Роль ПЭТ в лечении в-клеточных лимфопролиферативных заболеваний в рутинной клинической практике в России

В последние десятилетия особое внимание профессиональных сообществ устремлено в сторону изучения рутинной клинической практики. Эти исследования позволяют в режиме реального времени отвечать на многие клинические вопросы, включая оценку качества оказания медицинской помощи пациентам. В анализе могут использоваться не только первичные данные, возможна и ретроспективная оценка историй болезней. Подобные исследования требуют меньших затрат, но при этом имеют определенные временные ограничения.

После регистрации и внедрения биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) в российскую клиническую практику появилась необходимость проведения ретроспективно-проспективного пострегистрационного исследования EQUILIBRIUM с целью изучения эффективности и безопасности препарата и его комбинаций в условиях рутинной клинической практики терапии B-клеточных лимфопролиферативных заболеваний в России. В рамках этого протокола удалось оценить частоту использования и роль оценки эффекта терапии В-НХЛ и ХЛЛ с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

Собственные исследования

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование EQUILIBRIUM проводилось на базе 44 аккредитованных медицинских центров России и соответствовало принципам Хельсинкской декларации ВОЗ (2008), направленной на соблюдение интересов пациентов.

В исследование было включено 1000 пациентов в возрасте от 21 до 91 года с верифицированным диагнозом В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ) или хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), получивших не менее 4 циклов ритуксимаб-содержащей терапии препаратом Ацеллбия®.

Среди пациентов, включенных в исследование, имму-номорфологические варианты были распределены следующим образом: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) — 401 (40,1%) пациент, диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) и другие агрессивные лимфомы– 295 (29,5%) больных; фолликулярная лимфома (ФЛ) и другие индолентные лимфомы– 253 (25,3 %); мантийноклеточная лимфома– 51 (5,1 %) случай.

Основным визуальным методом оценки распространенности заболевания, размеров и локализации поражений являлась компьютерная томография, которая проведена 762 пациентам (76,2%). Позитронно-эмиссионная томография использовалась у трети больных — 324 (32,4%), еще реже выполнялась магнитно-резонансная томография — у 84 (8,4%) больных.

Данная статья посвящена роли выполнения ПЭТу пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, которая проведена всего 324 пациентам на различных этапах: в половине случаев — 158 (49%) — при агрессивных НХЛ, 110 (34%) пациентам с индолентными НХЛ, при мантийноклеточной лимфоме — 24 (7%) и при хроническом лимфолейкозе — 32 (10%) больным (рис. 1).

Позитронно-эмиссионная томография явилась способом оценки распространенности в дебюте заболевания у 152 пациентов: более чем в половине случаев при агрессивных вариантах НХЛ (77, 50,7%), у трети больных индолентными НХЛ (51, 33,6%) и по 12 (7,9%) пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Возможность использования ПЭТ в качестве промежуточной оценки эффекта после 2–4 курсов химиоиммунотерапии была осуществлена всего 102 пациентам. По аналогии с диагностической ПЭТ чаще она применялась при аНХЛ — в 62 (60,8%) случаях, при иНХЛ — 24 (23,5%) больным, 11 пациентам (10,8%) с МКЛ и всего 5 больным (5%) с ХЛЛ (табл. 1).

Таблица 1. Частота использования ПЭТ в диагностике, промежуточной и финальной оценке эффекта при В-ЛПЗ

ПЭТ (количество)	аНХЛ	иНХЛ	МКЛ	ХЛЛ
Диагностическая (152)	77 (50,7%)	51 (33,6 %)	12 (7,9%)	12 (7,9%)
Промежуточная (102)	62 (60,8%)	24 (23,5%)	11 (10,8%)	5 (5%)
Финальная (310)	152 (49%)	105 (34%)	23 (7,4 %)	30 (9,6 %)

Рисунок 1. Частота выполнения ПЭТ при различных вариантах В-ЛПЗ.

После всей программы индукционной химиоиммунотерапии (6–8 курсов) проводилась финальная оценка эффективности лечения при помощи ПЭТ. Такой вариант был использован значительно чаще, чем с диагностической или с целью промежуточной оценки эффекта — 310 пациентам: почти в половине случаев 152 (49%) при аНХЛ, несколько реже — 105 (34%) при иНХЛ, а также 23 пациентам (7,4%) с МКЛ и 30 больным (9,6%) ХЛЛ (табл. 1).

НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Промежуточная оценка эффекта при помощи ПЭТ была проведена 102 пациентам после 2–4 курсов химиоиммунотерапии. В результате осуществления усредненной промежуточной оценки установлено, что основным ответом на терапию на этом этапе лечения было достижение частичной ремиссии (53 случая, 52%); полная ремиссия достигнута у 44 (43%) и стабилизация —у 5 (5%) больных.

Проведена оценка промежуточной эффективности в зависимости от варианта В-ЛПЗ: среди 62 пациентов с аНХЛ полная ремиссия, так же как и частичная ремиссия, была достигнута у равного количества пациентов — по 29 (47%), стабилизация выявлена у 4 (6%) больных. Промежуточная ПЭТ была выполнена 24 пациентам с иНХЛ, при этом в 13 (54%) случаях достигнута полная, а в 11 (46%) случаях частичная ремиссия. В группе МКЛ 10 из 11 пациентов достигли частичной ремиссии после 2–4 курсов терапии. Аналогичным образом среди 5 пациентов с ХЛЛ большинство достигли частичной ремиссии — в 3 случаях. Следует отметить, что ни в одном случае при промежуточной оценке эффекта не было выявлено прогрессирования заболевания (табл. 2).

Собственные исследования

Таблица 2. Результаты промежуточной ПЭТ при различных вариантах В-ЛПЗ

Промежуточная ПЭТ (102)	ПР	ЧР	Стабилизация
аНХЛ (62)	29 (47%)	29 (47 %)	4 (6%)
иНХЛ (24)	13 (54%)	11 (46 %)	–
МКЛ (11)	1	10
ХЛЛ (5)	1	3	1

Таблица 3. Результаты финальной ПЭТ при различных вариантах В-ЛПЗ

Промежуточная ПЭТ (310)	ПР	ЧР	Прогрессирование
аНХЛ (152)	120 (79 %)	25 (16%)	7 (5%)
иНХЛ (105)	78 (74%)	22 (21%)	5 (5%)
МКЛ (23)	20 (87 %)	3 (13%)	–
ХЛЛ (30)	17 (57%)	11 (37%)	2 (6%)

По окончании всей программы химио-иммунотерапии (по завершению 6–8 курсов) 310 пациентам проводилась финальная оценка эффективности терапии, которая продемонстрировала выразительное усиление эффекта: полная ремиссия была достигнута у большинства больных — в 235 (75,8%) случаях, частичная ремиссия установлена еще у 61 (19,7%) пациента, прогрессирование выявлено у 14 (4,5%) больных. Нами проведен анализ эффективности терапии в зависимости от варианта В-ЛПЗ: финальная оценка позволила сделать вывод о значительном усилении эффекта во всех нозологических группах — полная ремиссия достигнута у 120 (79%) из 152 больных аНХЛ, в 78 (74%) из 105 случаев иНХЛ, у 20 (87%) из 23 пациентов с МКЛ и в 17 (57%) из 30 случаях ХЛЛ (табл. 3).

Несмотря на невозможность прямого сравнения данных первой/промежуточной оценки эффективности (после 2–4 курсов) и второй — финальной — оценки эффективности (после завершения всей программы индукционного лечения — 6–8 курсов химио-иммунотерапии) из-за несоответствия количества пациентов в группах, мы приводим в сводной таблице результаты обеих ПЭТ с целью установления сроков реализации эффекта терапии. Доля пациентов с полной ремиссией увеличилась на 32,8% за счет улучшения эффекта среди пациентов с частичным ответом до полного к концу всей программы лечения, при этом определенная доля пациентов со стабилизацией при промежуточном анализе перешла в группу с прогрессированием заболевания (табл. 4).

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЛУБИНЫ ОТВЕТА ПО ДАННЫМ ПЭТ

Медина прослеженности составила 15 месяцев (диапазон от 1 до 40 мес). Хотя она невелика, для оценки судьбы больных с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями даже при таком сроке наблюдения можно сделать определенные заключения. Нами зарегистрировано 11 (3,4%) летальных исходов и 27 (8,33%) событий среди пациентов, которым выполнялась ПЭТ на различных этапах терапии.

При анализе отдаленных результатов терапии методом Breslow (Generalized Wilcoxon) и построении кривых выживаемости методом Каплана–Майера выявлены статистически значимые различия в БСВ в зависимости от глубины ответа по данным промежуточной ПЭТ (p =0,07661) (рис. 2).

Таблица 4. Оценка ответа и динамика эффективности терапии по данным ПЭТ

	ПР	ЧР	Стабилизация	Прогрессирование
Промежуточная оценка (102)	44 (43%)	53 (52 %)	5 (5%)	–
Динамика ответа	+ 32,8%	–32,3 %	–	–
Финальная оценка (310)	235 (75,8 %)	61 (19,7%)	–	14 (4,5%)

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Рисунок 2. БСВ в зависимости от глубины ответа по данным промежуточной ПЭТ.

При этом результативность лечения по данным промежуточной ПЭТ не оказал статистически значимого влияния на ОВ (р =0,69868) (рис. 3).

Анализ влияния эффективности терапии по данным финальной ПЭТ после 6–8 курсов химио-иммунотерапии позволил выявить статистически высокодостоверные различия как по БСВ (p =0,00000), так и по ОВ (p =0,00000), что делает прогностическую роль оценки эффективности терапии с помощью ПЭТ неоспоримой (рис. 4, 5).

Собственные исследования

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

--ПР

--• ЧР Стабилизация

Рисунок 3. ОВ в зависимости от глубины ответа по данным промежуточной ПЭТ.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

E

О

1.0

0,9

0,8

0,7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0   5   10 15 20 25 30 35 40 45 50

ПР

ЧР

Прогрессирование

Рисунок 4. БСВ в зависимости от глубины ответа по данным финальной ПЭТ.

1.0

0.9

a 0.8

| 0.7

о 0.6

> 0.4

| 0.3 о

0.2

0.1

0   5   10 15 20 25 30 35 40 45 50 _ прогрессирование

Time

Рисунок 5. ОВ в зависимости от глубины ответа по данным финальной ПЭТ.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время одним из наиболее информативных методов визуальной диагностики является позитронноэмиссионная томография (ПЭТ). Международными ассоциациями изучается роль этого исследования не только в диагностике, но и в оценке прогноза и эффекта терапии с возможностью персонализации по результатам ПЭТ.

Диагностическая чувствительность этого метода зависит от гистологического типа опухоли, точнее, от ее пролиферативной активности. Так, агрессивные варианты НХЛ являются хорошо визуализируемыми при помощи ПЭТ с 18-ФДГ, например лимфома Ходжкина (ЛХ), диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), первичная медиастинальная лимфома (ПМВКЛ), лимфома Беркитта и ряд агрессивных вариантов Т-клеточных лимфом. Для фолликулярной лимфомы (ФЛ) данные противоречивы, и продолжается изучение возможностей использования ПЭТ. Лимфомы, подобные лимфоме из клеток мантии (МКЛ), лимфоме маргинальной зоны (ЛМЗ), лимфоцитарной (ЛМЛ), а также первичные кожные лимфомы не являются прямым показанием для использования ПЭТ/КТ в связи с низким, как правило, накоплением 18-ФДГ.

Для правильной интерпретации результатов ПЭТ, согласно отечественным рекомендациям, следует соблюдать режим ее применения: до начала лечения — для определения чувствительности метода и стадирования, промежуточное исследование — в процессе лечения, для возможности проведения ПЭТ-адаптированной терапии по окончании терапии — для констатации эффекта, при рецидиве — для рестадирования и далее, в процессе противорецидивного лечения — по аналогии с первичными больными.

В нашем исследовании ПЭТ на различных этапах выполнялась более чем у трети пациентов — 324 (32,4%): в половине случаев — при агрессивных НХЛ (49%), у трети больных с индолентными НХЛ (34%), при мантийноклеточной лимфоме — редко (7%) и при хроническом лимфо-лейкозе у 10% больных.

ПЭТ с целью определения распространенности в дебюте заболевания выполняется лишь у 15% пациентов с В-ЛПЗ, в большинстве случаев — при агрессивных вариантах НХЛ (50,7%). Промежуточная оценка эффекта с использованием ПЭТ проведена лишь 10% больных, также большей частью при агрессивных НХЛ (60,8%).

Финальная оценка эффекта при помощи ПЭТ была осуществлена большинству пациентов — 310 из всех 324, у которых этот метод использовался, при этом лишь половине из них выполнялось инициальное ПЭТ исследование, позволяющее сделать сравнительную оценку эффективности терапии, что в корне не правильно. Этот факт требует дальнейшего внедрения клинических рекомендаций в рутинную практику с одновременным повышением возможности использования ПЭТ в различных регионах Российской Федерации.

По результатам промежуточной ПЭТ чаще всего достигалась ЧР — 52%, чуть реже — ПР (43%), стабилиза-

Собственные исследования ция —у 5%. Следует отметить отсутствие случаев раннего прогрессирования у этих пациентов.

Несмотря на перечисленные погрешности применения ПЭТ в рутинной клинической практике и на то, что пациенты были с различными по пролиферативной активности НХЛ, остается неоспоримым факт высокой прогностической ценности результатов промежуточной ПЭТ для БСВ (p = 0,07661).

Финальная ПЭТ продемонстрировала хорошие результаты: ПР — 75,8 %, ЧР — 19,7 %, прогрессирование — всего в 4,5% случаев. Анализ влияния эффективности терапии по данным финальной ПЭТ позволил выявить высокодостоверные различия как по БСВ (p =0,00000), так и по ОВ (p =0,00000), что делает прогностическую роль оценки эффективности терапии по данным ПЭТ неоспоримой.