Сердечная недостаточность у онкологических пациентов

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и злокачественные новообразования (ЗНО) являются основными причинами смертности во всем мире. Распространенность этих состояний растет с возрастом населения и наличием общих факторов риска [1]. Наличие у пациента одновременно онкологического заболевания и заболевания сердечнососудистой системы представляет собой серьезную клиническую проблему, поскольку каждое заболевание оказывает влияние на течение и лечение другого и, следовательно, на качество и продолжительность жизни пациентов [2]. Литературные данные говорят о том, что ЗНО и ССЗ имеют общие модифицируемые и немодифицируемые факторы риска, такие как артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела, сахарный диабет. Увеличение продолжительности жизни населения земного шара приводит к росту числа пациентов, страдающих сердечной недостаточностью (СН) и онкопатологией [3].

Вместе с тем СН в настоящее время известна как частое осложнение агрессивной кардиоток-сичной противоопухолевой терапии, которая может усугубить течение имеющейся сердечной недостаточности или вызвать ее развитие. Первые сведения о кардиотоксичности химиопрепаратов, применяемых для лечения онкологических заболеваний, были описаны в отношении антрациклинов более пятидесяти лет назад [4]. С другой стороны, последние эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают, что развитие онкологических заболеваний более распространено среди пациентов с ранее существовавшей СН. Хотя причина данной взаимосвязи еще не выявлена, предполагается, что сердечная недостаточность может быть проонкогенным состоянием [5].

Подтверждено, что у пациентов с СН после инфаркта миокарда (ИМ) риск развития онкологического процесса в 2 раза выше, и он становится выше после 1,5 лет наблюдения [6]. В датском исследовании выявлен достоверно высокий риск развития рака у пациентов с СН со сниженной ФВ. Риск возникновения любого типа ЗНО был повышен с коэффициентом заболеваемости 1,24 (95 % ДИ 1,15–1,33, р<0,0001). Смертность от всех причин была выше у пациентов с СН и ЗНО по сравнению с пациентами с ЗНО в общей популяции. Следует отметить, что в данном исследовании было выявлено, что прогноз у молодых пациентов с ЗНО и СН был хуже, чем у пациентов старшей возрастной группы [7].

В то время как механизмы, вызывающие повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных, были предметом интенсивного исследования, механизмы, приводящие к повышенному риску злокачественности у пациентов с СН, до сих пор не выяснены. В этой статье мы даем обзор механизмов, лежащих в основе связи между СН и раком [8].

Курение является хорошо известным фактором риска как для ССЗ, так и для онкологических заболеваний, в особенности рака легких и мочевого пузыря. Существует множество исследований, доказывающих связь между курением и ЗНО. Однако есть обнадеживающие наблюдения, которые установили снижение заболеваемости раком у пациентов, которые прекратили курить. Исследование 1486 пациентов, продолжавшееся более 20 лет, показало, что риск заболеваемости среди курильщиков составил 1,75 (95 %, ДИ 1,22–2,50), тогда как риск среди тех, кто бросил курить, составил 1,14 (ДИ 0,80–1,62) [9].

Артериальная гипертензия является распространенным и общепринятым фактором риска развития сердечной недостаточности. Как клинические, так и экспериментальные исследования демонстрируют причинно-следственную связь между гипертонией и ремоделированием миокарда [10]. Однако данных о связи онкологических заболеваний с повышенным давлением очень мало. Возможная связь гипертонии с онкологическими заболеваниями была рассмотрена в большом европейском когортном исследовании (n=577 799), в котором субъекты наблюдались в течение 12 лет. Каждое повышение артериального давления на 10 мм рт. ст. было сопряжено с ростом заболеваемости раком у мужчин (ОР 1,07, ДИ 1,04–1,09), хотя у женщин результаты были менее значительными (ОР 1,02, ДИ 1,00–1,05). Тем не менее как у мужчин, так и у женщин артериальное давление было связано со смертностью, связанной с раком (ОР 1,12, ДИ 1,08–1,15) и (ОР 1,06, ДИ 1,02–1,11), соответственно [11]. В другом исследовании сообщалось о повышении риска ЗНО почки на 5 и 7 % на каждые 10 мм рт. ст. систолического и диастолического давления соответственно [12]. Кроме того, было выявлено, что у пациентов с АГ риск развития колоректального рака на 11 % выше, чем в общей популяции. Также существуют данные о повышении риска развития рака молочной железы, эндометрия, аденокарциномы пищевода и рака печени [13, 14]. Таким образом, можно предположить наличие взаимосвязи между артериальной гипертензией и онкологическим процессом.

У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенный риск развития сердечной недостаточности, так же как и у пациентов с сердечной недостаточностью частота развития сахарного диабета выше. Эту взаимосвязь объясняют хроническим воспалением, которое присутствует при данных патологиях [15]. Наличие сахарного диабета также связано с ростом заболеваемости ЗНО. Предполагаемые связи включают в себя: хроническое воспаление, окислительный стресс, прямые эффекты избыточной передачи сигналов глюкозы и инсулина. В ретроспективном исследовании итальянскими учеными было установлено, что риск развития онкологических заболеваний выше у пациентов с сахарным диабетом (ОР 1,22, ДИ 1,15–1,29). При дальнейшем наблюдении выявлено, что риск развития ЗНО возрастает у пациентов, получающих инсулинотерапию как в монотерапии, так и в комбинации с оральными сахароснижающими препаратами [16]. Метаанализы показали повышенный риск развития некоторых видов рака у пациентов с высоким уровнем инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) [17].

Жировая ткань вырабатывает гормоны и активные вещества, такие как адипокины. Эстрогены, вырабатываемые жировой тканью, могут играть роль в развитии рака молочной железы и яичников. Одним из наиболее изученных адипокинов является лептин, обладающий пролиферативным действием [18]. Кроме того, лица с ожирением имеют повышенный уровень инсулина и IGF-1. Повышенный уровень IGF-1 был связан с риском развития онкологических заболеваний. Лица, достигшие нормальной массы тела, имеют меньший риск развития колоректального рака [19]. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что при онкологических заболеваниях снижается уровень жирных кислот, которые являются источником энергии для миокарда [20].

Злокачественная опухоль может вызывать системные изменения в организме, влияя на метаболизм и гормональный фон. При многих формах онкопатологий изменяются уровни таких гормонов, как инсулин и глюкагон. Это связано с тем, что опухолевые клетки получают глюкозу независимо от инсулина в ущерб другим клеткам, в том числе кардиомиоцитам [21].

Помимо общих факторов риска, сердечная недостаточность и онкологические заболевания имеют несколько общих патофизиологических путей. К таковым относятся окислительный стресс, активирование нейрогуморальной системы, воспаление

Воспаление является основным объединяющим механизмом развития СН и рака. Многие исследования пациентов с СН выявили повышенный уровень маркеров воспаления и цитокинов, таких как С-реактивный белок, TNFα и интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 [22]. Воспаление имеет решающее значение для патогенеза атеросклероза, который лежит в основе развития ишемической болезни сердца (ИБС), наиболее частой причины возникновения СН. В свою очередь, повреждение миокарда запускает активацию иммунной системы, вызывая высвобождение цитокинов и тем самым стимулируя порочный цикл самоподдерживающегося воспаления [23]. Микрососудистое эндотелиальное воспаление может иметь ключевое значение для диастолической дисфункции миокарда, приводя к развитию СН с сохранной фракцией выброса (ФВ), снижая биодоступность оксида азота и, таким образом, снижая активность протеинкиназы G в кардиомиоцитах [24]. В целом, множество клинических исследований показывают, что СН с сохраненной ФВ и сниженной ФВ связаны с состоянием хронического воспаления, но в настоящее время не решено, является последнее причиной или следствием дисфункции сердечной мышцы. Считается, что хроническое воспаление способно ускорить рост злокачественных новообразований. Таким образом, воспаление может опосредованно связывать СН и канцерогенез [25]. Наконец, воспаление, связанное с СН, может косвенно способствовать развитию онкологического процесса. Нарушение соотношения Т-клеток, повышение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) наблюдались у пациентов с СН. Эти изменения пагубно влияют на функцию иммунной системы, и, учитывая роль иммунной системы в развитии злокачественных образований, этим можно частично объяснять увеличение заболеваемости ЗНО при СН [26].

Активация ренин-ангиотензин-альдостерон-системы (РААС) является одним из центральных компенсаторных гомеостатических ответов при СН. Активация РААС изначально направлена на поддержание артериального давления и сердечного выброса с помощью вазоконстрикции и гипертрофии сердечной мышцы, однако хроническая активация пагубно влияет на большинство органов-мишеней, снабженных локальной РААС [27]. В большом количестве экспериментальных исследований подтверждено, что нейрогуморальная активация при СН способствует прогрессированию и распространению злокачественных новообразований с помощью множества механизмов. Проонкоген-ные эффекты преимущественно опосредованы β-адренорецепторами (β-АР), экспрессируемыми как раковыми клетками, так и незлокачественными клетками, формирующими микроокружение. В частности, было показано, что передача сигналов β-АР способствует росту опухоли, индуцирует образование кровеносных и лимфатических сосудов и способствует ремоделированию внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к инвазии тканей и метастазированию [28]. Было выявлено, что повышенная экспрессия рецептора ангиотензина II типа 1 в биологии рака связана с более распространенными опухолями и худшим прогнозом [29]. Таким образом, нарушение нейро-гуморальной регуляции, хроническое воспаление, окислительный стресс, дисфункция иммунной системы находятся в основе как онкопроцесса, так и сердечной недостаточности.

При сердечной недостаточности секретируются многочисленные белки, которые могут влиять на периферические органы, в том числе на опухоли. В ходе многолетних исследований было выявлено, что N-концевой натриуретический пептид (NT-proBNP), известный своей установленной диагностической и прогностической эффективностью при СН, также был связан с высоким риском развития рака [30]. Эти данные свидетельствуют о том, что секреция определенных биомаркеров не только сигнализирует о повреждении миокарда, но и влияет на отдаленный рост опухоли.

В настоящее время стало больше появляться информации об использовании циркулирующих микроРНК в качестве биомаркеров функции сердечно-сосудистой системы. МикроРНК модулируют различные клеточные процессы, в том числе пролиферацию, апоптоз, деление, старение клеток [31]. Следовательно, микроРНК участвуют в патогенезе многих заболеваний. На основании экспериментального скрининга микроРНК с использованием секвенирования были выделены 4 микроРНК, которые были активированы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: микроРНК – 24, микроРНК-125b, микроРНК – 195, микроРНК – 214 [32]. Интересно, что те же микро-РНК были выделены как онкогенные или опухолевые супрессоры при некоторых онкологических заболеваниях, таких как рак поджелудочной железы, аденокарцинома легкого и рак простаты [33]. Следовательно, микроРНК являются потенциальными связующими звеньями между сердечнососудистыми заболеваниями и ЗНО. Дальнейшие исследования в данной области могут помочь в ранней диагностике и лечении как онкологических заболеваний, так и ССЗ.

Заключение

До настоящего времени основным направлением кардиоонкологии была профилактика и лечение кардиотоксических эффектов химиотерапевтических препаратов. В этом контексте выяснение основных механизмов играет важную роль в разработке стратегий предотвращения кардиомиопатии, связанной с химиотерапией. Необходимо обратить внимание на то, что появляется все больше данных о том, что пациенты с сердечной недостаточностью имеют высокие риски развития онкопатологии, тем самым требуют к себе большего внимания. В целом, понимание прямых и косвенных механизмов связи между СН и раком может помочь в профилактике и ранней диагностике этих заболеваний.