Роль непрерывного мониторирования гликемии в компенсации сахарного диабета I типа у детей

Corresponding author — Vadim K. Polyakov

Тел.: (8452) 525187; +7 (905) 3232165

исследований, интенсивная терапия СД I, включающая частый регулярный самоконтроль гликемии, позволяет снизить выраженность осложнений СД I и предотвратить их формирование [2, 3].

Общепринятым показателем, отражающим степень компенсации СД I, является уровень гликированного гемоглобина HbA1c [4, 5]. Однако он дает представление только о средней концентрации глюкозы за последние 3 мес. и не позволяет выявить эпизоды гипо- или гипергликемии в течение суток, не отражает ежедневной гликемической вариабельности и истинных значений гликемии у пациентов с анемией, гемоглобинопатиями и дефицитом железа [4–7].

В связи с этим в последнее время в ежедневной практике эндокринологов все более широкое применение находит непрерывный мониторинг гликемии (НМГ). Это метод регистрации изменений концентрации глюкозы в крови, который фиксирует результаты каждые 5 мин на протяжении длительного времени — несколько суток [8–10].

НМГ, помимо увеличения числа измерений глюкозы, предоставляет информацию о характере изменений уровня глюкозы, позволяет отследить наличие скрытых ночных гипогликемий, постпрандиальных гипергликемий, что дает возможность корректировать сахароснижающую терапию. Приборы для НМГ можно совмещать с инсулиновой помпой, что позволяет автоматически регулировать или приостанавливать подачу базального инсулина в ответ на гликемические изменения [11]. С 2014 г. в Европе появилось новое устройство, не требующее калибровки пользователем, известное как система Flash-мониторинга глюкозы (Flash Glucose Monitoring System, FreeStyle Libre). Система использует датчик, который устанавливается на заднюю поверхность плеча на срок до 14 дней [12, 13]. Каждую минуту данные о гликемии передаются на считывающее устройство и отображаются в момент, когда считывающее устройство подносится к имплантируемому сенсору, позволяя получать информацию об уровне глюкозы. Система совместима с современными устройствами Android и iOS, на экране которых отображается вся история значений глюкозы за последние 24 ч, а также тенденция к изменению уровня глюкозы. Полученные датчиком показатели используются для построения различных гликемических профилей, позволяющих наглядно и эффективно проводить анализ данных для принятия решений по коррекции инсулинотера-пии [14].

Цель — определить роль непрерывного мониторирования глюкозы в достижении компенсации у детей с сахарным диабетом I типа с различным уровнем гликемического контроля.

Материал и методы. Проведено одноцентровое когортное исследование, включающее два этапа. На первом этапе проведено комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование 80 детей с СД I в возрасте 12–18 лет, из них 32 (40,0%) девочек и 48 (60,0%) мальчиков. Дети обследовались в эндокринологическом отделении Университетской клинической больницы № 1 имени С. Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета им. В. И. Разумовского в период 2020–2022 гг. Все пациенты, в зависимости от степени компенсации заболевания, были разделены на две группы: I группа — подростки с HbA1C, равным или более 9,0% ( n =35); II группа — пациенты с HbAIC менее 9,0% ( n=45), среди них 6 подростков, имеющих оптимальный уровень HbAIC (7,0%).

Критериями включения в исследование явились подписанное информированное согласие на участие в исследовании родителей и самих пациентов в возрасте 15–18 лет; наличие СД I без кетоза, с показателями HbA1c более 7,0%, с длительностью СД I — от 1 года до 10 лет.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись наличие диабетического тяжелого кетоацидоза, тяжелой гипогликемии в течение последних 3 мес. перед началом исследования, тяжелые соматические заболевания, наличие СД не первого типа.

В ходе второго этапа исследования методом случайной выборки из общей когорты детей выделены 20 пациентов I группы и 21 пациент II группы, которым было проведено НМГ с помощью системы FreeStyle Libre. Проведен анализ суточного НМГ в течение 7 дней, затем проведена коррекция дозировок инсулина и вновь выполнена оценка результатов мониторирования также в течение 7 дней.

Исследование одобрено этической комиссией университета по контролю над исследовательскими работами с участием человека (протокол № 1 от 01.09.2020).

Клиническое обследование включало сбор анамнеза, жалоб, оценку параметров физического, полового развития, объективный осмотр.

Физическое развитие оценивалось по результатам антропометрии с расчетом индекса массы тела (ИМТ) и коэффициентов стандартного отклонения (Standard Deviation Score — SDS) роста и массы. Половое развитие оценивалось по шкале J. M. Tanner (1980) [цит. по: 15].

Клиническое, лабораторно-инструментальное обследования пациентов проводились согласно стандартам оказания медицинской помощи детям с СД I. Всем детям проведено исследование гликемического профиля, включающего 7 измерений глюкозы крови: натощак, перед едой, через 2 ч после еды, перед сном (24.00) и в 3.00 ночи. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA₁C) определялся на аппарате Bio-Rad (США). НМГ проводился с помощью системы Flash-мониторирования FreeStyle Libre (США), результаты которого оценивали до и после проведения коррекции инсулинотерапии. Для оценки состояния углеводного обмена использовали показатели: время нахождения пациента в целевом диапазоне гликемии, который должен составлять не менее 70% времени; кратность, тяжесть и время возникновения гипогликемических состояний. Вариабельность гликемии оценивалась по коэффициенту вариабельности ( CV ), рассчитываемому по формуле CV = CD /menx100%, где CD — стандартное отклонение от среднего значения, men — среднее значение гликемии. Оптимальное значение CV не должно превышать 36% [16]. Определяли показатели жирового обмена: триглицериды, общий холестерин и его фракции: липопротеиды высокой и низкой плотности; рассчитывался индекс атерогенности.

Статистическая обработка полученных данных проведена при помощи пакетов программ XL Statistics version 6.0 (Rodney Carr, Австралия, 1998) и Microsoft Exel 2010. Размер выборки заранее не рассчитывался. Все данные представлены в виде медианы с указанием величин 1-го и 3-го квартилей ( Ме [Q₁; Q₃]). Использовались методы непараметрической статистики. Для оценки наличия статистически значимых отличий между двумя независимыми группами использовался критерий Манна — Уитни.

Различия между показателями считали статистически значимыми при р <0,05.

Результаты. Манифестация СД I у детей обеих групп проявлялось классическими симптомами полиурией, полидипсией, похуданием. В клинику дети поступали с жалобами на колебания уровня глюкозы, высокие показатели гликемии. Длительность диабета у детей I группы составила 7,4 [4,1; 10,8] года у детей II группы 6,3 [2,4; 10,5] года.

Отягощенная наследственность по СД I отмечалась у 6 (17,1%) детей I группы и у 7 (15,6%) — II группы.

Микрососудистые осложнения в виде диабетической полинейропатии наблюдались у 15 (42,9%) детей I группы и у 8 (17,8%) пациентов II группы, диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии диагностирована у 6 (17,1 %) детей I группы и у 4 (8,9%) обследуемых II группы.

Анализ данных физического развития показал, что 32 (91,4%) детей I группы и 42 (93,3%) детей II группы имеют средние показатели роста, медиана SDS их роста соответствует 0,54 [–1,46; +1,60] и 0,48 [–1,32; +1,51] в I и II группах соответственно. У 7 (8,7%) пациентов показатели SDS роста соответствовали значениям низкорослости. Причиной низкорослости у 2 (2,5%) мальчиков явилась семейная форма. Однако у 5 (6,3%) подростков задержка роста сочеталась с задержкой пубертата на фоне длительной хронической декомпенсации СД I (HbA1с — 11,80 [10,9; 14,3]). При проведенном углубленном обследовании других причин задержки развития не было выявлено, что указывает на декомпенсацию как причину низкорослости у этих детей.

ИМТ соответствовал возрастным нормативам у 29 (82,9%) детей I группы и у 40 (88,9%) — II группы. В I группе было 3 (8,5%) детей с дефицитом массы тела и 3 (8,5%) пациента имели избыточную массу тела (ИМТ 27,6 [26,2; 29,8]). Во второй группе у 5 (11,1 %) подростков с длительностью заболевания более 5 лет отмечалось ожирение I степени. У 9 (25,7%) девочек I группы и у 6 (13,3%) — II группы выявлены нарушения менструального цикла в виде олиго- и дисменореи.

Всем детям проведен анализ состояния углеводного обмена и адекватности инсулинотерапии по результатам измерения глюкозы крови в 7 точках в течение первых 3 дней пребывания в стационаре. Высокие значения глюкозы крови у 33 (94,3%) детей I группы отмечались практически во всех точках измерения и колебались от 10,2 [8,8; 11,6] ммоль/л натощак до 16,2 [10,0; 22,6] ммоль/л после еды (р=0,051), что свидетельствовало о дефиците как базального, так и прандиального инсулина. У 22 (48,9%) подростков II группы отмечалось повышение гликемии натощак и/или наличие эпизодов как ночных подъемов гликемии, так и в течение дня, что отражается большим разбросом тощаковой 7,9 [4,7; 12,3] ммоль/л и постпрандиальной гликемии 12,6 [8,9;

• 19,2]    ммоль/л у пациентов этой группы ( р =0,064).

Медиана показателя гликированного гемоглобина у пациентов I группы имела статистические отличия от показателя II группы и составила 10,40% [9,7; 14,1] и 7,90% [6,8; 8,8] соответственно.

Анализ частоты самоконтроля в домашних условиях показал, что в I группе 6 детей (17,1 %), а во II — 8 (17,8%) определяли уровень глюкозы 3 раза в день и менее, это были подростки со стажем заболевания более 5 лет. Половина пациентов — 18 (51,4%) в I группе и 22 (48,9%) — во II группе — контролировали глюкозу крови 5–6 раз в сут. Контроль гликемии 7-10 раз в сут. проводили 11 (31,4%) пациентов I группы и 15 (33,3%) больных II группы, чаще всего это были подростки с длительностью болезни менее 5 лет.

Контроль уровня HbA1c каждые 3 мес. проводили только 7 (20,0%) детей I группы и 10 (22,2%) — II группы. Один раз в 6 мес. гликированный гемоглобин определяли у 15 (42,9%) детей I группы и 21 ребенка (46,7%) II группы. Контроль гликированного гемоглобина 1 раз в год и реже проводили 13 (37,1%) пациентов I группы и 14 (31,1%) — II группы.

При анализе показателей жирового обмена было установлено, что у пациентов II группы регистрировались статистически значимые более высокие уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (таблица), что, возможно, связано с особенностями углеводного обмена, его вариабельностью, наличием гипогликемий. Содержание липопротеидов высокой плотности в обеих группах находилось в диапазоне физиологических значений и не обнаружило статистически значимых различий у подростков изучаемых групп, что наглядно продемонстрировано в таблице.

В ходе второго этапа исследования методом случайной рандомизации из общей когорты детей были выделены 20 больных I группы и 21 — II группы. Данным пациентам было проведено НМГ с помощью систем Flash-мониторинга глюкозы FreeStyle Libre. Проведен анализ суточного мониторирования гликемии в течение 7 дней, затем проведена коррекция дозировок инсулина и выполнена оценка результатов мониторирования также в течение 7 дней.

Анализ результатов начального мониторирования показал, что медиана процентного времени нахождения в целевом диапазоне у детей I группы составила только 46,7 [11,7; 62,1]. Ни у одного из пациентов I группы гликемия в течение суток не находилась более 70% времени в целевом диапазоне. Данные НМГ подтверждали выраженный дефицит как базального, так и прандиального инсулина, отмеченный при контроле в 7-точечном профиле. Количество

Показатели липидного обмена у пациентов изучаемых групп, Ме [Q1; Q3]

Показатели	Группа		р
	I ( n =35)	II ( n =45)
Общий холестерин, ммоль/л	5,29 [3,98; 6,03]	5,67 [4,11; 6,49]	0,035
Триглицериды, ммоль/л	1,51 [0,98; 1,94]	1,67 [1,14; 2,06]	0,048
Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л	1,34 [1,11; 1,62]	1,39 [1,03; 1,67]	0,322
Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л	3,24 [2,29; 4,06]	3,39 [2,38; 4,29]	0,043
КА	3,22 [2,17; 4,23]	3,28 [2,21; 4,06]	0,147

П р и м еч а н и е : КА — индекс атерогенности, р — значимость различий показателей I и II групп по критерию Манна — Уитни.

гипогликемий было незначительным: так, выявлено 9 эпизодов легких гипогликемий (1 ночная и 8 дневных), что составило 0,45 эпизода на одного пациента за 7 дней. Оценка вариабельности свидетельствует об умеренном повышении коэффициента вариабельности у детей данной группы 41,2 [38,6; 49,3].

Через 7 дней в результате проводимой коррекции терапии с повышением суточной дозы инсулина процентное время нахождения в целевом диапазоне по данным НМГ увеличилось до 68,7 [64,2; 78,1], что имело статистические отличия от первоначальных данных ( p =0,043). При этом значимого увеличения количества гипогликемий не выявлено. Зафиксировано 11 эпизодов легких гипогликемий (1 ночная и 10 дневных), что составило 0,55 эпизода на одного пациента за 7 дней. Коэффициент вариабельности снизился до 39,6 [35,1; 46,7], но не имел достоверных отличий от исходных данных ( р =0,3).

Ситуация с гликемией во II группе характеризовалась малым процентным временем пребывания в целевом диапазоне и высоким уровнем ее вариабельности в течение суток. Всего 5 (23,8%) пациентов находились в целевом диапазоне более 70% времени суток, остальные 16 (76,2%) детей были более 30% времени вне зоны контроля: при этом наряду с высокими значениями глюкозы у пациентов имелись периоды скрытых и явных клинических гипогликемий. За период оценки результатов НМГ (в течение 7 дней) выявлены 68 эпизодов легких гипогликемий (22 ночных и 46 дневных), что составило 3,24 эпизода на одного пациента данной группы за 7 дней. Отмечена также высокая вариабельность гликемии, что подтверждается значительным увеличением медианы коэффициента вариабельности 56,4 [42,7; 61,4]

Проведена коррекция терапии, которая включала, чаще всего, снижение дозы инсулина либо его перераспределение в течение суток. После изменения терапии количество детей, пребывающих в целевом диапазоне более 70% суточного времени, увеличилась до 15 (71,4%), что имело статистические отличия от изначальных данных ( p =0,004). Так же более чем в 2 раза уменьшилось количество гипогликемий, всего зафиксированы 34 легкие гипогликемии (7 ночных и 27 дневных), то есть 1,62 гипогликемии на одного пациента за 7 дней ( р =0,007). Достоверно улучшилась вариабельность суточной гликемии, ее медиана стала 40,8 [35,3; 56,1] ( p =0,039).

Обсуждение. Борьба с СД I остается одной из самых актуальных проблем современной медицины, что связано с постоянным ростом заболеваемости, ранней инвалидизацией и смертности пациентов. Основной целью лечения детей с СД I является достижение максимально близкого к физиологическому профилю инсулиновой секреции и достижение близких к норме показателей углеводного обмена [1, 17].

Поддержание гликемического контроля в детском возрасте является сложным процессом. Дети и подростки — группа пациентов с особым социальнопсихологическим статусом и поведенческими реакциями, осложняющими применение любого режима введения инсулина.

В нашем исследовании показано, что дети получали различные современные виды инсулинов и практически все имели нормальные показатели физического развития, что не отличало их от здоровых сверстников. Однако при углубленном обследовании у детей обеих групп выявлено нарушение липидного обмена в виде гиперхолестеринемии, триглицеридемии, повышения уровня липопротеидов низкой плотности. При этом у детей с более низкими значениями HbA1c эти нарушения оказались более выражены. Объяснить данный факт помогло НМГ. Его показатели свидетельствовали о том, что пациенты II группы имели более высокую вариабельность гликемии, что связано с наличием большого количества гипогликемий, что и определяла у них развитие дислипидемии.

Назначение инсулинотерапии является сложной задачей и требует высокой мотивации пациента. По данным регистра Саратовской области за 2021 г., 58,6% детей в возрасте 8-12 лет, 62,2% подростков и 45,9% взрослых пациентов с СД I не достигают целевых значений HbA1c [17]. По нашим данным, анализ частоты самоконтроля в домашних условиях показал, что в I группе — 6 (17,1%), а во II группе — 8 (17,7%) детей определяли уровень глюкозы 3 раза в день и менее, это были подростки со стажем заболевания более 5 лет.

Коррекция инсулинотерапии, проведенная под контролем НМГ, позволила значительно улучшить углеводный обмен у пациентов обеих групп, что отразилось на результатах, оценивающих показатели времени пребывания в целевом диапазоне, кратность гипогликемий и вариабельность гликемии. Эти результаты полностью сопоставимы с данными, представленными в литературе [17–20].

Заключение. Таким образом, использование системы Flash-мониторирования у пациентов сСД I позволило детализировать нарушения гликемии в течение суток за счет определения продолжительности нормо-, гипо- и гипергликемии, амплитуды колебаний и времени нахождения в целевом диапазоне, особенно у пациентов, имевших скрытые гипогликемии, а также провести коррекцию дозировок и схем вводимого инсулина. Значительное улучшение показателей углеводного обмена, несомненно, способствует снижению риска развития осложнений СД I, улучшению качества жизни пациентов.