Роль неоадъювантной химиотерапии в комплексном лечении рака шейки матки у молодых пациенток

Рак шейки матки является второй по распространенности патологией женщин всего мира. Ежегодно в России впервые выявляется около 12–13 тысяч случаев заболеваемости, 8 тысяч женщин умирает от этой патологии. Лишь у 30% заболевших женщин процесс является резектабельным. Лучевая терапия по прежнему остается ведущим методом лечения данной патологии. Однако, неудовлетворительные результаты лечения диктуют необходимость поиска новых методов лечения, улучшающих прогноз течения рака шейки матки, а так же, учитывая молодой возраст больных, поиск методов, позволяющий выполнить органосохранные операции, что может значительно улучшить качество жизни больных. Теоретическими предпосылками к использованию НАХТ служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, не поврежденными вследствие лучевой терапии и операцией; возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности.последующих методов лечения; вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикации микрометастазов. Несмотря на то, что целесообразность проведения лекарственной терапии РШМ интенсивно изучается, ее роль до сих пор окончательно не определена, не отработаны четкие критерии эффективности противоопухолевой терапии, а так же показания для последующего хирургического этапа.

Применение НАХТ увеличило возможность хирургического удаления опухоли, со снижением риска интраоперационной диссеминации опухолевых клеток и удаление потенциально резистентных очагов, что в конечном итоге, должно привести к увеличению безрецидивной выживаемости.

Цель работы. Определить показания к НАХТ; сформировать клинические критерии эффективности; оценить токсические реакции и осложнения при НАХТ; оценить морфологические критерии эффективности; проанализировать рецидивы и попытаться найти возможные пути их уменьшения; попытаться определить прогностические факторы эффективности НАХТ и риска рецидива; проанализировать послеоперационные осложнения и течение послеоперационного периода, изучить эффективность проведения неоадъювантной химиотерапии у больных раком шейки матки и возможности выполнения после нее органосохранных операций.

Материалы и методы. Изучены медицинские документы 27 больных раком шейки матки, получавших неоадъювантную химиотерапию в условиях РКОД с 2007 по 2013 год. Средний возраст больных составил 36,85±1,32 года. Плоскоклеточный рак шейки матки был верифицирован у 25 паци-

XX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС • ТЕЗИСЫ

ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ

енток, железистый рак – в 2 случаях. При морфологическом исследовании преобладала низкая дифференцировка опухоли – 67%, умеренная дифференцировка – в 33% случаев. Распределение больных по стадиям было представлено следующим образом: больные с Ib стадией составили группу из 14 человек, IIa – 1, IIb – 6, III-5, IV – 1. Всем больным было проведено 3 курса НАХТ платиновыми дуплетами, включающими топотекан, иринотекан, таксаны, фторурацил. Перед лечением, а так же после 2-го курса химиотерапии было проведено гинекологическое обследование.

Результаты и обсуждение. Ответ на лечение по данным гинекологического исследования был отмечен у 81,3% больных, из них полный регресс – у 12,5%, частичный регресс – у 68,7%, у 18,7% стабилизация. Прогрессирование заболевания на фоне терапии не выявлено. После лекарственного лечения хирургическое лечение удалось выполнить 22 пациентам, 4 из них выполнено органосохранное вмешательство – тра-хелэктомия, 18 – расширенная экстирпация матки. Стадия заболевания после операции была изменена у 8 пациенток, у 1–4 стадия, у 5- ти, выявлены МТС в Л/У – 3 ст, у 1–2а ст (поражение параметральной клетчатки) 1 пациентка стадия изменена с 2а на 1 б ст.

При гистологическом исследовании послеоперационного материяла патоморфоз IV ст. выявлен у 2 больных, III-у 1, II – у 11, у 8 больных выявлен патоморфоз I ст.

Отдельно были проанализированы случаи рецидива заболевания. У 6 женщин, которым была проведена операция Вертгейма, продолженный рост выявлен в течении первых 6 мес.(через 3–6 мес.). У 4 из них после операции стадия была изменена на 2в-3 стадии, с метастазами в лимфатические узлы, ангиоинвазией, прорастанием связочного аппарата. У всех женщин с выявленным рецидивом в послеоперацио-ном гистологическом исследовании была выявлена низкая степень лекарственного патоморфоза (лекарственный патор-мофоз I ст. – у 4 женщин, II ст. – у 2 –х). У всех женщин выявлена большая глубина инвазии опухоли (на всю толщу органа до серозной оболочки). При описании макропрепарата отмечен большой процесс, занимающий большую часть шейки матки. У всех больных было уменьшение опухоли после НАХТ менее чем на 30–50%. Внутриполостная ЛТ (как метод профилактики местных рецидивов) проводилась в лучшем случае через 2.5–3 месяца после операции).

Заключение. На фоне проведения НАХТ наблюдалось уменьшение объема первичной опухоли, что способствовало повышению резектабельности опухоли и позволило 22 женщинам выполнить хирургический этап лечения, в том числе 4-м – органосохранное вмешательство. Проанализировав случаи рецидива заболевания, мы пришли к выводу, что данное событие было прогнозируемо (на основании небольшого уменьшения объема опухоли после лекарственной терапии, усугубления стадии после операции, низкой степени патоморфоза при гистологическом исследовании материала, задержка сроков проведения внутриполостной лучевой терапии).

Таким образом, ответ на НАХТ является дополнительным фактора прогноза выживаемости: уменьшение объема опухоли не менее чем 40% после 1 курса, а после 2 курса на 50% говорит о чувствительности опухоли к ХТ. Уменьшение опухоли менее чем на 30% – говорит о низкой чувствительности к ХТ. Таких пациенток при возможности хирургического лечения необходимо оперировать + ХЛЛ, либо проводить ЛТ (не затягивая сроки лечения и не допускать прогрессирования) При первичном большом объеме опухолевой ткани (более 80 см3 – при УЗИ, МРТ) результаты выживаемости хуже, чем при объеме опухоли менее 80 см3.

Так же, изучив литературные данные по данной тематике, считаем целесообразным дополнять обследование женщин с данной патологией иммуноферментным исследованием уровня SCCAg с дальнейшим мониторингом его на фоне лечения. А так же выполнение иммуногистохимического исследования биопсийного материала для выявления дополнительных факторов прогноза ответа на лечение и течения заболевания. А именно:

• 1.    определение COX2 – циклооксигеназа – 2 – чем ниже уровень экспрессии, тем выше лекарственный пато-морфоза, соотвественно выше выживаемость (2-х летняя до 85% даже при распространенных формах) при высокой экспрессии СОХ2 – либо низкий лекарственный патоморфоз, либо прогрессирование,(выживаемость 38%) (исследование Ferrandia G et al. 2002);

• 2.    гиперэкспрессия р53 сопряжен с низким уровнем лекарственного патоморфоза, если нет экспрессии то высокий уровень ЛП;

• 3.    PTEN – при высоком уровне экспрессии – высокая эффективность ХТ.

Учитывая все вышеперечисленное, показаниями для проведения НАХТ должны являться: молодой возраст больных, для возможности сохранения функции яичников, либо проведения органосохранных операций. Больные 1б2–2а стадиями заболевания для проведения орагносохранных операций, возможно, больные 2б – 3 стадиями – для увеличения резектабельности опухоли при удовлетворительном общем статусе пациенток, и возможности проведения в дальнейшем хирургического лечения. На сегодняшний день мы видим следующие пути для улучшения результатов проведения НАХТ. Это в первую очередь четкий отбор на лечение.

До проведения НАХТ необходимо:

• 1.    измерение объёма опухоли (с помощью УЗИ малого таза, либо МРТ (с целью оценки л\\у) и адекватного ста-дирования, полноценное описание локального статуса онкогинекологом;

• 2.    определение уровня онкомаркера SCCag.(до начала лечения и в процессе лечения);

• 3.    тщательный мониторинг противоопухолевой терапии для оценки эффективности и своевременного изменения тактики лечения;

• 4.    внедрение в практику, до проведения НАХТ проведение не только гистологического исследования но и проведения ИГХ с целью определения прогностических маркеров ответа на лечение (СОХ-2, р53, PTEN);

• 5.    с целью профилактики местного рецидива проведение внутриполостной ЛТ у женщин с низким лекарственным патоморфозом, большой инвазией опухоли, МТС в л\\у. Возможно в сочетании с ХП в качестве радиомодификатора.