Роль MTOR в репрограммировании опухоль-ассоциированных макрофагов и в канцерогенезе (обзор)

а также принимают участие в поддержании механизмов гомеостаза, таких как тканевое ремоделирование и заживление раны [1].

Клетки системы врожденного иммунитета обеспечивают иммунологическую память через эпигенетическое репрограммирование после стимуляции с микробными лигандами. Данная функция позволяет усиливать неспецифический воспалительный ответ после вторичной стимуляции — процесс, называемый «обучением иммунитета». Были идентифицированы эпигеномные копии «обученных» моноцитов, что выявило несколько важных иммунологических и метаболических механизмов, которые лежат в основе этих изменений. Интересно, что подобное долговременное репрограммирование, приводящее к продукции цитокинов, индуцировано эндогенными DAMPs (молекулярными образами, ассоциированными с повреждениями). Обнаружено, что эндогенные сигналы, ассоциированные с тканевым повреждением и асептическим воспалением, могут индуцировать «тренированный» («обученный») иммунитет через эпигенетическую регуляцию транскрипционных программ и что постоянно воздействующие DAMPs влияют на ход воспалительного процесса, а сигналы тканевого происхождения являются критичными для регуляции выраженности и типа иммунного ответа, производимого организмом [2]. В обученных макрофагах промоторы генов, кодирующих компоненты путей иммунного сигналинга, активированы.

То же самое происходит в опухоли: сигналы, полученные в ее микроокружении, начинают программировать макрофаги, мигрировавшие в опухоль для борьбы с ней. Так появляется множество популяций макрофагов: супрессорные клетки миелоидного происхождения, регуляторные Т-клетки и опухоль-ассоциированные макрофаги (ОАМ), которые существуют в опухолевом микроокружении и поддерживают рост опухоли и напрямую, и опосредованно [3].

mTOR (первично «TOR млекопитающих», в настоящее время –«механистический TOR») — ключевой регулятор клеточного метаболизма, который функционирует как питательный/энергетический сенсор и регулирует метаболические процессы синтеза белка, гликолиза и липогенеза в зависимости от доступности питательных веществ [4]. Выявлено нарушение регуляции mTOR-сигналинга в таких заболеваниях, как рак, ожирение, диабет 2-го типа, нейродегенеративные заболеваниях, что говорит об актуальности исследования данного вопроса.

mTOR принимает участие в процессах актива-ции/поляризации макрофагов в зависимости от получаемых стимулов [5], тем самым играя заметную роль в модуляции иммунного ответа.

Роль макрофагов в иммунном ответе: концепция поляризации. Опухоли развиваются как экосистемы, состоящие из опухолевых, стромальных и инфильтрирующих строму иммунных клеток. Макрофаги являются главными компонентами этой системы [6]. Однако популяция этой системы неоднородна.

Моноциты, макрофаги и дендритные клетки в совокупности образуют систему мононуклеарных фагоцитирующих клеток — гетерогенную популяцию клеток, которые могут дифференцироваться в отдельные функциональные подгруппы, формирующиеся при помощи сигналов, полученных от микроокружения [7]. Термин «активация» означает преобразование макрофагов под воздействием экзогенных агентов (цитокинов или агонистов рецепторов (TLR)), что приводит к определенным образам экспрессии генов; многие используют в том же контексте обозначение «поляризация».

Чтобы выполнять различные функции, макрофаги приобретают специфические фенотипы, которые могут быть охарактеризованы определенным видом экспрессии генов, образом поверхностных молекул и продукцией биологических медиаторов и метаболитов [8]. На границах данного континуума поляризационного статуса макрофагов находятся два фенотипа, которые могут быть определены как М1-провоспалительный/противоопухолевый против М2-противовоспалительного/проопухолевого.

Данные разновидности макрофагов принимают соответствующий образ экспрессии генов в зависимости от стимулов, полученных в условиях микроокружения.

Например, в 2011 г. Krausgruber и коллеги показали, что IRF5 является критическим белком для M1 макрофагальной поляризации. И GM–CSF, и IFN-γ стимулы индуцируют IRF5-экспрессию, которая напрямую активирует 20 M1-специфичных генов и ингибирует 19 M2-специфичных генов, кодирующих цитокины [9]. IRF5 вовлечен в М1-поляризацию, индуцируя транскрипцию p40 субъединицы интерлейкина 12 (IL-12p40), IL-12p35 и IL-23p19, а также снижая транскрипцию IL-10 [9].

Таким образом, M1-макрофаги под специфическими условиями усиливают воспалительный процесс, что может стать угрожающим для состояния здоровья. Но в опухоли, особенно на поздних стадиях развития, складывается обратная ситуация, когда к опухолевым клеткам формируется толерантность. В данном случае немаловажную роль играют ОАМ.

Макрофаги, активированные через путь, противоположный классическому, относятся к M2, или альтернативному пути. Было выявлено, что такие стимулы, как CSF-1, IL-4, IL-10, TGF-β и IL-13, грибковая и гельминтная инфекция управляют M2-субпопуляцией поляризации, индуцируя IL-10 в высокой концентрации и IL-12 в низкой [10].

Транскрипционные факторы PPARγ и PPARδ активируются при помощи STAT6 и необходимы для M2-поляризации [11].

Экспериментально доказано, что среди ОAM M2-подобные макрофаги поддерживают в опухоли инициацию, прогрессию и выживаемость; они ингибируют иммуностимулирующие сигналы и не имеют цитотоксической активности. ОAM-инфильтрация в опухоли коррелирует с неблагоприятным прогнозом [12]. Более того, многочисленные исследования показали, что ОАМ главным образом ответственны за резистентность к классической противоопухолевой терапии (лучевой и химиотерапии), а также ограничивают эффективность методов иммунотерапии (например, анти-PD1) [13].

ОАМ собираются в гипоксических областях; они являются MHClow, имеют проангиогенные свойства и плохую антигенпрезентирующую способность; с другой стороны, макрофаги, локализованные в областях нормоксии, могут быть более гетерогенными, и некоторые из них имеют М1-фенотип с MHChigh-экспрессией [14].

Многочисленные свидетельства подтверждают, что в опухолях мыши и человека ОАМ главным образом проявляют альтернативно активированный фенотип, который ассоциирован с поддержкой роста опухоли, ремоделированием внеклеточного матрикса, ангиогенезом и супрессией адаптивного иммунитета [15].

M2-представительство в опухолевом микроокружении также поддерживает выживаемость, рост опухоли и метастазирование [16].

Опухолевые и иммунные клетки в соответствующем микроокружении продуцируют цитокины, факторы роста и метаболиты, которые поддерживают про-опухолевую поляризацию ОАМ. Медиаторы, такие как CSF-1, CCL2 и VEGF, поддерживают вовлечение ОАМ в микроокружение опухоли [8]. Th2-цитокины IL-4, IL-13, IL-10 и TGFβ, продуцируемые Treg и ТАМ, являются ключевыми направляющими иммуносупрессии.

Далее будет рассмотрена роль mTOR в модуляции сигналов в ответ на Th1- и Th2-цитокины, а следовательно, и в репрограммировании макрофагов. Фосфатидилинозитол-3-киназный (PI3K) сигнальный путь, который активирует множественные сигнальные каскады через продукцию вторичного посредника PIP3, регулирует выживаемость макрофагов и экспрессию генов через активацию семейства Akt серин/треонинпротеинкиназ. PI3K/Akt-сигнальный путь контролирует активацию mTOR [17].

Что такое mTOR? mTOR (mammalian target of rapamycin) — атипичная серин/треонинпротеинки-наза, принадлежащая к PIKK (PI3K) семейству киназ с молекулярным весом около 290 kDa.

mTOR — ключевой каталитический компонент, локализующийся в отдельных субклеточных компар-тментах (лизосомах, митохондриях, цитоплазматической мембране, эндоплазматическом ретикулуме, ядре) и состоящий из двух структурно и функционально отдельных комплексов mTORC1 и mTORC2 [4] (рис. 1).

mTORC1-путь объединяет входы, как минимум, от пяти главных внутриклеточных и внеклеточных стимулов: факторов роста, стресса, энергетического состояния, кислорода и аминокислот, опосредуя многие базовые процессы, включая синтез белка и липидов и аутофагию. mTORC1 отвечает на различные стимулы микроокружения, контролируя многие процессы по производству/использованию энергии и питательных веществ. mTOR-сигналинг влияет на главнейшие функции клетки, регулируя основные виды поведения клетки: рост (увеличение массы) и пролиферацию [4].

Немало известно о том, как данные стимулы регулируют mTORC1-сигналинг, хотя присутствуют сведения о связи тех же стимулов с mTORC2 [18].

PI3K-mTOR-путь. Различные рецепторные тиро-зинкиназы активируют PI3K через отдельные стыковочные белки, такие как FRS (FGF Receptor Substrate) или GAB (c-Met or EGFR), или через прямое связывание PI3K (Platelet-derived Growth Factor Receptor).

Инсулин и IGF1 присоединяется к своим распознающим рецепторным тирозинкиназам (RTKs), после активации которых происходит вовлечение в процесс PI3-киназы, а затем ее регуляторной (p85) и каталитической (p110) субъединиц, что приводит к фосфорилированию фосфатидил-4,5-бифосфата (PIP2) и превращению его в фосфатидил-3,4,5-трифосфат (PIP3). PTEN (Phosphataseandtensinhomologuedelete donchromosome 10) катализирует обратную реакцию, обеспечивая инактивацию Akt в покоящихся клетках. PIP3 привлекает киназу PDK1 (phosphoinositide-dependentkinase 1) к плазматической мембране и активирует ее фосфорилированием. Активированная PDK1 затем фосфорилирует Akt и PKCθ. Akt фосфорилирует TSC2 в многочисленных сайтах, напрямую связывая PI3K-Akt с TSC-mTORC1 [18].

TSC2 млекопитающих увеличивает внутреннюю скорость GTP гидролиза Rheb, превращая Rheb из GTP-связанной (активной) в GDP-связанную (неактивную) форму, которая напрямую взаимодействует с mTORC1 и мощно стимулирует его киназную активность.

ФосфорилированиеTSC2 при помощи Akt снижает TSC2 GAP активность в отношении Rheb, что ин-

Рис. 1. mTORC1 и mTORC2:

mTORC1 включает в себя собственно mTOR (каталитическая субъединица), RAPTOR, DEPTOR, PRAS40, mLST8; mTORC2 состоит из mTOR, RICTOR, DEPTOR, PROTOR1 /2, mSIN1 и mLST8

дуцирует прямую активацию mTORC1 [18]. mTORC1 фосфорилирует 4E-BP (eukaryoticinitiationfactor 4E (eIF4E) — bindingprotein) и S6K (p70 ribosomalS6 Kinase), что приводит к изменению биогенеза рибосом и трансляции белков [18] (рис. 2).

Инсулин и IGF1 присоединяется к рецепторным тирозинкиназам (RTKs), что приводит к аутофосфорилированию рецептора. После активации рецепторной тирозинкиназы происходит вовлечение в процесс PI3-киназы, а затем ее регуляторной (p85) и каталитической (p110) субъединиц, что приводит к фосфорилирилированию фосфатидил-4,5-бифосфата (PIP2) и превращению его

Биогенез рибосом Кэп-зависимая трансляция (циклин D1, с-Myc, HIF-1α, EGF)

Рис. 2. PI3K-mTOR-сигналинг:

GF (факторы роста) — инсулин, инсулиноподобный фактор роста; RTK — рецепторная тирозинкиназа; IRS-1 — инсу-линрецепторный субстрат-1; PI3K — фосфатидилинозитол-3киназа; PKB (AKT) — протеинкиназа В; PDK1 — фосфои-нозитид-зависимая киназа; LKB1 — печеночная киназа 1; PTEN — фосфатаза и тензин-гомолог, удаленный на 10-й хромосоме; AMPK — AMФ-активируемая протеинкиназа;

TSC1 /2 — комплекс Tuberoussclerosis; Rheb — Ras-гомолог, питающий головной мозг; FKBP12 — FK506-связывающий белок; mTORC1: mTOR, Raptor, DEPTOR, PRAS40, mLST8; mTORC2: mTOR, Rictor, DEPTOR, protor1/2, mSinl, mLST8;

S6K1 — S6-киназа 1; rpS6 — рибосомальный белок S6; eIF4B — эукариотический фактор инициации трансляции 4В; 4E-BP1 — eIF4E-связывающий белок; eIF4E — эукариотический фактор инициации трансляции 4Е в фосфатидил-3,4,5-трифосфат (PIP3). PIP3 привлекает киназу PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase 1) к плазматической мембране и фосфорилирует ее, которая, в свою очередь, активирует Akt и PKCθ. Akt фосфорилирует TSC2. ИнактивированныйTSC2 аналогичным образом действует на Rheb, в результате чего активируется mTORC1, 4E-BP (eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) — binding protein) и S6K (p70 ribosomal S6 Kinase).

mTOR-активация в макрофагах:

• 1.    Роль mTOR в TLR4-сигналинге. Как известно, TLR4-сигналинг—один из наиболее часто задействованных путей в воспалительном процессе, а хроническое воспаление в ряде случаев выступает пусковым моментом в канцерогенезе. По данным Schmitz, ингибирование mTOR снижает TLR-индуцированное высвобождение IL-10, TNF-a, IL-6 и оксида азота макрофагами и дендритными клетками, а также усиливает процессинг каспазы-1 и таким образом повышает продукцию биоактивного IL-1β [19].

• 2.    Активация Nod²-рецепторов. Nod²-стимуляция при помощи мурамилдипептида (MDP) приводит к фосфорилированию p70 S6 (субстрата mTOR) [20] и Akt, вышестоящего активатора mTOR. Активация mTOR необходима для последующей секреции IL-10, TGF-β и IL-1Ra, которая лежит в основе Nod²-опосредованной толерантности [21].

• 3.    IFN-γ-сигналинг. Под воздействием IFN-γ mTOR снижает экспрессию с/ЕВРв и MARCO, ингибируя таким образом неопсонизированный фагоцитоз. IFN-γ индуцировал повышенную активность mTOR и снижал экспрессию с/ЕВРв (CCAAT enhancer-binding protein β) в макрофагах. А рапамицин значительно отменял ингибиторный эффект IFN-y на неопсонизи-рованный фагоцитоз в макрофагах и восстанавливал экспрессию с/ЕВРв и MARCO [22].

• 4.    IL-27. Экзогенный IL-27 индуцирует активацию mTOR через JAK/PI3K-путь и ингибирует IFN-y- стимулированную аутофагию. IL-27 также повышает экспрессию Mcl-1 через PI3k-путь [23] посредством конкурентной активации JAK/PI3 K/Akt/mTOR-каскада, так же как и увеличения Mcl-1, ингибирует IFN-γ-индуцированную аутофагию и элиминацию внутриклеточных бактерий в макрофагах [6].

• 5.    Под воздействием минимально модифицированных LDL (mmLDL) активность mTORC1 усиливает индукцию хемокинов, усиливая IL6-сигналинг [25].

В то же время активация Pl3к/Akt-пути снижает продукцию IL27, так как фармакологическая блокада фосфорилирования Akt приводит к усиленной продукции IL-27 (p28) в LPS-стимулированных макрофагах [24].

В классическом IL6-сигналинге соединение цитокина с его рецептором IL6Ra на клеточной поверхности приводит к вовлечению сигнального передатчика gp130 и активации JAK1, которая фосфорилирует STAT3. Фосфорилированный STAT3 димеризуется и идет в ядро, где он начинает свою транскрипционную программу [26].

Несколько исследований подтвердили, что mTORC1 ответствен за фосфорилирование STAT3 в Ser [27]. Ding A. и коллеги обнаружили, что фосфорилирование STAT3 Ser727 в ответ на mmLDL было снижено в Mac-RapKO-макрофагах, и предварительное воздействие рапамицина отменяло фосфорилирование S6 и STAT3 Ser727. Фосфорилирование в Ser727 STAT3 усиливало его способность противодействовать эффекту BCL-6 в Ccl2-промоторе [25].

Стимуляция макрофагов с mmLDL индуцировала экспрессию хемокиновых генов Ccl2, Ccl3 и Ccl7 [28].

mTORCI усиливал эффект IL6/STAT3 на Ccl2-экспрессию генов, что обнаруживает новый перекрест сигналов между воспалительными путями, индуцированными mmLDL, и активацией mTORC1, индуцирующей хемотаксис моноцитов в очаг опухоли.

Много работ выполнено по определению роли растворимых факторов, таких как хемокины и факторы роста, в поляризационной функции макрофагов на протяжении опухолевой прогрессии. Например, хемокин CCL2 и макрофагальный колониестимулирующий фактор вовлекают моноциты в ткань опухоли, а затем IL-10 (при участии mTOR), IL-4, IL-13 и другие цитокины в микроокружении стимулируют моноциты к дифференцировке в M2 ОАМ [29].

mTOR в ОАМ. Для начала проясним роль mTOR в репрограммировании макрофагов в сторону М2-поляризации.

Под действием LPS в макрофагах mTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию HIF1α [30], который, в свою очередь: а) связывается с TLR4-промотором, так же как с VEGF-промотором [31]; б) индуцирует гипоксия-ответственные гены, вовлеченные в ангиогенез и метаболизм глюкозы (например, фактор роста эндотелия (VEGF), глюкозные транспортеры (GLUT1 и GLUT3) и гексокиназы (HK1 и HK2), PAI-1, а также iNOS и многие другие, кодирующие ферменты гликолиза [32]; MMP-2 (матриксную металлопротеиназу-2) [33].

Более того, mTORCI связан с глутаминовым метаболизмом через контроль гидролиза глутамина до глутамата (критический момент в утилизации глутамина) [5]. Даже М1-макрофаги совмещают потребление глутамина с анаплеротическим пополнением цикла Кребса, который поддерживает продукцию цитрата и стабилизацию HIF1α [5].

Таким образом, mTOR обеспечивает не только трансляцию HlF-1a, но и ряда ферментов, поддерживающих активность гликолиза в опухоли и феномен Warburg, а усиленный гликолиз управляет потоком через ПФП, что приводит к повышению образования НАДФ, необходимого для синтеза АФК.

c-Myc усиливал IL-4-опосредованную STAT6-активацию и повышенную экспрессию 45% генов, коррелирующих с альтернативной активацией макрофагов. mTOR (S6K) поддерживает активацию c-Myc путем фосфорилирования в Ser145 Mad1, ингибитора c-Myc [35].

• IL -4 и IL-13 сигнализируют через IRF/STAT, активируя STAT6 в М2-макрофагах. STAT6 индуцирует экспрессию регуляторов транскрипции, таких как PPAR-Y [36]. mTORCI поддерживает экспрессию и активность фактора PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), который необходим для поддержания метаболического сдвига в сторону окислительного фосфорилирования, и поддерживает М2-экспрессию генов (Arg1), усиливая эффекторный фенотип M2-макрофагов (синтез коллагена) [37], а также Chi³l³, Mrc1 и Jag1).

• IL-4 индуцирует также экспрессию PGC-1β мРНК и белка в покоящихся и в активированных макрофагах [11].

Из вышеизложенного следует, что mTOR необходим для осуществления метаболического сдвига и формирования М2-фенотипа макрофагов.

Стимуляция при помощи факторов роста (инсулина, GM–CSF и IL-3) приводит к STAT3-фосфорилированию в Ser727. Активированный STAT3 незаменим для поддержания клеточной выживаемости через регуляцию экспрессии Mcl-1 [38].

Известно, что многие целевые гены STAT3 вовлечены в развитие раковой опухоли, например HIF-1α, который играет ведущую роль в ангиогенезе [39], и TGFβ1, который поддерживает рост опухолевых клеток и метастазирование [40].

По данным Wei Chen и коллег, mTOR регулирует способность макрофагов индуцировать ангиогенез под действием IL10 : в клетках иммунной системы и в опухолевых клетках mTOR увеличивает секрецию IL-10, который поддерживает продукцию VEGF (а ра-памицин оказывает обратный эффект на секрецию IL-10 и VEGF) [41] .

Активированный mTOR поддерживает ангиогенез, индуцированный макрофагами, также через STAT3 (т. к. STAT3 является нижестоящей целью mTOR в макрофагах и других клеточных типах) [42].

Сведения, полученные Dru S. Dace и коллегами, также подтверждают роль IL10/STAT3-сигналинга в экспрессии VEGF: макрофаги, стимулированные с IL-10 в течение 10 минут или гипоксией в течение 24 часов, демонстрировали повышенное фосфорилирование STAT3 по сравнению с исходным нормоксиче-ским уровнем. Было показано, что STAT3-активация и сигналинг может приводить к экспрессии VEGF [43].

STAT3 может быть активирован через JAK/STAT3 (pY705) — путь, который индуцирует экспрессию HIF-1а и vEgF MEK/ERKMAPK-путь управляет активацией STAT3 (pS727), и c-KIT/PI3K/AKT/mTOR-путь также управляет фосфорилированием STAT3 (pS727), которое приводит к экспрессии IDO и HIF-1α [44].

Как упоминалось выше, активация mTOR под воздействием LPS увеличивает экспрессию IL10 [19].

IL10, в свою очередь, активирует STAT3 [45].

Активация сигнального передатчика и активатора транскрипции 3 (STAT3) опосредует роль ОAM в ангиогенезе при помощи повышения экспрессии нескольких проангиогенных факторов, например bVEGF и bFGF [46].

Доказано, что MMP-2 (один из целевых генов HIF1α, а следовательно, результат активации mTOR) и MMP-9 стимулируют продукцию TGFβ, VEGF, PDGF и FGF, а их экспрессия коррелирует с повышенной инвазивностью опухоли и плохим прогнозом [12]. Таким образом, проявляется роль mTOR в индукции перечисленных выше факторов роста в опухолевой прогрессии.

Сходный механизм описан для урокиназа-подоб-ного активатора плазминогена (uPA), который после соединения со своим рецептором (uPAR) на ОAM индуцирует расщепление плазминогена в плазмин, что приводит к деградации внеклеточного матрикса с последующим выделением факторов роста и неблагоприятным исходом [47].

Под воздействием PSGL-1 активация mTOR-сигналинга приводит к повышению трансляции рецептора uPAR (урокиназного активатора плазминогена), поддерживающего адгезию, миграцию и хемотаксис макрофагов в очаг повреждения.

Ключевым игроком в метастазировании является TGFβ, который продуцируется ОАМ; TGFβ запускает эпителиально-мезенхимальный переход, сдвигающий эпителиальные раковые клетки в сторону мезенхимального фенотипа, более склонного к миграции [48]. Иммуносупрессивная функция ОАМ также опосредуется при помощи секреции TGFβ вместе с IL-10, который снижает CD8+ T-клеточные функции не только прямой транскрипционной репрессией генов, кодирующих такие субстанции, как перфорины, гранзимы и цитотоксины, но и опосредованно, путем стимуляции пролиферации Treg-клеток или путем супрессии противоопухолевых функций дендритных клеток [49]. Более того, ОАМ индуцируют старвацию аминокислот в Т-клетках через продукцию аргиназы и индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) [50].

Заключение. Макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток, которые обладают удивительной пластичностью и живо реагируют на изменения в системе микроокружения. IFN-γ, LPS и GM–CSF индуцируют приобретение макрофагом свойств и метаболизма, характерных для М1-фенотипа (в том числе секреции провоспа-лительных цитокинов), а CSF-1, IL-4, IL-10, TGF-β и IL-13 индуцируют приобретение макрофагом М2-характеристик. В опухоли присутствуют и М1-, и М2-подобные макрофаги. Однако по мере опухолевой прогрессии ОАМ начинают приобретать все больше М2-характеристик, что в дальнейшем обусловливает неблагоприятный прогноз.

mTOR активно включается в процесс репрограммирования макрофагов в зависимости от вида стимула: под воздействием LPS киназа обеспечивает переход к гликолитическому окислению, которое лежит в основе метаболического сдвига, в том числе за счет повышения экспрессии и активации Hif-1α. Hif-1α, в свою очередь соединяясь с целевыми генами, принимает участие в поддержании процесса хронического воспаления и в канцерогенезе. Под воздействием IL4,13 mTOR-сигналинг обеспечивает экспрессию и активность PPAR-γ и PGC-1β, факторов транскрипции, необходимых для поддержания окислительного метаболизма в М2-макрофагах, экспрессии их маркеров, а также секрецию противовоспалительного цитокина IL-10, который также незаменим в процессе канцерогенеза.

mTORC1 вступает во взаимодействие с другими сигнальными путями в макрофагах:

• -    в TLR4-сигналинге активация mTOR способствует продукции IL-10, TNF-α, IL-6;

• -    в Nod²-сигналинге — продукции IL-10, TGF-β и IL-1Ra;

• -    под воздействием IFN-γ mTOR снижает экспрессию с/ЕВРв и MARCO, ингибируя неопсонизиро-ванный фагоцитоз;

• -    IL-27 индуцирует активацию mTOR и ингибирует IFN-γ-стимулированную аутофагию;

• -    под воздействием минимально модифицированных LDL (mmLDL) активность mTORC1 усиливает индукцию хемокинов CCL2, -3, -7, усиливая IL6-сигналинг, что обусловливает хемотаксис моноцитов в очаг опухоли, которые затем пополняют ряды ОАМ;

• -    факторы роста (инсулина, GM–CSF и IL-3) приводят к STAT3-фосфорилированию, что повышает выживаемость клеток, в том числе опухолевых, повышает продукцию bVEGF и bFGF, а также TGFβ1, принимающего участие в процессах роста и метастазирования.

mTOR в макрофагах принимает участие в продукции IL-10 под воздействием различных стимулов (сигналы с TLR4, Nod2-рецепторов). IL-10, в свою очередь, активирует STAT3-сигналинг, что приводит к экспрессии факторов HIF-1α, VEGF, FGF, а также стимулированию выработки TGFβ. Продукция данных цитокинов при непосредственном (IL-10) и косвенном участии mTOR (TGFβ, MMP2, VEGF, PDGF,

FGF) обусловливает роль киназы в повышении выживаемости опухолевых клеток, росте опухоли, в том числе инвазивном, ангиогенезе, метастазировании и неблагоприятном прогнозе заболевания при ее активации в ОАМ, что следует принимать во внимание при терапевтическом подходе в вопросе опухолей.