Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой

Ретинобластома (РБ) – злокачественная опухоль оптической части сетчатки нейроэктодермального происхождения. Ее удельный вес составляет от 2,5 до 4 % от всех новообразований детского возраста и 11 % от всех опухолей у детей первого года жизни [1]. В структуре заболеваемости злокачественными образованиями детей в неонатальном периоде ретинобластома, по данным зарубежных авторов, составляет от 2,5 до 16,7 %, по данным отечественных специалистов, – 3,0–4,5 % [2, 3]. Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота РБ достигает 31,7–35,0 %, среди злокачественных – 90–95 % [3].

Основные подходы к лечению интраокулярной ретинобластомы

До внедрения в 1996 г. в мировую практику протокола неоадъювантной химиотерапии, позволившего резко расширить показания к органосохраняющему лечению, практически единственными методами лечения детей с интраокулярной РБ являлись энуклеация и дистанционная лучевая терапия [4, 5].

Энуклеация всё еще остается актуальным методом лечения детей с запущенными (при наличии вторичной глаукомы, вторичного увеита, гемофтальма, тотальной отслойки сетчатки, мультифокальном росте опухоли), резистентными и рецидивными формами заболевания, когда консервативные мероприятия неэффективны. Следует указать, что, помимо негативных физиологических и психологических эффектов, энуклеация может осложняться развитием хронических местных негативных реакций, в том числе связанных с орбитальной эндоимплантацией: истончением конъюнктивы (3,2–8,3 %), конъюнктивальными кистами (3,2–6 %), выделениями из орбиты (6–21 %), реакцией окружающих тканей на инородное тело (5,4 %), симпблефароном (3 %), дефицитом конъюнктивы (10 %), птозом (10,5–23,5 %), постоянной болью (2–6 %), дислокацией имплантата и/или его миграцией (11 %), эрозией (0,8–36,8 %), первичной или вторичной инфекцией (0,4–5,8 %) и экструзией имплантата (1,9–50 %) [6–11].

Внедрение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в протокол лечения ретинобластомы по-

зволило обеспечить сохранение глазного яблока в 60 % случаев [12]. Лучевая терапия при ретинобластоме является компонентом комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и фотокоагуляцию. Однако, как и хирургическое лечение, дистанционная лучевая терапия может сопровождаться развитием значимых побочных эффектов, таких как ксерофтальмия, катаракта (до 50 %), ретинопатия и кератопатия (17 %), а также приводить к нарушению развития мягких и костных тканей орбиты и, зачастую, к потере зрения [12–14]. Наряду с этим проведение дистанционной лучевой терапии способствует развитию вторичных злокачественных новообразований орбиты [15–17].

Брахитерапия (БТ) является методом контактного локального облучения опухоли c использованием радиоактивных пластинок, которые подводятся к склере под проекцию основания РБ. Используются аппликаторы 125I и аппликаторы 106Ru + 106Rо) [18–20]. Данный метод применяется как при первичных, так и при рецидивных интраокулярных формах РБ, однако его применение ограничено размерами опухоли и наличием опухолевых отсевов – показаниями служат единичные опухоли диаметром менее 18 мм и толщиной меньше 10 мм, при этом диск зрительного нерва должен быть свободен, а также должны отсутствовать опухолевые отсевы в стекловидном теле.

В последнее десятилетие на смену высокотравматичным и органоуносящим методикам пришло органосохраняющее лечение, которое включает в себя комбинацию хирургических, лекарственных и лучевых методов [18–21]. С начала 90-х гг. XX века для достижения редукции опухоли внутри глаза, с предотвращением экстраокулярного распространения, и подготовки к локальным видам лечения стали широко использовать в качестве первой линии системную неоадъювантную ПХТ. Хорошо зарекомендовал себя режим винкристин + этопозид + карбоплатин VЕC, разработанный С. Shields et al. (США). Основной целью данного протокола является хеморедукция (уменьшение размеров и объема опухоли), что позволяет в дальнейшем приступить к методам локальной деструкции [17, 22]. Наряду с достаточно высокой эффективностью хеморедукции применение ПХТ не лишено тяжелых общих побочных реакций [15]. Системная химиотерапия с использованием лекарственных средств, таких как винкристин, циклофосфамид, этопозид, карбоплатин, по данным A.Е. Rizzuti et al., вызывает панцитопению в 100 % случаев с показаниями к госпитализации, трансфузии эритроцитарной массы в 60 % и тромбо-концентрата – в 48 % случаев, а также к проведению массивной антибактериальной терапии по поводу нейтропении у 50 % и сопутствующей инфекции – у 44 % пациентов [23]. Системное применение карбоплатина влияет на снижение слуха, что, по данным некоторых авторов, составляет 5–12 %

• [24] . Этопозид повышает риск развития лейкоза

• [25] . Помимо этого, применение только системной химиотерапии не приводит к полной резорбции опухоли, что требует проведения дополнительного локального воздействия [26, 27].

Имеются отдельные сообщения об успешном лечении опухолей небольшого размера с использованием криотерапии, термотерапии, лазеротерапии. Однако авторы признают ограниченность возможностей данных методов в лечении распространенных процессов [18, 19].

Расширение возможностей органосохраняющего лечения детей, больных интраокулярной РБ с неблагоприятными предпосылками к органосохраняющему лечению, возможно за счет повышения биодоступности химиопрепарата при локальном использовании химиотерапии. Существуют несколько способов подведения лекарственных препаратов непосредственно к опухоли: селективная внутриартериальная инфузия, интравитреальная, субконъюнктивальная и субтеноновая инъекции, а также витреальная хирургия, когда используется интравитреальная ирригация химиопрепарата. Большое количество публикаций посвящено ин-травитреальному введению препаратов (ИВХТ) [28–34]. По мнению авторов, введение лекарств непосредственно в полость глаза является наиболее эффективным способом создания терапевтической концентрации в стекловидном теле и сетчатке глаза. Вместе с тем признается, что такой способ оправдан только в тех случаях, когда другие методы лечения не дают эффекта, а также отмечается массивное поражение стекловидного тела [30]. При этом для интравитреального введения необходимы соответствующий инструментарий и четкое соблюдение техники оперативного вмешательства. Кроме того, инвазивный характер введения препарата может привести к развитию осложнений, к которым относятся эндофтальмит (0,3–1 %), увеит (0,04–1,3 %), отслойка сетчатки (0–0,7 %), разрыв сетчатки (0,04–2,1 %), кровоизлияние в сетчатку (0,3–7,2 %), витреальное кровоизлияние (0–0,6 %), развитие катаракты (0,1–1,4 %) [30, 31, 33, 35, 36].

Таким образом, обзор литературы, касающийся основных аспектов лечения интраокулярной ретинобластомы, свидетельствует о том, что более чем пятидесятилетний период изучения данной проблемы дал обнадеживающие результаты. Вместе с тем существует неопределенность в тактике ведения пациентов, а именно в определении показаний к тому или иному виду лечения. Зачастую они формируются исходя из собственных подходов и возможностей, приверженности той или иной технологии, факторов субъективного характера. Все вышеизложенное диктует необходимость в развитии уже имеющихся наработок и поиске новых способов лечения данных пациентов, основными задачами которых являются сохранение жизни ребенка, сохранение глазного яблока и сохранение зрения при минимальных осложнениях проводимого лечения. Необходимо создание безопасной и эффективной программы лечения, снижающей токсичность и риск отдаленных последствий, в том числе вторых опухолей. В этой связи большого внимания заслуживает метод селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ), который позволяет уменьшить концентрацию химиопрепарата в системном кровотоке, тем самым снижая токсичность и минимизируя побочные эффекты (нейтропению, анемию, развитие вторичных опухолей) [37]. Сокращение системной абсорбции делает возможным подведение высоких доз химиопрепарата непосредственно к опухоли, улучшая их биодоступность. В этой связи представляется перспективным изучение возможностей селективной интраартериальной химиотерапии и ее роли при мультидисциплинарном подходе в лечении интраокулярной ретинобластомы у детей.

Селективная интраартериальная химиотерапия при лечении интраокулярной ретинобластомы у детей Идея использования интраартериального введения химиопрепарата при ретинобластоме принадлежит Reese et al. (1954), которые предложили осуществлять непосредственные инъекции алкилирующего агента триэтиленмеламина во внутреннюю сонную артерию [38, 39].

В 1990-х годах японские авторы описали способ селективной интраартериальной инфузии мелфа-лана за счет дистальной окклюзии внутренней сонной артерии баллонным катетером [40, 41]. Японская методика селективной интраартериальной химиотерапии в дальнейшем была усовершенствована американскими коллегами D.H. Abramson et al., которые предложили суперселективное введение химиопрепарата непосредственно в проксимальную часть глазной артерии [42].

Развитие высоких технологий в XXI веке позволило усовершенствовать обе методики и внедрить метод селективной интраартериальной химиотерапии в ведущие офтальмологические клиники. В настоящее время существуют два основных способа интраартериальной доставки лекарственных препаратов к опухоли сетчатки глаза:

• 1)    микрокатетерная техника, которая заключается в суперселективной катетеризации с помощью микрокатетера глазной артерии или коллатеральных ветвей наружной сонной артерии при гемодинамическом перераспределении кровотока с последующей инфузией химиопрепарата;

• 2)    микробаллонная техника, при выполнении которой с помощью специального баллона-окклюдера производится временная остановка кровотока в бассейне ипсилатеральной внутренней сонной артерии дистальнее места отхождения

глазной артерии с введением химиопрепарата проксимальнее баллона, что создает условия для селективного попадания лекарства в сосуды глаза без риска его выброса в сосуды мозга.

Наиболее эффективным химиотерапевтическим средством в лечении ретинобластомы является мелфалан – противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное азотистого иприта. Мелфалан в терапевтических дозах при системной терапии высокотоксичен, однако при селективном внутриартериальном введении благодаря своей высокой эффективности и короткому периоду полувыведения может быть безопасно использован в качестве основного химиотерапевтического агента [37, 43]. При запущенных формах ретинобластомы с обсеменением стекловидного тела описаны случаи совместного введения мелфалана с топотеканом, а также с добавлением карбоплатина, что обосновывает его использование при резистентных и рецидивных формах ретинобластомы, не чувствительных к монотерапии мел-фаланом [44]. Дозировка и выбор препаратов для внутриартериальной химиотерапии определяются врачом-офтальмологом с учётом возраста ребёнка, его веса, а также, в ряде случаев, индивидуальной ангиоархитектоники орбиты.

Возможности селективной интраартериальной химиотерапии при лечении интраокулярной ретинобластомы у детей

В исследовании S. Suzuki et al. в период с 1987 по 2007 г. 343 больных (408 глаз – 1469 процедур SOAI с использованием 520 мг/м2 мелфалана) сообщается, что 65 % глаз у больных группы В сохранены без СХТ и ДЛТ при инициальной SOAI. В 40 % случаев (группа D) и в 30 % (группа Е) удалось избежать энуклеации. Степень технического успеха применяемой методики с использованием микробаллона составила 98,8 %. Основными местными осложнениями были синдром вершины орбиты (2 случая) и диффузная атрофия хориоидеи (2 наблюдения). Транзиторный отек периорбитальных тканей и рвота встречались в некоторых случаях [45].

В I/II фазе клинических испытаний D.H. Abramson et al. описали первый опыт применения микрокатетерной методики селективной интраартериальной химиотерапии в глазную артерию с применением мелфалана 10 детям с ИРБ (интраокулярной ретинобластомой), которым была показана энуклеация [42]. Во всех случаях отмечалась значительная регрессия опухолей на сетчатке, очагов роста опухолей в стекловидном теле и в субретинальном пространстве. При этом не возникало никаких системных побочных эффектов (таких как сепсис, анемия, нейтропения).

В 2010 г. вышла статья D.H. Abramson et al. о трехлетнем опыте органосохраняющего лечения 28

глаз с РБ. В среднем проводилось по 3 внутриартериальных инфузии мелфалана на глаз; СХТ и ДЛТ не назначали. Лишь одному пациенту потребовалась энуклеация глаза в связи с прогрессированием опухоли. Отмечены минимальные локальные побочные эффекты в виде потери ресниц на веках, транзиторного отека периорбитальных тканей и гиперемии лица. В нескольких случаях возникла нейтропения, не требующая госпитализации. Ни один ребенок не погиб.

В 2010 г. Shields C. et al. доложили о своем первом опыте СИАХТ при плохом ответе РБ на проведенную СХТ и при отказе родителей от нее или энуклеации у 11 детей. Непосредственные результаты демонстрировали опухолевую регрессию. В 2014 г. были опубликованы результаты ретроспективного исследования этих же авторов, в котором у 60 пациентов (70 глаз) с применением метода селективной интраартериальной химиоинфузии в качестве первой линии эффективность достигнута при группах В и С в 100 %, при группе D – в 94 %, при группе Е – в 36 %. Полная регрессия опухолевого узла была отмечена в 48 из 51 глаза (94 %), при субретинальных отсевах – в 40 из 42 глаз (95 %), при отсевах в стекловидном теле – в 34 из 39 глаз (87 %) [46]. Период наблюдения за пациентами составил 19 мес. Одному пациенту все же потребовалась энуклеация глаза в связи с прогрессированием опухоли. Жизнеугрожающих осложнений и летальных исходов после проведения СИАХТ не было.

Y.P. Gobin et al. сообщили о применении метода СИАХТ в 95 случаях (глазах) у 78 пациентов с односторонней или двусторонней интраокулярной ретинобластомой при запущенных формах (группы Д и Е) [43]. Согласно оценке по методу Каплана – Мейера, частота 2-летней ремиссии составила для всех глаз – 70,0 %, для глаз, получивших внутриартериальную химиотерапию в качестве основного лечения, – 81,7 %, для глаз, неэффективно перенесших предшествующую внутривенную химиотерапию и/или наружную лучевую терапию, – 58,4 %. Экстраокулярных осложнений, носивших стойкий характер, не наблюдалось, что позволило заключить о безопасности и эффективности интраартериальной химиотерапии для лечения пациентов с запущенными формами интраокулярной ретинобластомы. С тех пор об использовании внутриартериальной химиотерапии сообщило несколько групп исследователей [47–53].

В исследование, проведенное S. Tuncer et al., было включено 26 глаз группы D у 24 пациентов с интраокулярной ретинобластомой, не получавших предварительной терапии, СИАХТ применили в качестве основного метода лечения [47]. В каждую глазную артерию провели в среднем по 3 инфузии (от 2 до 5). Полная регрессия опухоли была достигнута в 23 из 24 глаз. В одном случае, несмотря на частичную регрессию опухоли, потребовалась энуклеация из-за распространения опухоли на ресничное тело. Исследователи пришли к заключению о возможности избежать энуклеацию или ДЛТ при применении СИАХТ в качестве основного метода лечения.

S.T. Michaels et al. сообщили о побочных токсических явлениях и результатах лечения 19 глаз у 17 пациентов с интраокулярной ретинобластомой, которым была проведена СИАХТ в глазную артерию с 2008 по 2013 г. [48]. В 87 случаях в ходе процедуры СИАХТ наблюдались незначительные местные реакции в виде отека периорбитальных мягких тканей и локальной гиперемии кожи, носивших транзиторный характер. Были отмечены системные проявления миелосупрессии, которые развивались после процедур с поочередным введением 3 цитостатиков (мелфалан, топотекан, карбоплатин), однако в 11 из 19 случаев удалось сохранить глаза именно благодаря указанному способу лечения.

Имеются сообщения об успешном последовательном введении алкилирующего агента в обе глазные артерии одному ребенку в случае двусторонней ретинобластомы (тандемная терапия). В результате удалось спасти 116 глаз [49]. При оценке по методу Каплана – Мейера сохранность глаз через 1 год после лечения составила 99,2 %, через 2 и 3 года – 96,9 % и с 4-го по 7-й годы – 94,9 % соответственно. При этом не наблюдалось развития отдаленных метастазов или случаев смерти детей, в среднем, в течение 3,01 года.

В литературе имеются данные о повторном проведении и оценке эффективности СИАХТ с добавлением топотекана (до 1,0 мг) у детей, ранее получавших внутриартериальную химиотерапию с использованием мелфалана (в дозах 5 и 7,5 мг), после которой при динамическом наблюдении был отмечен рецидив опухоли [46]. Проведение повторной «противорецидивной» внутриартериальной химиотерапии с добавлением топотекана способствовало регрессии опухоли в 75 % случаев и позволило сохранить глазное яблоко в 67 %.

M. Chen et al. изучили влияние селективной внутриартериальной химиотерапии на опухоль сетчатки глаза у детей до 3 мес [50]. Средний возраст при первой процедуре был 10,4 нед (от 4,9 до 12,9 нед). Всего было проведено 28 процедур. При динамическом наблюдении, которое составило в среднем 28,3 мес (от 9 до 65 мес), была отмечена регрессия опухоли в 12 из 13 глаз. Все пациенты живы, ни у одного из них не выявлено отдаленных метастазов и развития других злокачественных новообразований. Результаты исследования позволили сделать вывод, что внутриартериальная химиотерапия как основной метод лечения целесообразна и перспективна при ретинобластоме у детей младше 3 мес.

Описан случай выполнения СИАХТ у взрослого пациента 32 лет с активной односторонней ретинобластомой группы D (рецидивировавшей после наружной лучевой терапии). После СИАХТ отмечалась частичная регрессия опухоли, но для полного контроля дополнительно потребовалось выполнение брахитерапии и интравитреальной химиотерапии [51].

Ретроспективно анализируя серию историй болезни, C.L. Shields et al. сравнили воздействие внутриартериальной химиотерапии до и после интравитреальной химиотерапии [52]. Были обследованы 66 глаз у 66 пациентов с односторонней ретинобластомой, ранее не получавших никакого лечения. В каждом случае использовался мелфалан с подключением, при необходимости, топотекана. Установлено, что использование внутриартериальной химиотерапии в сочетании с интравитреаль-ной химиотерапией (при наличии отсевов опухоли в стекловидном теле) улучшило показатели сохранности глазного яблока в запущенных стадиях ретинобластомы (особенно для глаз группы E – 75 против 27 %).

C.A. Leal-Leal et al. описали опыт сохранения глазного яблока при СИАХТ с применением двух препаратов (мелфалан + топотекан) у 14 детей с единственным глазом [53]. Всем пациентам выполнено по 3 курса СИАХТ в комбинации мелфалана (4 мг) и топотекана (1 мг). В 55 % случаев удалось достичь полной резорбции опухоли и избежать энуклеации. В 3 наблюдениях процедура не проводилась из-за отсутствия контрастирования глазной артерии при диагностической каротидографии.

Заключение

Контроль над ретинобластомой является сложным процессом, требующим мультидисципли-нарного подхода, сочетающего лекарственные, хирургические и лучевые методы. Основная цель врача сегодня состоит не только в спасении жизни ребенка, но и в сохранении глазного яблока