Роль мутационного анализа в предсказании ответа на таргетную терапию солидных опухолей

Благодаря успехам молекулярной биологии традиционные диагностические подходы в онкологии пополняются молекулярнo-диагностическими тестами. В первую очередь это касается молекулярных мишеней лекарственной терапии опухолей, увеличивается количество молекулярно-диагностических тестов, направленных на оптимизацию выбора терапии.

Одним из ярких примеров необходимости мутационного анализа для диагностики, прогноза и терапии опухолей являются стромальные опухоли ЖКТ (GIST), характерной особенностью которых являются мутации рецепторной тирозинкиназы KIT.

Иммуногистохимическое определение экспрессии тирозинкиназы KIT позволяет диффе- ренцировать GIST от других мезенхимальных опухолей. До 85% GIST имеют мутации гена KIT, большинство которых локализовано в экзоне 11 (70%), кодирующем регуляторный район и экзоне 9 (10%), кодирующем внеклеточный участок рецептора. Мутации в экзонах 13 и 17, кодирующих тирозинкиназные домены 1 и 2 рецептора KIT, встречаются не более чем в 1% GIST. В 5–10% стромальных опухолей ЖКТ обнаружены мутации гена гомологичной рецепторной тирозинкиназы PDGFR-α, они локализованы преимущественно в экзоне 18, кодирующем тирозинкиназный домен 2. Все мутации вызывают лиганд-независимую активацию тирозинкиназ и передачу сигнала в клетке. По данным разных авторов, 5–10% стромальных опухолей содержат гены KIT и PDGFRA дикого типа. В 7% GIST с рецепторными тирозинки-назами дикого типа обнаружены мутации гена BRAF. В стромальных опухолях ЖКТ наиболее задействованы RAS/MAPK и PI3K/AKT сигнальные каскады, JNK и STAT пути.

Хотя для стромальных опухолей ЖКТ наиболее эффективно хирургическое лечение, для метастатических и неоперабельных опухолей успешно применяется таргетный препарат има-тиниб (гливек). К нему наиболее чувствительны стромальные опухоли ЖКТ с мутациями в 11 экзоне гена KIT, тогда как для опухолей с мутацией в 9 экзоне KIT требуетcя удвоение дозы гливека. Опухоли с мутациями в 13, 17 экзонах гена KIT и KIT дикого типа практически не отвечают на гливек. Резистентны к гливеку опухоли с миссенс-мутацией D842V в 18 экзоне гена PDGFRA, тогда как GIST c другими мутациями 18 экзона – чувствительны. Новый препарат сутент более эффективен при лечении GIST c KIT дикого типа или мутациями в 9 экзоне, чем с мутациями в 11 экзоне гена KIT.

Представлены результаты анализа мутаций более 150 больных стромальными опухолями ЖКТ. Описаны новые мутации, а также выявлены отличия в частоте встречаемости некоторых мутаций от литературных данных. Получены данные о корреляции мутаций с чувствительностью к терапии гливеком. Результаты анализа потери гетерозиготности на хромосомах 14q, 22q, 9p, 1p коррелируют с дальнейшим прогрессированием заболевания и появлением метастазов у ряда больных GIST, в частности с миссенс-мутациями.