Роль вирусов в этиологии и патогенезе злокачественных опухолей

Вирус Эпштейна - Барр (EBV) способен in vitro превращать В-лимфоциты в иммортализованные клеточные линии, а также трансформировать нормальные, находящиеся в покое, В-клетки в иммунобласты. Тропизм EBV как к В-лимфоцитам, так и к эпителиальным клеткам проявляется благодаря экспрессии рецептора CD21. При латентной инфекции вирус существует в клетках в эписомальной форме, хотя в отдельных случаях может встраиваться в клеточный геном. Различают 3 типа латентности ЕВ V in vivo, отличающиеся особенностями экспрессии вирусного генома. 1тип характерен для EBV-положительных клеток лимфомы Беркитта, при этом отмечена экспрессия ядерного антигена EBNA-1, необходимого для репликации ДНК вируса и сохранения ее эписомальной формы. II тип латентности отмечен для большинства других новообразований, содержащих EBV, в этом случае в дополнение к EBNA-1 осуществляется синтез мембранных белков LMP-1 и -2. III тип латентности характерен для лимфобластоидных клеток и В -клеточных лимфом, развившихся в условиях иммуносупрессии. При этом экспрессируется 6 вирус-специфичес-ких ядерных и 3 мембранных белка.

Важная роль в вирусном онкогенезе отводится онкобелку LMP-1, который инициирует трансформацию клеток и индуцирует экспрессию антиапопто-тических клеточных генов. Он способен подавлять ингибирование супрессии, индуцированное диким типом белка р53, и синергично связываться с Вс1-2 для усиления клеточной пролиферации.

Вопрос о взаимосвязи между инфицированнос-тью EBV и риском малигнизации эпителия шейки матки изучается уже более 10 лет. Известно, что ЕВ V обнаруживается в соскобах, полученных из шейки матки значительного количества (18-38 %) пациенток дерматовенерологических клиник. Роль вируса, в данном случае, может рассматриваться в аспекте коканцерогенеза. Не исключено, что инфицирование лимфоцитов EBV ведет к нарушениям локального противоопухолевого иммунного ответа, что на фоне инфицирования папилломавирусами облегчает процесс малигнизации цервикального эпителия.

Папилломавирусы — эпителиотропные ДНК-со-держащие вирусы, которые по онкогенной потенции подразделяются на 3 группы: HPV16,18,45,56 относят к группе высокого риска; HPV 31,33,35,51,52 -к группе умеренного; HPV 6, 11, 42, 43, 44 - к группе низкого риска. Опухоли шейки матки являются пока единственным новообразованием человека, при котором выявляемость в них HPV составляет не менее 90 %.

Генетический материал вируса представлен ДНК, содержащей 9 генов, кодирующих структурные (L1, L2) и функциональные белки вируса (Е1-Е7). Доказано, что в системах in vitro продукты генов Е6 и Е7 способны взаимодействовать с продуктами генов-супрессоров, вызывая нарушение их регуляторной функции, что может быть определяющим фактором для трансформации клеток. В процессе вирусного канцерогенеза следует выделить, видимо, несколько этапов: первичное инфицирование; персистенция вирусного генома в эписомальной форме, при этом возможна как вторичная инфекция, так и элиминация инфицированных клеток; поликлональная интеграция вирусной ДНК в клеточный геном; индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома; селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вируса; активное размножение данного клона клеток и рост опухоли, при этом гены Е6 и Е7 инактиви- руют регуляторы клеточного деления и клеточного цикла и индуцируют мутации в ДНК.

В перспективе вопрос о механизмах вирусного канцерогенеза сконцентрируется, вероятно, на изучении онкогенных потенций уже известных и вновь открываемых вирусов и их генов, ключевых белков систем передачи сигналов в инфицированных вирусом клетках, выявлении ко-факторов, необходимых для реализации онкогенных свойств вируса, идентификации трансформирующих вирусных белков, на анализе взаимоотношений вируса с иммунной системой хозяина, поиске удобных и чувствительных моделей in vivo и in vitro и других моментов.

В то же время можно с уверенностью сказать, что серологические и молекулярно-биологические маркеры ряда известных онкогенных вирусов очень важны как для диагностики новообразований человека, так и для оценки эффективности проведенной терапии, а в дальнейшем, возможно, и для прогнозирования клинического течения заболевания.