бактерий, общих для меланомы [10].

D. Nejman et al. (2020) провели исследования с целью установления корреляции внутриопухоле-вой микробной ассоциации с ответом на иммунотерапию, где сравнили микробный состав опухоли у пациентов с диагнозом метастатическая меланома, которые ответили на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек (n=29), с пациентами, которые не ответили на аналогичное лечение (n=48). Значительной разницы в составе бактерий у ответивших и не ответивших на иммунотерапию пациентов выявлено не было, однако обнаружено, что в опухолях ответивших на лечение пациентов определены бактериальные таксоны, содержащие большое количество бактерий рода Clostridium , тогда как Gardnerella vaginalis были более многочисленны в опухолях неответивших [9].

B. Peters et al. (2019) была выявлена связь между общим разнообразием состава микробиоты кишечника и выживаемостью без прогрессирования (ВБП) больных меланомой, получавших иммуно-онкологические препараты. Отмечено, что высокое разнообразие микробиоты кишечника связано с более длительной ВБП. Кроме того, определены микробные таксоны и функциональные метаболические пути, которые способствуют увеличению сроков безрецидивной выживаемости. В частности, роды Faecalibacterium и Parabacteroides, вид Faecalibacterium prausnitzii связаны с более длительной выживаемостью без прогрессирования, тогда как роды Bacteroides и Bilophila, виды Bacteroides ovatus, Blautia producta и Ruminococcus gnavus связаны с более короткой ВБП. При ме-татранскриптомном секвенировании получены данные, позволяющие оценить метагеномные функции бактерий, связанных с выживаемостью без прогрессирования, которые коррелировали с метатранскриптомной экспрессией. В целом, показаны механизмы влияния бактериальных модуляторов ответа на иммунотерапию, включающие биосинтез аминокислот (в частности, L-изолейцина) при более продолжительной ВБП и пути деградации сахара (L-рамнозы), биосинтез гуанозиновых нуклеотидов и витаминов группы В, снижающие сроки безрецидивной выживаемости [61]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что из-за критической взаимосвязи между микробиотой и иммунной регуляцией модулирование микробиоты кишечника может влиять на ответ при иммунотерапии [19] .

Использование потенциала микробиоты в сопроводительной терапии онкологических пациентов

Динамический характер микробиоты делает ее привлекательной мишенью для терапевтической коррекции при ряде состояний, поскольку введение или уничтожение определенных микроорганизмов может существенно изменить как местный, так и системный иммунитет [51]. Кишечную микробиоту можно рассматривать как вариант адъювантной терапии при лечении различных видов рака или как маркер для прогнозирования ответа на лечение [45]. Доступно несколько терапевтических методов для изменения состава и активности кишечной микробиоты, таких как введение пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков, постбиотиков и трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ).

Предоперационное введение пробиотиков, пре-биотиков и синбиотиков эффективно ослабляет послеоперационную инфекцию, уменьшая воспаление, заболеваемость и длительность госпитализации. Это достигается за счет модулирования состава микробиоты и улучшения кишечного барьера [62–65]. Появляются данные, свидетельствующие о том, что введение определенных штаммов бактерий, таких как Lactobacillus spp. и Bifidobacteriales , связано с лучшей противоопухолевой эффективностью. Клинические испытания показывают, что применение пробиотиков, содержащих Lactobacillus и Bifidobacteria , у онкологических пациентов эффективно снижало экспрессию многих провоспалительных цитокинов [66].

Кроме того, доказано, что использование пробиотических стратегий питания эффективно против побочных эффектов, вызванных лучевой терапией, за счет усиления иммунного ответа, включая введение пробиотика Bifico и других против вызванного химиолучевой терапией орального мукозита [39]. А.Д. Веснина и соавт. (2021) опубликовали сообщение о получении пробиотического консорциума, состоящего из бактерий, выделенных из ЖКТ здорового человека, с дальнейшей перспективой его применения в противоопухолевой терапии в виде биологически активной добавки (БАД) в специализированных продуктах питания. Результатами исследования является формирование консорциумов из выделенных и идентифицированных бактерий: № 1 – B. bifidum, B. breve, L. plantarum, L. acidophilus; № 2 – B. bifidum, B. breve, L. plantarum, L. fermentum; № 3 – B. breve, L. fermentum, S. salivarius; № 4 – B. breve, L. fermentum, S. thermophiles, проявляющих пробиотические свойства. Выделенные штаммы, как и консорциумы на их основе, обладали антимикробной, антиоксидантной активностью, проявляли противоопухолевое действие, устойчивость к антибиотикам, желчи и кислой среде, благодаря чему их можно использовать в качестве пробиотических средств в виде БАД и специализированных молочнокислых продуктов для профилактики канцерогенеза [67].

Интересным и перспективным методом модуляции видового состава микроорганизмов является трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). Первые сведения о ее применении появились в IV веке н.э. в Китае. В настоящее время первоначально трансплантацию фекальной микробиоты рассматривали в контексте лечения Clostridium difficile -ассоциированных инфекций, и лишь в 2012 г. были опубликованы данные об успешном лечении Clostridium difficile -инфекции у пациента с острым лимфобластным лейкозом посредством трансплантации фекальной микробиоты [68].

L. Derosa et al. [69] представили сведения о подтверждении концепции, что трансплантация фекальной микробиоты приносит клиническую пользу пациентам с метастатической меланомой, в первую очередь резистентным к блокаде иммунных контрольных точек. В 2021 г. сообщено о первых клинических испытаниях ТФМ на людях и о существующих убедительных доказательствах способности фекальной микробиоты влиять на иммунотерапевтический ответ у онкологических больных. Девять различных доноров с диагнозом метастатическая меланома в период частичной или полной ремиссии сдали свой стул для трансплантации фекальной микробиоты 26 пациентам с диссеминированной меланомой, резистентной к блокаде PD-1. Фекальный продукт разных доноров успешно прижился у реципиентов и перепрограммировал местные иммунные реакции. Было восстановлено иммунное наблюдение за опухолью, отмечены изменения метаболического, иммунного и воспалительного тонуса у девяти пациентов. ТФМ может усиливать противоопухолевые эффекты, может восстанавливать нарушенный облуче-

Òàблицà/Table

Q

О ю

0) И

о

tn Ф

О)

□) О

О О

О О

Е

Е

о

Ф о

tn го о

О о

Е

о

Ф о

□)

О

И

Е

X Ф

О ^ го Е Е

СО

О й СО X

S

о

й

Й ей

о

га

к

к

Q

о

м .а ■с й

.3 га S "й б й

й га

-У

о

S

о

у

ч о

ей

га 5 "й й

.га

Й

=

о й

S

к

Й Й

Q

Ф

д

х

Й

о

X

id ей

Й

X

X

)й о й ю

о й

Й й

ей

О

£

■ё

к

ей

S

ср

о

д Е 8 "га

ей

й «1

ей 22 О

ей

§

Z

3 X га 3 Id у Й g Z ей У X

о

И 2

м .а

О

д о

X

м м .а

о

2 й = м 'S ° m Д д ° Д о

Й

га

® 1 ®

Е

д о

=Q

=Q

03 к

о/) к

at ей й

S У й

S

о

й о о о

S У

У

S к

S

О ^

§ Q

)й о 3 о й га У

й

s

id

О ч

ср

К

Ч'

ад й

Й

Д

в ЕР о

s й ей СО О

и га

о в

о й S о й

ей

га 3 д

о

й

Z ей ей й

Й У Й

й

)й й

2 ей

й

д

га

ей а о

§

га

о

Q

й й ей ей й й У й

У О

X

д о

о

ср .2

vo S о \ О 25 я -Si 8 .g

ад

ей

о

о

§ 'а ~

о i

Й

ей

л

о

>й о

3 о X

У

§ о

У

О

га

s

)Д й

8 ей

й га

о О й га

а '8

Й 2

й й й ей С

Й У

S й

Й

о й z

У й У 2

о

Q

м

ей

м .а

id

о

й га

S

о

д о

й о о

S ^ 8 »г

° S

И" ■

5 К

ей й

Эй

§

О

о

У о

У

S

В

У

У О

ей

га

га

о

га

о Чн

о й

S • й

У

й

3 о о га

о

Е

о Z Й id 2 й

ад .3 В д.

й ад

ей

й й ей СО О

S ад ад

3-3 у о

й

о & й

О й S о 1=5 О О

о 1=5

й Д

ед о

а

U м ей

S а

К

к

о/)

о Z S о й

о z У й

ад

Z 3 X

У Й

о й

Й й

га

й

s

о

й

Й

о й

Й X ей 22 О D. Й Z

й х

У О D. Й Z

5 z Т о о й Й

W Й S Й X о

id

о Й

Й

ад

Й

I ^

3 о д ад

Й х о •

Й У Й

о i

„ м 5^

3 о

о

эд

Й СР

8 5 ^ Е

о

д о

X

о D. Й

о =5

Д 2 ад .а

§

в Е д X

о I Е

о § зй1 О 3 о й

У 3

й

S й га X

и st

S 1

О

S

§ со о & й

й

У И й

й й га

2 й В

S

S У о

й

S й й ей

У

О

У

О

S У

S й

й

о й й

У й У о

ей й

S У й

W О У й 3 л й

й

Й ей

S

о

Q

й У I й о

о

а ей

Q

о

Q

Q

о

д о

"О I ей

о о

£

^ д у га

ей

и га

S

S

Q

о

р 3

3 "З д ^

о

£ й ~ S 8 -а

р ад

о 3 В

ей

о § зй-а

о

О й

Л

У

о

га й

й

Й га

2 s

§

о й о 1=5 И

й

л

Q

Q

га

й

ей а i

S

м

f

й

л

а я

га

is

й й ей СО о

id

И га

о

ад

3 |

X X

Й Д

О й

й

о

й 8

id 8 й

й § й

У й

s о

й

у й й ей

Й ей

3 о д ад

о

о

О 8

О

га

а .а о У С* ЭД

8 у -й У

О й

й

о

д о

й й m О

га й

У й

S й X о

S й

□

О а

д о га

S о й s' S й

й й ей СО О

ед .3

д

д

И

X

§

id

S

о 1=5

У

д ад

ей

ей

5 -

~ д д В о

к ё

Îêîнчàниå тàблицы/End of Table

Q

й й га ей й

S й И

о

о

Ж

3 о й

о й

S ей с

£ 6 з s

s :S

£

В л й ю о ч

2 S

§

о й

еч й й га

й

и

й

о У

га ей й О

S С

га

о В и о й

3 о й

ей

й й

^ й

ей й

W й й СО о С

* о

m

8 й

s ей й

X И 3 m И

О

о

S й

О

С

S ей

О

О о й У о

ей

£

га •£

га

о

й й

§

Q

I й

ей

§ о

W й 3 й х о

S

О

Q

о

^

"Ь к

3 р

га у га

га

й й ей

S

О й m И 8

ед з

■3 11

s'

8 ®

Й

К 2

га

ш

й - "Я

й

^' о

й

ей Ш

S и ей СО о

S ш

S И ей СО о

S И

у й

§ га й У й -е-s

□ о о

S

S

ей

S

s's

^ 5

ед га й v

й

В1

SP 8

ей •

га Ч й га

к

3 2

2 У

3 о й ед •

га"

о

II

-I сб

Й и

ед

ей

й

~ й у ей й 8 о

й

й

3 ед

о

Й о

о 3 в

g I о

й о

й

й

га

Q

I о

ей О

ей

й о

нием состав микробиоты кишечника, улучшать функцию желудочно-кишечного тракта и целостность эпителия без ускорения роста опухоли, что предполагает защитную роль и снижение побочных эффектов, связанных с лучевой терапией [70, 71]. На текущем этапе использование метода ТФМ ограничено методологией, потенциальными побочными эффектами, недостаточными клиническими данными и этическими проблемами. В научной литературе сообщается о наличии нежелательных побочных явлений при трансплантации кишечной микробиоты, включая инфекцию, аспирацию и смертельный исход.

Заключение

За сравнительно небольшой период современных исследований микробиоты выявлено, что качественный и количественный состав микроорганизмов человека оказывает влияние на возникновение онкологического заболевания и его развитие. Доказано существование микробиоты не только в локусах человеческого организма, которые ранее признавались стерильными, но и внутри опухолевой ткани. Определено, что микробиота кишки оказывает функциональное влияние как в пределах желудочно-кишечного тракта, так и в различных отдаленных участках организма человека. Сформированы представления о бактериальных консорциумах, которые могут указывать на возможность наличия онкологического заболевания, определены