Роль железодефицитных состояний в прогрессировании аутоиммунного тиреоидита (обзор)

EDN: LISJCW

паренхимы ЩЖ с возможным исходом в первичный гипотиреоз.

АИТ является одним из наиболее распространенных аутоиммунных эндокринных заболеваний и основной причиной развития приобретенного первичного гипотиреоза [1]. По литературным данным, среди взрослого населения частота встречаемости АИТ варьирует в зависимости от региона и социальноэкономического уровня и составляет от 4,8 до 25,8% у женщин и 0,9–7,9% – у мужчин [2]. В Российской

Полнотекстовые статьи, оцененные на приемлемость и включенные в итоговый анализ по рассматриваемому вопросу (П= 8)           '

----------——^^“^-------------

Полнотекстовые статьи исключены по причине:

^участники не были сгруппированы по показателю дефицита железа (п= 2),

• 2) статистически необработанные данные (п=5).

Отбор статей для систематического обзора

Федерации АИТ страдает 3–4% населения. Однако бессимптомное носительство антител к тиреопероксидазе (ТПО) в общей популяции достигает 30% [3]. По данным Е.А. Трошиной и соавт., с 2009 по 2018 г. отмечается рост заболеваемости тиреоидитом в Российской Федерации [4].

АИТ – это многофакторное заболевание. Наряду с генетической предрасположенностью и нарушениями в иммунной регуляции важное значение играют факторы окружающей среды и, в частности, дисбаланс ряда микроэлементов.

В настоящее время изучается влияние железодефицитных состояний на этиопатогенез аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Железодефицитные состояния включают латентный дефицит железа (ЛДЖ) и железодефицитную анемию.

ЛДЖ – приобретенное состояние, при котором имеются скрытый дефицит железа, уменьшение запасов железа в организме и недостаточное его содержание в тканях (сидеропения), но еще нет анемии [5].

Опубликовано ряд исследований, указывающих на возможную связь между дефицитом железа, функцией ЩЖ и уровнем антител при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, особенно в некоторых группах пациентов.

Большинство исследований, связанных с дефицитом железа и функцией ЩЖ, проведено в группе беременных и женщин детородного возраста. Так, для анализа взаимосвязи между уровнем железа и гормонов ЩЖ у беременных женщин было проведено поперечное исследование на базе больницы. В исследовании приняли участие 2218 беременных женщин. Корреляционный анализ показал, что уровень железа был связан с уровнями гормонов ЩЖ ( p <0,05), а уровень свободного тироксина (Т4) может меняться в зависимости от уровня железа [6].

Только в одном исследовании, проведенном H. Vargas-Uricoechea и соавт., никаких существенных взаимосвязей между уровнем ферритина, уровнями тиреотропного гормона (ТТГ), Т4 и трийодтиронина (Т3), а также с положительным результатами антител к ТПО и тиреоглобулину (ТГ) не обнаружено. В этом исследовании были исключены беременные и кормящие женщины, женщины с анемией в анамнезе и женщины с аномальными маточными кровотечениями. Можно предположить, что влияние железа на ЩЖ особенно заметно в популяциях с установленным дефицитом этого микроэлемента, а не в популяциях с нормальным уровнем железа в организме [7].

Железодефицитные состояния – широко распространенная патология среди населения всего земного шара. По данным Всемирной организации здравоохранения, железодефицитной анемией страдает примерно 2 млрд человек, а ЛДЖ отмечается у 3,6 млрд всего населения [8].

В издании «Здравоохранение в России: статистический сборник (2021)» указано, что в 2020 г. анемия (все ее виды) зарегистрирована у 1406,8 тыс. человек, из них у 438,9 тыс. человек диагноз анемии установлен впервые [9].

Наиболее высок риск развития дефицита железа у детей и женщин репродуктивного возраста. Согласно данным S. Osendarp и соавт., в мире приблизительно 50% детей дошкольного возраста и беременных имеют железодефицитные состояния [10].

Исследований в детской популяции крайне мало.

C учетом роста заболеваемости АИТ на фоне глобальной распространенности железодефицитных состояний изучение влияние дефицита железа на течение этого заболевания представляет собой особый интерес.

Цель – определение роли железодефицитных состояний в прогрессировании АИТ.

Методика написания обзора. В ходе работы над статьей осуществлен поиск научной литературы по следующим ключевым словам: «аутоиммунный тиреоидит», «гипотиреоз»и «дефицит железа» – по базам данных PubMed, Cocharane Library и eLibrary в январе 2025 г. за последние 10 лет. В первоначальном поиске было отобрано 432 источника.

Критерии включения в систематический обзор: участники разделены на группы в зависимости от наличия и отсутствия дефицита железа, в исследованиях обсуждали корреляцию между дефицитом железа, функцией ЩЖ и аутоантителами.

Тезисы конференций, отчеты, публикации, в которых задействованы эксперименты на животных, и иные источники литературы, которые не могли быть использованы для дальнейшего извлечения данных и анализа, были исключены.

Результаты обзора. Влияние железа разнопла-ново и связано прежде всего с основными этапами синтеза гормонов ЩЖ.

Роль железа в синтезе гормонов щитовидной железы, влияние дефицита железа на развитие гипотиреоза. Ионы железа входят в состав ряда ферментов, непосредственно участвующих в синтезе гормонов ЩЖ. ТПО – ключевой фермент биосинтеза ТГ, который становится активным только после связывания с гемом, содержащим ион Fe²⁺ [11, 12]. Исследования показали, что введение гемина может повысить уровень и активность ТПО на 20–120% [10]. Дефицит железа снижает активность ТПО и нарушает синтез гормонов ЩЖ [13]. Дефицит железа может нарушать активность дейодиназы и снижать превращение Т4 в Т3 [14]. Таким образом, дефицит железа, нарушает работу гемсодержащих ферментов и может приводить к нарушению синтеза гормонов ЩЖ и развитию гипотиреоза.

Исследования, опубликованные в научной литературе с 2010 по 2024 г., указывают на влияние дефицита железа на функцию ЩЖ и на титр антител к ТПО и ТГ.

Исследование с участием 7 групп крыс показало, что дефицит железа может снизить активность ТПО. Трем группам вводили пищу с низким содержанием железа. Остальным 4 группам было обеспечено достаточное потребление железа. Через 4 нед уровни гемоглобина, Т3 и Т4а были значительно ниже в группах с дефицитом железа, а активность ТПО снижалась (на 56, 45 и 33% соответственно). У грызунов при дефиците железа, с анемией или без нее, снижалась концентрация Т4 и Т3 в сыворотке крови, понижалась активность 5′-дейодиназы и снижалась способность к терморегуляции в ответ на воздействие холода [14].

В метаанализе, проведенном J. Luo и соавт., включавшем 6 поперечных исследований, проведенных в период с 2015 по 2020 г., у женщин репродуктивного возраста изучали взаимосвязь между дефицитом железа и титрами антител к ТПО и ТГ, а также функцией ЩЖ. Суммарно: основная группа составила 3470 человек, контрольная группа – 19 382. Участники основной группы с дефицитом железа имели более высокий риск как положительных антител у ТПО и ТГ, так и более высокий риск развития субклинического и явного гипотиреоза. Дефицит железа оказывает неблагоприятное воздействие как на функцию ЩЖ, так и на аутоиммунные реакции. Исследования показали, что повышение уровня антител к ТПО и ТГ может увеличить риск выкидыша, преждевременного разрыва плодных оболочек, гестационного гипотиреоза и послеродового тиреоидита, даже в состоянии эути-реоза [15].

V. Garofalo и соавт. опубликовали метаанализ, включавший 10 поперечных исследований, проведенных в период 2015 по 2022 г. Возраст участников исследования от 27 до 67 лет. Суммарно – основная группа с дефицитом железа составила 4373 человека, контрольная группа (без дефицита железа) – 23 354 человека. У пациентов с дефицитом железа уровень ТТГ, свободного T4, свободного Т3 были значительно ниже. Анализ подгрупп подтвердил значительно более низкие уровни ТТГ, свободного T4 и свободного T3 у беременных женщин. У небеременных женщин наблюдались значительно более низкие уровни свободного T4 и свободного T3 в сыворотке, но не было различий в значениях ТТГ. Мета-регрессионный анализ показал, что уровни ТТГ и T4 свободного в сыворотке положительно коррелируют с уровнями ферритина. Анализ данных показывает, что уровень гормонов ЩЖ ниже у пациентов с дефицитом железа, и в частности у беременных женщин. Дефицит железа значительно увеличивает распространенность положительных результатов на аутоантитела к ЩЖ (антитела к ТГ и ТПО) [16].

В поперечном исследовании, опубликованном Y. Zhang и соавт., включавшем 1592 беременных женщин во II и III триместрах беременности, в группе с дефицитом железа отмечались более высокие показатели ТТГ и более низкие показатели Т4, а также повышенный уровень антител к ТГ [17].

Большинство исследований, связанных с дефицитом железа и функцией ЩЖ, было проведено на беременных женщинах и женщинах детородного возраста, тогда как только одно исследование было проведено на больших выборках взрослого населения в целом [18].

Однако в исследовании «случай – контроль» ( случаи: n =524; контроль: n =524), проведенном H. Var-gas-Uricoechea и соавт., никаких существенных различий в отношении уровней ферритина между случаями и контролем обнаружено не было. Этот вывод противоречит предыдущим исследованиям и недавним метаанализам, в которых авторы пришли к выводу о том, что дефицит железа (оцениваемый по уровням ферритина) связан с изменениями уровней ТТГ, Т4 и Т3, а также с положительными результатами на антитела к ТПО и к ТГ. Тем не менее эти исследования в основном проводились в группе женщин (большинство из них – беременные женщины). Таким образом, неспособность выявить различия в уровнях ферритина между 2 оцениваемыми группами можно объяснить, по крайней мере частично, тем фактом, что были исключены беременные женщины, кормящие женщины, женщины с анемией в анамнезе и женщины с аномальными маточными кровотечениями. Можно предположить, что влияние железа на ЩЖ особенно заметно в популяциях с установленным дефицитом этого микроэлемента, а не в популяциях с нормальным уровнем железа в организме [7].

По данным H.Y. Zhang и соавт., распространенность повышенного уровня антител к ТПО была выше у женщин с дефицитом железа [19].

Касаемо детской популяции: удалось найти поперечное исследование S. Khatiwada и соавт., проведенное среди школьников 6–12 лет. В группе с железодефицитной анемией и ЛДЖ относительный риск субклинического и явного гипотиреоза был значительно выше [20].

По данным П.Л. Окорокова и соавт., ЛДЖ не оказывает существенного влияния на функцию ЩЖ и не повышает частоту тиреоидной патологии у несовершеннолетних спортсменок. Однако контрольная группа составила 65 девушек, в исследовании проводилась оценка только сывороточного железа [21].

Следует особо выделить, что низкий уровень железа в организме может способствовать сохранению симптомов гипотиреоза и развитию резистентности к лечению левотироксином. У 5-10% пациентов симптомы гипотиреоза сохраняются, несмотря на лечение левотироксином [22].

Взаимосвязь между анемией и тиреоидными гормонами является двунаправленной. Гормоны ЩЖ в свою очередь стимулируют пролиферацию предшественников эритроцитов, а также способствуют эритропоэзу за счет увеличения экспрессии гена эритропоэтина и выработки эритропоэтина почками. ТГ напрямую стимулирует эритропоэз, преимущественно через рецептор TR-α [23, 24]. Обнаружено также, что гормоны ЩЖ регулируют экспрессию гена трансферрина [25].

Таким образом, в большинстве анализируемых нами исследований выявлена положительная корреляция между железодефицитными состояниями и развитием гипотиреоза, а также уровнем аутоантител, преимущественно антител к ТПО (таблица).

Железо и иммунная система. Исследования прошлых лет показали роль цитокинов в патогенезе АИТ. Железо также участвует в регуляции продукции цитокинов [26]. Дефицит железа может влиять на экспрессию цитокинов на лимфоцитах, приводя к увеличению количества клеток с экспрессией у-интерферона и снижению количества клеток с экспрессией интерлейкина 4. У пациентов с высокой степенью лимфоцитарной инфильтрации наблюдаются высокие уровни ɣ-интерферона [27].

Тем не менее дефицит железа может привести к активации сигнальных путей, зависящих от универсального фактора транскрипции, необходимых для экспрессии генов, которые имеют решающее значение для врожденного и приобретенного иммунитета [28]. Это может быть причиной измененной дифференцировки CD4 + и последующего воспаления в ЩЖ [20].

Железо в плазме оказывает иммуномодулирующее воздействие, контролируя соотношение моноцитов и нейтрофилов, а также активность нейтрофилов. Гипоферремия изменяет функции нейтрофилов, подавляя антибактериальные механизмы, но усиливая митохондриальный АФК (активные формы кислорода)-зависимый NET (нейтрофильные внеклеточные ловушки)-оз, связанный с хроническим воспалением [29, 30].

Мутация в гене белка, ответственного за транспорт железа в лимфоциты (TRF1), может привести к состояниям иммунодефицита у людей с низким уровнем иммуноглобулина G и сниженной пролиферацией Т- и В-клеток [31].

Подводя итог, можно сказать, что влияние дефицита железа на иммунные реакции организма, включая нарушение иммунной толерантности, дисфункцию Т-лимфоцитов и искаженный гуморальный ответ, может лежать в основе одного из возможных механизмов, приводящих к развитию аутоиммунных заболеваний ЩЖ [13].

ТПО подвергается посттрансляционной модификации вследствие дефицита железа с обнажением ранее скрытых эпитопов или образованием новых эпитопов, что повышает иммуногенность ТПО [19]. Дефицит железа, при котором уровень ферритина в сыворотке крови составляет менее 15 мкг/л, связан с более высокой распространенностью антител к ТПО, у беременных женщин в I триместре и у небеременных женщин детородного возраста с субклиническим гипотиреозом.

Железо и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Многие ферменты репликации и репарации ДНК (полимеразы, хеликазы, нуклеазы, гликозилазы, деметилазы и рибонуклеотидредукта-зы) используют железо как незаменимый кофактор для функционирования [30].

Дефицит железа усиливает повреждение ДНК, вызывая одно- и двуцепочечные разрывы, и приводит к нестабильности генома [32]. При железодефицитных состояниях наблюдается повышенная хрупкость хромосом, снижение обмена сестринских хроматид [33], нарушается биогенез и нормальная экспрессия микро-РНК [34]. Более выражен окислительный стресс. Отмечается увеличение уровня окислителя и/или снижение активности антиоксидантных систем [35].

Железодефицитное состояние может привести к нарушению синтеза ДНК и последующим изменениям в запрограммированной гибели клеток [32].

Из-за механизмов повреждения ДНК и влияния железа на сложные эпигенетические взаимодействия, дефицит железа может вызывать изменения в геноме, которые потенциально могут способствовать развитию АИТ. Дефицит железа может привести к дисфункции иммунной системы, вызвать эпигенетические изменения в ДНК человека и усилить повреждение тканей промышленными химическими соединениями, действующими деструктивно на ЩЖ [13].

Влияние микробиома кишечника на усвоение железа. Микробиом кишечника представляет собой важный регулятор метаболизма железа, оказывая влияние на его биодоступность, транспорт и хранение. При отсутствии жизнеспособной кишечной микробиоты наблюдается значительное снижение абсорбции железа, достигающее 25%. Избыточный рост патогенных бактерий может снижать биодоступность железа за счет выработки веществ, ингибирующих его усвоение. Кроме того, дефицит железа может привести к повышению чувствительности клеток организма к бактериальным эндотоксинам [13].

Острые кишечные инфекции, встречающиеся у детей раннего возраста достаточно часто, могут приводить к нарушению микробиоценоза кишечника и оказывать влияние на запуск аутоиммунного процесса.

Заключение. Влияние дефицита железа на иммунные реакции организма, а также на изменения в геноме клеток может лежать в основе одного из возможных механизмов, приводящих к развитию аутоиммунных заболеваний ЩЖ. На фоне железодефицитных состояний отмечается более высокая активность АИТ. Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гормонов ЩЖ и развитию гипотиреоза. Железодефицитные состояния также способствуют росту уровня антител к ТПО. Следует особо выделить, что низкий уровень железа в организме может способствовать сохранению симптомов гипотиреоза и развитию резистентности к лечению левотироксином.

Научные исследования, представленные в данном обзоре, подтверждают негативную роль дефицита железа в прогрессировании АИТ. Однако они проводились в основном в группе женщин, преимущественно репродуктивного возраста.

Показатели функционального состояния щитовидной железы и уровня аутоантител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при дефиците железа в крови

Окончание табл.

Крайне мало исследований по данной тематике в детской популяции, которая относится к группе высокого риска по железодефицитным состояниям. Требуется проведение дальнейших научных исследований по влиянию железодефицитных состояний на прогрессирование АИТ среди детей. Это позволит обосновать необходимость своевременной целенаправленной диагностики и коррекции железодефицитных состояний на ранних стадиях, что будет способствовать профилактике прогрессирования АИТ.