Роль опухолевого маркера СА-125 в выявлении рецидива рака яичников и определении тактики лечения

THE ROLE OF TUMOR MARKER CA-125 IN DETECTION OF OVARIAN CANCER RECURRENCE A.L. Chernyshova, O.N. Churuksaeva

Cancer Research Institute, SB RAMS, Tomsk

В настоящее время большое значение в диагностике и мониторинге злокачественных опухолей яичников отводится поиску опухолевых маркеров. Определение уровня антигена СА-125 в сыворотке крови широко используется в мониторинге и определении тактики лечения больных раком яичников [1]. Изменения этого показателя относительно пограничного значения при постановке диагноза, в процессе лечения и последующего диспансерного наблюдения наиболее адекватно отражают течение этого заболевания. Так, повышенный уровень СА-125 у пациенток с различными карциномами яичников наблюдается в 40–95 % случаев в зависимости от диагноза, стадии заболевания и гистологического типа опухоли, при доброкачественных опухолях яичников увеличение уровня этого маркера происходит только в 8 % случаев. Наиболее успешно тесты на уровень СА-125 в сыворотке крови пациенток с карциномой яичников используются при оценке эффективности химиотерапии после оперативного вмешательства и при диспансерном наблюдении больных с целью раннего выявления рецидивов. Возможности использования этого теста при раннем выявлении заболевания, дифференциальной диагностике, прогнозировании течения болезни крайне ограничены и требуют дальнейшего более детального обоснования [1]. Метод однократного определения уровня СА-125 в сыворотке крови пациенток не обладает ни достаточной чувствительностью, ни специфичностью, чтобы быть использованным в клинической и дифференциальной диагностике. Единичные измерения не позволяют установить различие между ранними (I и II) стадиями рака яичников и доброкачественными опухолями. Это объясняется значительным перекрыванием уровней СА-125 в области низких значений у здоровых женщин и у больных с новообразованиями яичников [16]. При мониторинге рака яичников системой национальных институтов здоровья США рекомендуется проведение серийных определений СА-125 вместо операции «second-look». Особенно это касается женщин, у которых повышенное содержание антигена было обнаружено еще до хирургического вмешательства [15]. В настоящее время рекомендуется проводить тестирование СА-125 каждые 3–4 мес в течение двух первых лет после проведения лечения, затем анализы можно делать реже, но регулярно [13]. Определение уровня СА-125 в сыворотке крови больных женщин позволяет использовать для оценки состояния пациенток два кинетических параметра. Биологический период полураспада (t½) определяется как время, за которое концентрация антигена в сыворотке крови пациентки снижается в 2 раза после оперативного вмешательства и (или) курса химио- или радиотерапии. Время удвоения DT – время, за которое количество антигена в сыворотке крови удваивается. Оба кинетических параметра служат для определения клинического статуса больных и их ответа на выбранное лечение. Величина t½ отражает эффективность лечения и имеет прогностическое значение. Значение DT позволяет выявлять наличие рецидива болезни [21].

Непременным условием получения четкой клинической картины при проведении определения СА-125 является использование тестирующих наборов одной и той же фирмы-изготовителя. Изменение уровня СА-125 коррелирует с клиническим течением заболевания в 87–94 % случаев. В то же время в первые две недели после операции уровень СА-125 может быть повышен по сравнению с предоперационным из-за значительного повреждения тканей, поэтому начинать определение СА-125 целесообразно через месяц после оперативного вмешательства [6, 7]. Послеоперационная скорость снижения уровня СА-125 отражает как степень радикальности операции, так и эффективность проводимой неоадъювантной химиотерапии. Количественным показателем того и другого является биологический период полураспада антигена [21]. По данным разных авторов, у пациенток с I и II стадиями рака яичников этот параметр колеблется в пределах 5–12 сут [2, 19]. Скорость снижения уровня СА-125 в сыворотке крови пациенток позволяет адекватно оценить эффективность выбранной послеоперационной терапии [9, 22]. Повышенный уровень СА-125 после операции является показателем наличия остаточной опухоли, в то время как нормальный уровень может наблюдаться как в отсутствие, так и при наличии опухоли [3]. Опыты по длительному воздействию ингибитора синтеза белка на клетки карциномы яичников в культуре показали, что в процессе химиотерапии не исключается возможность отбора раковых клеток, не вырабатывающих СА-125 [15]. Вероятно, это одно из возможных объяснений нормального уровня СА-125 в сыворотке крови при наличии рецидивирующей опухоли яичников. Постепенное повышение содержания СА-125 в сыворотке крови пациенток после хирургического вмешательства свидетельствует о прогрессии опухоли [6]. Значение DT дает возможность отличить развитие доброкачественной опухоли от метастазирующего процесса. Чувствительность метода раннего выявления рецидивирующей карциномы яичников с помощью СА-125 составляет 80 % [21, 24].

Не менее важным аспектом до сих пор остается определение лечебной тактики при увеличении СА-125. Вопрос о начале проведения химиотерапии при монотонном росте уровня СА-125 или только при клиническом выявлении рецидива до настоящего времени остается открытым [8, 9]. До сих пор нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что лечение больных РЯ с повышенными уровнями маркера имеет преимущества по сравнению с тактикой выжидания, если нет других клинических подтверждений прогрессирования заболевания. Более того, больные с нарастающими концентрациями СА-125 могут оставаться асимптом-ными на протяжении многих месяцев. В случае медленно текущей опухолевой прогрессии интервал между повышением уровня СА-125 и появлением других симптомов заболевания может составлять несколько месяцев, а иногда даже и годы [10, 12]. В то же время начало роста уровня СА-125 диктует необходимость более тщательного наблюдения за больной в динамике с целью максимально раннего обнаружения клинических признаков рецидива [11, 14, 17].

На основании консенсуса рабочей группы по раку яичников 1993, ESMO 2005, использование СА-125 рекомендуется только для мониторинга эффективности лечения, причем определение уровня СА-125 на этапе наблюдения рекомендуется при каждом визите больной, а его повышенный уровень является основанием для проведения углубленного инструментального обследования [4, 13, 20]. Нужно ли начинать лечение больных при маркерном рецидиве рака яичников? Эта проблема до сих пор не решена однозначно. Сторонники выжидательной тактики утверждают, что химиотерапия второй линии носит паллиативный характер, и ее проведение у больных с отсутствием симптомов лишь ухудшит общее состояние больной вследствие токсичности, не оказав никакого влияния на прогноз заболевания [21, 23]. С другой стороны, учитывая четкую взаимосвязь между ростом СА-125 и последующим прогрессированием болезни, может обсуждаться немедленное начало противоопухолевой терапии. Однако на этом этапе у больной отсутствуют как какие-либо жалобы, обусловленные проявлениями болезни, так и сами проявления этой болезни [24]. Вместе с тем период изолированного роста СА-125 может быть довольно продолжительным, в течение которого пациентка могла бы вести полноценный образ жизни и не испытывать неудобств, связанных с лечением [5]. Аргументом в пользу немедленного начала химиотерапии в этой ситуации может быть тревожное состояние больной, обусловленное информацией о повысившемся уровне СА-125, ухудшающем качество жизни, в то же время следует учитывать, что уровень СА-125 не всегда может надежно отражать индивидуальные особенности течения болезни, темп прогрессирования, тяжесть симптомов и потому должен оцениваться критично при принятии решения о начале терапии [18].

Есть данные о том, что не следует определять уровень СА-125 на этапе наблюдения до появления клинических проявлений болезни, снижая состояние постоянного эмоционального напряжения пациентки в ожидании результата анализа. В любом случае пока не доказаны преимущества терапии маркерного рецидива, все рассмотренные варианты ведения больных, имеют право на существование [1].

Лечение больных с повышенным уровнем концентрации СА-125 без клинических признаков заболевания должно быть сугубо индивидуальным, с учетом состояния больной, а также сопутствующей патологии (панкреатит, гепатит) и возможностей точной диагностики, когда врач, использовав все возможные методики, может с уверенностью сказать, что у этой больной в настоящее время данных за рецидив заболевания нет. В такой ситуации, при небольшом повышении концентрации СА-125, возможно динамическое наблюдение с повторным определением концентрации СА-125 через 2 мес. При неуклонном повышении уровня концентрации маркера целесообразно проведение ХТ [2].

В мае 2009 г. были опубликованы предварительные результаты крупномасштабного проспективного рандомизированного исследования (Medical Researh Council OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера, но отсутствием признаков рецидива при физикальном и инструментальном обследовании рандомизировали на 2 группы наблюдения. В первую группу вошли 263 пациентки, которым химиотерапию назначали до появления объективных признаков рецидива. Во вторую группу включены 264 больные, которым начинали химиотерапию после двухкратного повышения уровня СА-125 [21]. При наблюдении за больными в течение 49 мес от рандомизации различий в медиане выживаемости в группах не отмечено (HR 1,01; 95 % CI 0,82–1,25; p=0,91). В группе пациенток с немедленным лечением химиотерапию начинали в среднем на 5 мес раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии. Таким образом, в настоящее время появляются данные о том, что показанием к началу химиотерапии второй линии являются клинические признаки рецидива, так как более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) не улучшает выживаемость больных. Возможно, результаты данного исследования, официальная публикация которых планируется 10 июня 2010 г. в материалах съезда Американского общества медицинской онкологии (ASCO), внесут некоторую ясность в проблему целесоо- бразности начала специфического лечения при маркерном рецидиве рака яичников.