Роль прогностических факторов при комбинированном или комплексном лечении супратенториальных инфильтративных глиом головного мозга низкой степени злокачественности

По данным литературы, за период 2003–2013 гг. опухоли центральной нервной системы (шифр по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – С71, С72) находятся на 1-м месте по среднегодовым темпам прироста заболеваемости в Российской Федерации [3]. При этом необходимо отметить, что в приведенной статистической информации отсутствуют данные по гистологии выявленных новообразований центральной нервной системы (ЦНС). Это обстоятельство затрудняет формирование целостной картины по структуре заболеваемости опухолями ЦНС в России в зависимости от гистологического диагноза. В научной литературе можно найти такие данные, но, как правило, они отражают ситуацию в отдельных субъектах Российской Федерации. Так, согласно популяционному когортному исследованию по эпидемиологии опухолей центральной нервной системы, проведенному в 2000–2011 гг. на территории Архангельской области, наиболее часто выявляемой опухолью головного мозга была глиобластома (34,7 %), затем диффузная астроцитома

(31,1 %), олигодендроглиома (5,6 %) и анапластическая астроцитома (5,6 %) [2].

Согласно современным стандартам лечения супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II (ГНСЗ), на 1-м этапе выполняется хирургическое вмешательство с целью максимально возможной резекции опухоли. Если это невозможно выполнить или пациент, даже при полном удалении опухоли, относится к неблагоприятной группе прогноза, показано дальнейшее лечение (радиотерапия и/или химиотерапия), которое должно способствовать предупреждению рецидива, анапластической трансформации опухоли и улучшению показателей общей выживаемости [1, 6, 12, 14].

Одно из проспективных рандомизированных исследований EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 22844/22845, результаты которого были опубликованы в 2002 г., выявило ряд прогностических факторов (возраст, гистология, размер опухоли, наличие смещения срединных структур головного мозга, уровень не-

врологического дефицита), которые в настоящее время должны учитываться при лечении ГНСЗ. В этом исследовании для выявления наиболее значимых прогностических факторов оценивался показатель кумулятивной общей болезнь-специфической выживаемости (ОВ), в то время как анализ выживаемости по показателю кумулятивной безрецидивной болезнь-специфической выживаемости (БРВ) не проводился [13]. В ряде исследовательских работ продолжается изучение влияния различных прогностических факторов (ПФ) на ОВ и БРВ, а также на время наступления перерождения опухоли – анапластической трансформации ГНСЗ [5, 8–11].

Цель исследования – поиск наиболее значимых прогностических факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость при комбинированном лечении больных с глиомами низкой степени злокачественности.

Материал и методы

В ФГБУ «Российский научный центр рентге-норадиологии» МЗ РФ (РНЦРР) с 2000 по 2014 г. проведено лечение 107 больных ГНСЗ. Во всех случаях диагноз был морфологически подтвержден. При этом у 57 пациентов (53,3 %) была верифицирована диффузная астроцитома (ДА), у 14 (13,1 %) – олигоастроцитома (ОА), у 36 (33,6 %) – олигодендроглиома (ОД) головного мозга. Из них 52 (48,6 %) женщины и 55 (51,4 %) мужчин. Средний возраст –38,5 ± 11,96 года.

На первом этапе специального лечения всем больным выполнялось хирургическое вмешательство, в том числе тотальная резекция (ТР) опухоли – 28 (26,2 %), субтотальная резекция (СР) – 41 (38,3 %), стереотаксическая биопсия (СТБ) с целью верификации диагноза – 38 (35,5 %) пациентам. В последующем на 2-м или 3-м этапе лечения 53 (49,5 %) пациентам проводилась дистанционная радиотерапия с разовой очаговой дозой – 1,8; 2; 2–3 и 3 Гр (облучение проводилось ежедневно в течение 5 дней, 1 фракция в день), при этом суммарная очаговая доза составила 45–64 Гр. Расчет эквивалентной СОД проводился по таблицам сопряженности модели ВДФ (время – доза – фракционирование) для режима стандартного фракционирования РОД

2 Гр с ритмом облучения 5 дней в неделю [4, 7]. В объем облучения были включены ложе опухоли, остаточная опухоль или первичная опухоль, а также зона возможного субклинического распространения (выполнялся отступ 1–2 см от ложа удалённой опухоли или солидного компонента опухоли с учетом отека ткани головного мозга, определяемого по данным МРТ в режиме FLAIR). Системная цикловая химиотерапия проводилась 35 (32,7 %) пациентам с ГНСЗ, чаще всего использовалась схема PCV (Прокарбазин + Ломустин + Винкристин).

В информационной аналитико-статистической базе РНЦРР интегрировано более 200 различных параметрических и непараметрических факторов на каждого пациента, включенного в исследование. При расчете БРВ применялся математический метод Каплан – Майера с использованием статистического критерия Log Rank (Mantel-Cox). Вычисление непосредственных результатов выполнялось с помощью специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 20.0.

Результаты и обсуждение

В данном ретроспективном исследовании проведен анализ влияния различных ПФ на показатели БРВ. Оценивались следующие прогностические факторы: возраст, гистология, дебют опухолевого заболевания, размеры опухоли, смещение срединных структур головного мозга (ГМ), уровень неврологического дефицита до начала специального лечения, а также объем хирургического вмешательства.

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от гистотипа опухоли. По данным морфологического исследования больные были выделены на 2 группы: пациенты с ДА (без олигодендроглиального компонента); пациенты с ОД и ОА (сочетание астроцитарного и олигодендроглиального компонентов). При этом 2- и 5-летние показатели БРВ, медиана БРВ в группе больных с ДА были статистически значимо ниже, чем у пациентов с ОД и ОА (табл. 1).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от возраста. Возраст у пациентов определялся на момент морфологической верификации диагноза. При этом у больных таблица 1

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от гистотипа опухоли

Гистотип опухоли                2-летняя БРВ 5-летняя БРВ Медиана БРВ (95 % CI) р

Астроцитома (n=57)                    65 %              29 %         2,86 года (2,28–2,43)    ₀₀₃₅

Олигоастроцитома + олигодендроглиома (n=50)        76 %              40 %         3,70 года (2,47–4,94)    , таблица 2

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от возраста больных

Возраст больных

2-летняя БРВ

5-летняя БРВ

Медиана БРВ (95 % CI) р

<40 лет (n=64)

≥40 лет (n=43)

77 %

60 %

41 %

25 %

4,32 года (3,34–5,29)

2,43 года (1,90–2,96)

0,003

таблица 3

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от размеров опухоли

Размер опухоли

2-летняя БРВ

5-летняя БРВ

Медиана БРВ (95 % CI) р

<6 см (n=59)

≥6 см (n=48)

86 %

50 %

43 %

24 %

4,46 года (2,93–5,99)

2,09 года (1,34–2,85)

0,022

таблица 4

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от смещения срединных структур ГМ

Смещение срединных структур ГМ

Нет смещения (n=80)

Есть смещение (n=27)

2-летняя БРВ

79 %

44 %

5-летняя БРВ

42 %

12 %

Медиана БРВ (95 % CI) р

4,24 года (3,36–5,11)

1,66 года (1,01–2,30)

таблица 5

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от критерия т

Стадия процесса

2-летняя БРВ

5-летняя БРВ

Медиана БРВ (95 % CI) р

Т1 (n=52) 87 % 46 % 4,59 года (3,54–5,64) Т2 (n=28) 64 % 36 % 3,62 года (2,00–5,24)      0,000 Т3(n=27) 44 % 12 % 1,66 года (1,01–2,30) таблица 6

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от формы дебюта заболевания

Дебют опухолевого процесса 2-летняя БРВ 5-летняя БРВ Медиана БРВ (95 % CI) р Постепенное развитие симптомов (n=97) 72 % 36 % 3,41 года (2,46–4,37) 0,055 Псевдоинсультное течение (n=10) 50 % 0 % 1,29 года (0,00–4,13) младше 40 лет отмечались более высокие показатели БРВ, чем у пациентов, достигших 40 лет и старше. Полученные различия были статистически значимыми (табл. 2).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от максимального линейного размера опухоли. Размеры опухоли оценивались до оперативного вмешательства по данным МРТ в режиме Т1- и Т1- с контрастированием. Показатели БРВ у пациентов с опухолями, максимальные линейные размеры которых составили 6 см и более, были значимо ниже по сравнению с группой больных, у которых была выявлена опухоль размером менее 6 см (табл. 3).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от смещения срединных структур через среднюю линию больших полушарий ГМ. Наличие смещения срединных структур ГМ оценивалось по данным МРТ (режимы Т1, Т1 с контрастированием, Т2, FLAIR), которая выполнялась до хирургического лечения. Показатели БРВ оказались значимо хуже в группе пациентов, у которых по данным МРТ было выявлено смещение срединных структур ГМ (табл. 4).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от стадии опухоли (критерий Т). По данным обследования до начала лечения (режимы Т1, Т1 с контрастированием, Т2, FLAIR) к стадии Т1 относили новообразования размерами менее 6 см; к стадии Т2 – 6 см и более; к стадии Т3 – опухоли, при которых выявлено смещение срединных структур ГМ независимо от размера первичного очага. Показатели 5-летней БРВ в группе пациентов со стадией Т1 были в 1,3 раза выше аналогичных показателей у больных с Т2 и в 3,8 раза выше, чем у больных с Т3, различия между группами статистически значимые (табл. 5).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от дебюта опухолевого процесса. В ряде случаев был отмечен острый дебют заболевания, при котором пациентов госпитализировали в неврологический стационар с предварительным диагнозом острого нарушения мозгового кровообращения (инсульт). В последующем по данным МРТ инсульт не был подтвержден, а была выявлена внутримозговая первичная глиальная опухоль. Необходимо отметить, что показатели 2-летней БРВ в группе больных с псевдоинсульт-ным течением заболевания были почти в 1,5 раза ниже по сравнению с пациентами с постепенной клинической манифестацией опухолевого процесса. При 5-летнем наблюдении у пациентов с псевдоинсультным дебютом заболевания во всех случаях был зафиксирован рецидив, в то время как в группе больных с постепенным развитием клинической симптоматики 5-летняя безрецидив-ная выживаемость равнялась 36 %. Статистически значимых различий не выявлено (табл. 6).

таблица 7 Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от выраженности неврологического
	дефицита
Объем неврологического дефицита	2-летняя БРВ          5-летняя БРВ	Медиана БРВ (95 % CI)	р
Минимальные нарушения (n=81)	77 %                41 %	3,92 года (2,67–5,16)
Умеренные или выраженные нарушения (n=26)	50 %                13 %	1,81 года (0,76–2,86)	0,055 таблица 8
Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от объема хирургического вмешательства
Объем операции	2-летняя БРВ          5-летняя БРВ	Медиана БРВ (95 % CI)	р
СТБ + СР (n=79)	66 %               31 %	2,92 года (2,18–3,66)	0,609
Тотальная резекция (n=28)	82 %               43 %	4,59 года (3,21–5,97)

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от выраженности неврологического дефицита. У всех пациентов до начала специального лечения оценивалась выраженность неврологических нарушений. При этом у больных с минимальными нарушениями (функция самообслуживания не была ограничена) показатели БРВ были значимо выше по сравнению с пациентами с умеренными или выраженными проявлениями болезни (ограничение функции самообслуживания) (табл. 7).

Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГНСЗ в зависимости от объема хирургического вмешательства. При тотальной резекции опухоли были получены более высокие показатели БРВ – 2- и 5-летняя выживаемость равнялась 82 % и 43 % соответственно, чем при выполнении СТБ + СР, при которых аналогичные показатели составили 66 % и 31 % соответственно. Однако статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено (табл. 8).

Заключение

При анализе показателей БРВ результаты исследования подтвердили прогностическую значимость таких факторов, как возраст, гистология, размер опухоли, смещение срединных структур головного мозга, уровень неврологического дефицита. Несмотря на проведение адекватного противоопухолевого лечения, возраст 40 лет и старше, гистологически подтвержденная диффузная астроцитома, максимальный линейный