Роль времени задержки лучевой терапии в химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии

Рак легкого (РЛ), по данным мировой статистики, остается самым частым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти [18]. В РФ ежегодно заболевает около 60 тыс. человек; на долю РЛ приходится 18 % всех случаев у мужчин и 4 % у женщин; это заболевание лидирует и в структуре смертности, составляя 17,4 % всех случаев рака [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) выявляют более чем у 80 % первично больных, причем до 35 % всех впервые выявленных пациентов с РЛ при первичном обращении неоперабельны вследствие высокой местной распространенности процесса – IIIB, реже – IIIA стадии [9]. В этом случае используют нехирургическое лечение: лучевую терапию (ЛТ) и химиотерапию (ХТ). Из числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РЛ III стадию в РФ имеют 32,4 %, в Архангельской области – 27,0 % [8]. При этом специальным методам лечения по данным

популяционного анализа подвергаются лишь 42 % из них [1].

Общее время лечения и время старта ЛТ при неоперабельном местнораспространенном немелкоклеточном РЛ, согласно данным исследований, могут оказывать существенное влияние на выживаемость. Так, по данным исследования NCCTG [10], сокращение общего времени ЛТ при использовании нетрадиционных схем фракционирования приводило к улучшению выживаемости больных НМРЛ. Наоборот, увеличение времени ожидания до старта ЛТ после индукционной ХТ (иХТ) приводило к значимому увеличению размеров опухоли [13]. С другой стороны, увеличение промежутка времени между установлением диагноза до начала любого лечения (включая ЛТ) при НМРЛ не всегда приводит к ухудшению выживаемости [6].

Перед исследованиями, посвященными лечению НМРЛ, по нашим сведениям, ранее не стави- лась цель оценить роль времени начала ЛТ после иХТ. Однако при мелкоклеточном РЛ подобные исследования проводятся давно. Так, в метаанализе De D. Ruysscher et al. [12], включавшем 6 рандомизированных исследований по химиолучевому лечению мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), проведено сравнение 5-летней выживаемости в зависимости от времени окончания ЛТ. Наиболее весомым для прогноза выживаемости оказалось время от старта любого лечения до дня окончания ЛТ – SER (Start Any Treatment before the End of Radiotherapy). При длительности этого промежутка менее 30 дней 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышала 20 %, что было значимо выше, чем при более позднем времени назначения ЛТ (ОР=0,62, ДИ 0,49–0,80, р=0,003). В регрессионной модели каждая новая неделя увеличения SER приводила к снижению 5-летней выживаемости на 1,8 %.

Цель исследования состояла в оценке клинической значимости времени начала лучевой терапии у больных НМРЛ III стадии, получавших иХТ, по критериям общей выживаемости.

Материал и методы

Ретроспективно прослежены данные о методах и исходах лечения больных неоперабельным местнораспространенным НМРЛ III стадии, получавших консервативное лечение в условиях ГБУ Архангельской области «Архангельский клинический онкологический диспансер» (АКОД). Рабочая гипотеза исследования заключалась в том, что смещение времени начала ЛТ в программе лечения, иными словами, увеличение длительности иХТ, может привести к ухудшению показателей выживаемости больных НМРЛ III стадии. Для ее проверки произведен отбор больных из базы данных областного канцер-регистра за период с 01.02.2000 по 12.02.2010 г.

Критерии отбора были следующими: возраст больных – старше 18 лет; общее состояние больного (performance status) по шкале Карновского – 100–70 % или функциональный статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – 0–2; морфологически верифицированный НМРЛ III ^{стадии (Т} 4 ^N любая ^М 0 ^{, Т} 3–4 ^N 1 ^М 0 ^{, Т} любая ^N 2–3 ^М 0 ^{) [7];} проведение радикальной ЛТ до суммарной очаговой дозы не менее 50 Гр после индукционной платиносодержащей ХТ в стандартных дозовых режимах. В исследование не включали больных, получавших лучевую терапию в качестве первого метода лечения, а также имевших в анамнезе другие злокачественные опухоли, за исключением надлежащим образом излеченной базалиомы кожи, рака шейки матки in situ.

За указанный период в базе данных канцер-регистра Архангельской области было зарегистрировано 5 596 больных РЛ. Из них диагноз НМРЛ был верифицирован у 3 235 человек, III стадия установлена 1 062 пациентам. Отобрано 49 паци- ентов, соответствующих критериям включения/ невключения.

Химиотерапию большинству больных, согласно локальному стандарту, принятому на основании международных рекомендаций, проводили сочетанием препаратов платины и этопозида (EP) в стандартных дозовых режимах: этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 3, 5-й дни. Цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами – 21 сут [4]. Чаще использовали модифицированную схему ЕР: этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 3, 5-й дни, карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день. В исследование также были включены пациенты, получавшие платиносодержащие схемы, с использованием винорельбина, паклитаксела, доцетаксела, гемцитабина [2, 4]. Химиопрепараты вводились в полной дозе или с редукцией на 25 % после первого курса по показаниям [11]. Допускали удлинение интервалов между курсами ХТ до 4–5 нед, если они предпринимались для разрешения негативных явлений.

Дистанционную ЛТ проводили на гамма-терапевтических установках РОКУС-АМ (Равенство, СПб.) либо линейном ускорителе электронов Clinac 2100 C (Varian, USA). Облучение планировали до радикальной суммарной очаговой дозы (СОД) не менее 60 Гр либо ее эквивалента при использовании альтернативных схем фракционирования. Тем не менее в окончательный анализ были также включены больные, получившие ЛТ до СОД 50–59 Гр.

В облучаемый объем, согласно принятым в АКОД стандартам, исходно включали первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. Лимфатические узлы корня легкого и средостения со стороны поражения облучали даже в отсутствие признаков их поражения. По достижении дозы 40 Гр либо её эквивалента при нетрадиционном фракционировании объем облучения планово сокращали до размера исходной опухоли с отступами 2–3 см по вертикали и 1,5–2 см по горизонтали. Надключичные лимфатические узлы облучали только при наличии явных признаков метастатического поражения. Плановых перерывов в ЛТ не допускали.

При статистической обработке материала сравнивали показатели выживаемости больных в отобранной группе в зависимости от длительности временного промежутка между датами установления диагноза и начала лучевой терапии. Оценивали выживаемость в подгруппах больных, ЛТ которым была начата ранее и позднее, чем через 150 дней – Интервал между Началом ХТ и Окончанием ЛТ (ИНХОЛТ 150). Также сравнивали выживаемость больных в зависимости от количества полученных курсов ХТ: 2, 3–4, 5 и более. Основным критерием сравнительной оценки эффективности методов являлась общая выживаемость, которую рассчитывали как временной промежуток между датой установления диагноза РЛ и смертью от любой причины либо от рака.

таблица 1

распределение больных по исходным характеристикам

Характеристика	ИНХОЛТ >150		ИНХОЛТ ≤150
	N	%	N	%	р
Пол					0,527
Мужчины	22	91,7	24	96,0
Женщины	2	8,3	1	4,0
Возраст, лет					0,827
до 50	3	12,5	3	12,0
50–59	12	50,0	10	40,0
60–69	7	29,2	8	32,0
70 и старше	2	8,3	4	16,0
Гистология					0,682
плоскоклеточный	17	70,8	19	76,0
другой немелкоклеточный	7	29,2	6	24,0
Эксплоративная торакотомия					0,560
торакотомия	5	20,8	7	28,0
без торакотомии	19	79,2	18	72,0
Статус по ECOG					0,513
ECOG 0	1	4,2	2	8,0
ECOG 1	22	91,7	23	92,0
ECOG 2	1	4,2	0	0
Сопутствующая патология					0,263
Чарлсон 0–2	18	75,0	15	60,0
Чарлсон 3 и более	6	25,0	10	40,0
Критерий Т (TNM 6)					0,029
Т1	1	4,2	1	4,0
Т2	7	29,2	10	40,0
Т3	3	12,5	10	40,0
Т4	13	54,2	4	16,0
Поражение лимфоузлов (TNM 6)					0,483
N0	2	8,3	1	4,0
N1	2	8,3	6	24,0
N 2	15	62,5	13	52,0
N3	5	20,8	5	20,0
Подстадия					0,003
А	6	25,0	17	68,0
В	18	75,0	8	32,0
Клинико-анатомическая форма					0,125
центральный	20	83,3	16	64,0
периферический	4	16,7	9	36,0

Непрерывные характеристики (возраст, доза ЛТ) для удобства анализа ранжировали и представляли в виде порядковых переменных. Статистическую значимость различий в распределении по порядковым и качественным характеристикам определяли с помощью метода χ2. Статистическая значимость различий была установлена на уровне р<0,05. Все сравнения были двусторонними. Значения показателей выживаемости представляли в виде процентов с доверительными интервалами (ДИ). Оценку выживаемости больных осуществляли методом Каплана – Майера, показатели выживаемости представляли в виде медианы (Ме), 95 % ДИ. Различия в выживаемости между группами определяли лонг-ранговым методом. Цензурирование живых и выбывших из-под наблюдения больных проводили по дате последней проверки базы канцер-регистра либо по дате последней явки на контрольный осмотр соответственно. Коррекцию влияния исходных факторов на выживаемость осуществляли с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Введение факторов в многофакторную регрессионную модель осуществляли методом последовательного ввода.

Результаты

Всего для анализа в наше исследование отобрано 49 больных НМРЛ III стадии, получивших ЛТ после индукционной ХТ. В группу ИНХОЛТ >150 включено 24 пациента, в группу ИНХОЛТ ≤150 – 25 пациентов (табл. 1). Группа ИНХОЛТ >150 исходно включала больных с более распростра-

Рис. 1. Общая выживаемость

Рис. 2. Общая выживаемость в группах индукционной ХТ

ненными опухолями: более высокой была доля пациентов с Т4 (р=0,029) и с B стадией (p=0,003). По остальным критериям, включая возраст, пол больных, гистологический вариант опухоли, клинико-анатомический вариант и степень тяжести сопутствующей патологии, оценку общего состояния по ECOG, частоту пробной торакотомии, значимых различий в распределении не установлено.

Медиана времени наблюдения составила 84 мес. К моменту анализа погибли 43 из 49 больных (87,8 %); в обеих группах живы по 3 пациента: в группе ИНХОЛТ >150 – 12,5 %, в группе ИНХОЛТ ≤150 – 12,0 % пациентов. Медиана ОВ для всех больных составила 20,7 мес (95 % ДИ 17,6–23,7); по группам ИНХОЛТ >150 и ИНХОЛТ ≤150 составила 19,9 мес (95 % ДИ 16,8–23,2) и 21,0 мес (95 % ДИ 14,9–27,2), χ2=0,017, p=0,895 (рис. 1).

Кумулятивная выживаемость в течение 1, 3, 5 лет представлена в табл. 2. Более 5 лет были живы 20 % больных в обеих группах.

В группе ИНХОЛТ ≤150 пациенты получили от 2 до 4 курсов иХТ, медиана – 2 курса ХТ; в группе ИНХОЛТ >150 – от 2 до 10, медиана – 4 курса ХТ. Медиана выживаемости пациентов, получивших 2, 3–4, 5 и более курсов иХТ, составила 22,5 мес (ДИ 95 % 10,2–34,9), 18,9 мес (ДИ 95 % 16,9–20,9), 18,4 (ДИ 95 % 15,4–21,4) мес, χ2=4,42, p=0,110 (рис. 2).

В однофакторной регрессионной модели пролонгирование времени до начала ЛТ не было ассоциировано со значимым ухудшением прогноза – отношение рисков (ОР) – 1,041 (95 % ДИ 0,571–1,897), однако введение в модель подстадии и индекса тяжести сопутствующей патологии привело к некоторому изменению регрессионного коэффициента в сторону ухудшения прогноза – ОР 1,485 (95 % ДИ 0,691–3,189). В множественной регрессионной модели подстадия 3А была ассоциирована с тенденцией к снижению ОВ – ОР 1,950 (95 % ДИ 0,882–4,310), р=0,099.

Обсуждение

Время ожидания лучевой терапии после индукционной химиотерапии является важным прогностическим фактором, показавшим свою значимость в исследованиях по МКР. Целью представляемого исследования была оценка этого фактора на модели неоперабельного НМРЛ. В целом нам не удалось обнаружить влияния времени начала ЛТ после иХТ на общую выживаемость. Наиболее вероятной причиной этого было критически малое количество наблюдений в сравниваемых группах.

Общая тенденция ухудшения прогноза ОВ с увеличением времени ожидания ЛТ и увеличения количества курсов иХТ, выявленная в нашем исследовании, позволяет тем не менее утверждать, что раннее начало ЛТ в схемах последовательного химиолучевого лечения может привести к улучшению результатов лечения. Следует также отметить, что в настоящий анализ были включены только пациенты НМРЛ III стадии, получавшие индукционную ХТ. Ранее нами в ретроспективном анализе было показано преимущество в выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ III стадии, если лечение начиналось с ЛТ [5].

Индукционная ХТ приводит к видимому снижению массы первичной опухоли. Но ХТ может включить процессы репопуляции в опухоли, и она начинает расти более быстрыми темпами, чем до начала лечения. Установлено, что при использовании ЛТ на нативной опухоли эффект таблица 2

Показатели 1-, 3-, 5-летней кумулятивной выживаемости больных неоперабельным нМрЛ III стадии в зависимости от интервала между началом хт и окончанием Лт (ИнхОЛт)

Группа 1 год 3 года 5 лет % ДИ % ДИ % ДИ ИНХОЛТ ≤150 75,0 57,7–92,3 25,0 7,7–42,3 20,8 4,6–37,1 ИНХОЛТ >150 88,0 75,3–100,0 20,0 4,3–35,7 20,0 4,3–35,7 репопуляции заметно меньше, чем при облучении после ХТ [19].

В исследовании S.Y . El Sharouni et al. [13] сравниваются КТ-сканы пациентов до и после иХТ с акцентом на время от последнего цикла иХТ до КТ перед проведением лучевой терапии. Таким образом, представилась возможность измерить рост опухолевого объёма и впоследствии определить время удвоения опухоли. Во время периода ожидания (до КТ перед началом лучевой терапии) все опухоли увеличились в размерах с диапазоном роста опухолевого объёма от 1,1 до 81,8, причём в общей сложности 41 % всех опухолей стал неизлечимым. Период удвоения опухоли колебался от 8,3 до 171 дня, в среднем 29 дней, что значительно меньше, чем в исследованиях по изучению роста нелеченных опухолей легкого [14, 15, 16, 20]. Этот феномен объясняют эффектом ускоренной репопуляции клоногенов опухоли или репопуляцией выживших опухолевых клоногенов [17]. Можно предполагать, что исходная ХТ, даже приводящая к заметному эффекту, может заметно снизить эффективность ЛТ за счет «включения» ускоренного роста опухоли. Поэтому применение ЛТ на более ранних сроках лечения может привести к улучшению контроля опухоли за счет предотвращения или снижения эффекта ускоренной репопуляции, что было, в частности, показано на модели локализованного мелкоклеточного рака легкого в метаанализе D. De Ruysscher [12].

Данные нашего исследования подтверждают важность этой концепции при НМРЛ, но в силу ограниченного числа наблюдений значимых различий между группами не было зарегистрировано. Ранее нами было показано, что специальное лечение при РЛ получают лишь 42 % больных [1]; если рассматривать популяцию больных НМРЛ III стадии, то эта пропорция даже меньше. В наш анализ вошло всего 4,6 % от всех зарегистрированных в базе данных канцер-регистра Архангельской области больных с такой распространенностью опухоли. Необходимо рандомизированное исследование с проспективным набором больных для окончательного подтверждения прогностической значимости раннего начала облучения у этой тяжелой категории пациентов.

В нашем исследовании также было обнаружено, что больные, получавшие большее число индукционных курсов химиотерапии за более длительный срок, значимо чаще имели стадию IIIВ с большей долей наблюдений T4. Однако в множественной регрессионной модели именно потенциально операбельная IIIА стадия была ассоциирована со значительной тенденцией к ухудшению прогноза ОВ, вероятно, за счет большей частоты тяжёлой сопутствующей патологии у этих больных. Коррекция на этот фактор в регрессионной модели привела к увеличению, хотя и незначимому, риска смерти у больных с более длительным периодом ожидания ЛТ.

Благодаря релевантным методам статистической обработки, в этом исследовании показано, что количество индукционных курсов ХТ не влияет или, скорее, влияет отрицательно на выживаемость данной тяжёлой категории больных и может быть уменьшено. С практической и экономической точек зрения и при прочих равных условиях количество курсов и ХТ должно быть сокращено до двух.

По нашим данным, подобное исследование, в котором поставлена такая цель, в России первое. Сокращение времени ожидания ЛТ и проведение ее в более ранние сроки [6] за счет уменьшения количества курсов ХТ определённо может привести к снижению частоты прогрессирования и улучшению показателей выживаемости.

Наше исследование имеет существенные недостатки. Ограниченное количество наблюдений не позволило набрать достаточную мощность, чтобы показать статистическую значимость различий между группами. Его ретроспективный характер привел к несущественным с клинической точки зрения, но статистически значимым неравномерностям в распределении по ряду исходных факторов. Этот недостаток во многом нивелирован введением регрессионной модели Кокса. По нашему мнению, необходимо проведение рандомизированного проспективного исследования, сравнивающего исходное химиолучевое лечение с таковым после индукционной химиотерапии.

Заключение

Показано, что задержка старта ЛТ, вероятно, имеет клиническое значение в ХЛТ НМРЛ III стадии. Увеличение количества индукционных курсов ХТ при этих опухолях более 2 нецелесообразно. Необходимо большее число наблюдений и проспективный анализ – сравнение одновременной ХЛТ и индукционной ХТ – ХЛТ с использованием современных методов ЛТ с оптимизацией пространственного распределения пучка.