Синцитиальные связи нейроцитов – от полного отрицания к полному признанию?

Competing interests. The authors declare no conflicts of interest.

Funding. This research received no external funding.

Cite as: Markov I.I., Nizametdinova D.R. Syncytial connections of neurocytes – from complete denial to complete recognition? Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”: Rehabilitation, Doctor and Health. 2025;15(6) :97–104.

Открытый Н.М. Якобовичем [1] и Ф.М. Овсянниковым [2] факт принадлежности нервных волокон к определённым нервным клеткам лежит в основе современного понимания организации нервной системы [3]. Было показано, что нервные волокна появляются в эмбриогенезе как выросты нервных клеток и затем прорастают в окружающие ткани. Основополагающие принципы нейронной доктрины были заложены в классических работах S.R. Cajal [4, 5], A. Van Gehuchten [6] и H.W. Waldejer [7]. Так, согласно закону динамической поляризации [5, 6], нервный импульс в рефлекторной дуге передаётся только однонаправленно от одного нейрона к другому. Взаимодействия между нейронами обеспечиваются строго химическими синапсами. Гипотезы же об электрической или цитоплазматической связи между ними не поддерживаются. Нейроны признаются структурно и функционально автономными клетками, объединёнными лишь синапсами. Феномен двуядерных нейронов трактуется как результат амитоза или девиации развития.

Родоначальником идеи и гипотезы ретикуляриз-ма принято считать немецкого анатома и физиолога Йозефа Герлаха [8], автора одного из первых учебников гистологии. Но, всё же, основоположником и стойким организатором ретикулярной гипотезы является Бартоломео Камилло Гольджи, автор знаменитого метода «черной реакции» импрегнации нервной системы. Она принесла мировую славу и Нобелевскую премию и С.Р. Кахалю, и Б.К. Гольджи. Благодаря этому методу были получены превосходные препараты, демонстрирующие чрезвычайно сложную систему структурных взаимоотношений нейроцитов и их отростков в головном мозге. Рети-куляризм же, как теория, постулирует: 1) нейроны объединены в «диффузные сети», а не существуют обособленно; 2) связь между волокнами сети -электрическая и синцитиальная; 3) распространение нервных импульсов двунаправленно; 4) функциональная основа нервной системы - «диффузные нервные сети»; 5) нейроны функционируют исключительно как элементы коллективной деятельности [10, 11].

Однако многие из этих положений не были в своё время подтверждены экспериментально и базировались только на невозможности доказать противоположное. Таким образом, ни Рамон-и-Кахаль и его сторонники, ни Б.К. Гольджи и его сторонники не смогли доказать наличие или отсутствие синцитиальных связей в нервной системе.

Впервые А.С. Догель [12, 13] получил прямые морфологические доказательства синцитиальных комиссуральных связей нейронов и замкнутых кольцевидных анастомозов, образованных их волокнистыми отростками. В связи с этим, А.С. Догель, представивший научному миру реальные гистологические препараты, полученные в суправитальных условиях, признаётся основоположником «анатомического ретикуляризма». К сожалению, открытие сетевидных цитоплазматических анастомозов между нейронами, сделанное им в ходе новаторских исследований на суправитальных препаратах, и по сей день подвергается незаслуженному забвению.

Хотя работы А.С. Догеля были высоко оценены ещё «первым учёным, применившим идеи нейронной теории» Рамона-и-Кахаля и создателем «закона динамической поляризации импульса» А. Ван Гехух-теном [6]. Он считал, что бесспорным лидером в утверждении существования анастомозов между протоплазматическими и осевоцилиндрическими отростками был томский гистолог А.С. Догель. Более того, глубокий интерес Рамона-и-Кахаля к сетчатке, с препаратами которой он постоянно работал, сочетался с признанием модели А.С. Догеля «трёхчленных цепей нейронов» [14]. С исследованиями [15, 16] Р. Кахаль был хорошо знаком, но тем не менее, никак не прокомментировал уникальные препараты Догеля с их обилием цитоплазматических связей. Ещё задолго до публикации работ А.С. Догеля были известны данные о межклеточном комиссуральном синцитии. Это были первые иллюстрации R. Wagner [17] межнейрональных комиссур в Locus coeruleus человека и анастомозов в ala cinerea собаки. Они перепечатывались неоднократно в гистологических руководствах [18, 19] и воспринимались многими нейрогистологами как уникальные. Затем A. Van Gehuchten [6] обнаружил цитоплазматические межнейрональные связи в мозжечке.

Ему удалось, целенаправленно изолировав нужные связи из множества мешающих нервных волокон, обнаружить особый нейрон. Он обладал густой древовидной сетью собственных отростков, образующих множество кольцевых соединений (анастомозов). Доказательства слияния нервных волокон в синцитий, о которых говорил L. Retzius [20], подтверждают значимость этой уникальной структуры. Он на своих препаратах демонстрировал и синцитиальное слияние отростков нейронов полихет в тончайшие одиночные нервные волоконца, и синцитиальное слияние аксонов многих нейронов аллигатора, вступающих в миелиновые волокна. И это был не одиночный, «случайный» артефакт, а естественное состояние множества нейронов аллигатора - это был своеобразный «закон аллигатора» [21]. Таким образом, у беспозвоночных в нервной системе достоверно существуют синцитиальные цитоплазматические связи [22, 23, 24]. А.С. Догель в работе [15] впервые продемонстрировал длинный межнейрональный анастомоз (цитоплазматическую непрерывность), в котором сливались отростки противоположных направлений. Так, впервые была идентифицирована цитоплазматическая связь между нервными отростками. Это было принципиально важное открытие. Оно логично предполагало, что нейроплазмой обмениваются не только тела нейронов (перикарионы), но и их отростки. Однако обоснованность ретикулярной концепции А.С. Догеля оспаривалась. Экстраполяция данных с сетчатки и периферических нервов на головной мозг признавалась недостаточной, поскольку для подтверждения концепции требовалась прямая демонстрация синцитиальных структур в церебральных тканях. Кроме того, Рамон-и-Кахаль подчёркивал необходимость опираться на «закон большого числа» и строгие статистические критерии при изучении нейронных связей [5]. И, тем не менее, он высоко оценил вклад А.С. Догеля в изучении «колониальной системы» [4, 5] - ограниченной ретикулярной структуры, предотвращавшей «катастрофу» устоявшихся представлений о нейронных соединениях.

О первой дискуссии сторонников нейронной и сторонников ретикулярной теорий, продолжавшейся на протяжении более века, опубликовано значительное количество полноценных обзоров [25, 26, 27].

Ранние дебаты опирались на данные световой микроскопии препаратов, обработанных по методу Гольджи [28] и прижизненно окрашенных метиленовым синим [29]. Современная же дискуссия основана не только на новых методах, включая электронную микроскопию, но и на критическом пересмотре работ приверженцев нейронной теории. Дискуссия XIX века предполагала одно из двух: или синапсы, или синцитии [11]. Других вариантов не было. А.С. Догель же весьма сдержанно относился к нейронной теории и, вероятно, поэтому не был номинирован на Нобелевскую премию [30].

Согласно нейронной теории, «закон динамической поляризации» [5, 6] обеспечивает однонаправленное движение нервного импульса от нейрона к нейрону исключительно по пути рефлекторной дуги. Но в 1877 году А.И. Бабухин [31] совершил чрезвычайно важное для нейрофизиологии открытие -двунаправленное распространение нервного импульса. Полученные им результаты явно противоречили основному закону нейронной теории - «закону динамической поляризации» - основы ретикулярной теории. Определённую роль сыграла также и работа H. Held [32], согласно которой на ранних этапах эмбриогенеза клетки всех тканей соединены между собой протоплазматическими анастомозами, образуя при этом синцитиальный ретикулум. Затем результаты работы [33] вступили в явное противоречие с воззрениями Рамона-и-Кахаля [5], согласно которым межнейрональные анастомозы в центральной нервной системе немногочисленны. В качестве доказательств авторы [33] представили микрофотографии, демонстрирующие: 1) короткое прямое соединение цитоплазм между нейронами в передних рогах спинного мозга; 2) длинный цитоплазматический тяж, соединяющий структуры в ткани мозжечка; 3) объединение соседних нейронов в единую структуру в ядре тройничного нерва среднего мозга; 4) межнейрональную комиссуру как следствие слияния отростков двух нервных клеток в спинальном ганглии. Эти доказательства наличия многочисленных межнейрональных связей в центральной нервной системе убедительно подтвердили более ранние данные R. Wagner [17], и, казалось, что главное противоречие с нейронной теорией может быть устранено. Но авторы [33], хотя и были знакомы с работами А.С. Догеля, вероятно, негативно их воспринимали. Отрицая, прежде всего, возможность формирования межнейрональных синцитиальных связей. Они сформулировали гипотезу, согласно которой межнейрональные анастомозы являются конечным результатом амитоза. После его завершения, нейроны постепенно удаляются друг от друга, но при этом, сохраняют между собой связь с помощью цитоплазматических мостиков. И всё-таки, несмотря на такую трактовку полученных данных, полученный авторами обширный материал расширяет доказательную базу о реальности межнейрональных связей в нервной системе. Причём, сами авторы [33] признают главное - эти связи - реальные структуры, а не мифические артефакты в нервной системе.

Несмотря на значительное число работ, посвящённых Рамону-и-Кахалю [34, 35, 36, 37], подлинной научной рецензии его работ в литературе, по всей вероятности, нет [11]. Подробный анализ рисунков, иллюстрирующих монографии [4, 5], позволил [11] обнаружить на них типичные для ретикулярной теории межнейрональные комиссуральные связи. Для этого был применён метод компьютерного «демаскирования синцитиев», позволяющий усилить контраст изображений и устранить в них мелкие и мельчайшие детали. В итоге, на рисунках выявляются исключительно крупные, контрастные аргирофильные волокна, образующие контакты как с телами нейронов, так и между собой. Согласно [38, 39], именно эти структуры и представляют собой нервные комиссуры и синцитиальные контакты. Так, были обнаружены: 1) комиссуры двух синцитиально связанных нейронов в среднем мозге мыши; 2) множественные цитоплазматические связи дивергентных апокриновых и биполярных клеток; 3) цитоплазматические комиссуры двух и трёх нейронов головного мозга кошки; 4) цитоплазматическая связь двух удалённых друг от друга пирамидных нейронов; 5) комиссуральные связи четырёх нейронов (клеток Льюиса) ножек мозжечка; 6) комиссуральные цитоплазматические соединения группы нейронов обонятельного мозга; 7) кольцевидные парные синцитиальные анастомозы нейроцитов головного мозга мыши.

Синцитиальные анастомозы между нейритами в энтеральной нервной системе (ЭНС) были идентифицированы в 1994 году [42]. Между многими нервными волокнами, при отсутствии у них глиальных оболочек, формировались непосредственные контакты, как между нейролеммой и глиолеммой, так и между мембранами нервных волокон. Они отличались крайней нестабильностью, хотя и были оценены как контакты лестничные, подобные щелевым или плотным [11, 43].

В связи с этим было установлено, что клеточные мембраны контактирующих нейритов деформируются и сливаются, а на их основе формируются поры, соединяющие вначале нейроплазму, а затем и сами нейриты.

Подобные парные нервные отростки со слившимися перфорированными мембранами обнаружены на иллюстрациях: 1) при морфинной интоксикации [44]; 2) после восстановления кровотока [45]; 3) после ультрафиолетового ожога роговицы [46]; 4) после действия а-глутамата на мозжечок лягушки in situ [47]. Авторы этих оригинальных работ трактуют указанные иллюстрированные структуры как патологические, несмотря на отсутствие видимых повреждений нейронов на самих иллюстрациях [48]. Но чрезвычайно важно отметить, что наблюдаемая авторами [47] деконденсация хроматина обратима, а а-глутамат, к тому же, физиологический медиатор нервной передачи в ЦНС [49]. Результаты работ [42, 43, 48] показали, что наличие значительного числа синцитиальных пор и перфораций между нейритами нейроцитов в ЭНС обусловлено: 1) молодым возрастом животных; 2) отсутствием между нейритами полых глиальных оболочек; 3) наличием очень тонких нейритов. Возможны ли межнейрональные и межнейритные синцитиальные связи в ЭНС взрослых животных? Высказывалось предположение, что у взрослых животных, в ЭНС которых нейроциты и их отростки имеют хорошо развитую глиальную оболочку, синцитиальные связи отсутствуют. Однако такие связи были обнаружены, но только между непосредственно контактирующими нервными отростками в каудальном брыжеечном ганглии половозрелой кошки. То есть, там, где зона соприкосновения нейронов нейритов отсутствуют глиоциты.

Современные исследования [51, 52, 53, 54] подтверждают, что синцитиальные цитоплазматические связи между нейроцитами в ЭНС половозрелых животных - не артефакты, а физиологическая реальность, требующая дальнейшего тщательного изучения. Хотя интересно, что это заключение сделано спустя более 50 лет после замечания И.Ф. Иванова [38] о том, что синцитиальная организация окончаний с медиаторным влиянием вполне возможна между вегетативными нейронами.

Впервые наличие синцитиальных межнейральных связей в коре большого мозга кошки, наряду с синапсами, было доказано на субмикроскопическом уровне в 1998 году [55]. Затем абсолютизм химических синапсов был окончательно поколеблен обнаружением щелевых и плотных межнейральных контактов в 2007 году [56].

За 70 лет, прошедших с электронномикроскопического описания синапсов [57], накоплено достаточно много новых фактов, не вписавшихся в рамки нейронной доктрины. Во-первых, кроме химических синапсов, в нервной системе были обнаружены и другие морфологические структуры, способные формировать иные виды межнейронной связи [58]. Во-вторых, оказалось, что исключительно синаптическое взаимоотношение одиночных нейроцитов, соответствующее нейронной доктрине, исключает проницаемость щелевых контактов [59]. В-третьих, комплексы пор, образуемые электрическими контактами, вероятно, проницаемы не только для ионов и малых молекул, но и для олигопептидов. В-четвертых, не исключено, что объединение определённых групп нейроцитов в функциональный синцитиум - основу цитоплазматической непрерывности, обеспечивается щелевыми контактами [60, 61]. В-пятых, существующий в нервной системе обмен информацией между нейроци- тами и глиоцитами, внесинаптическое выделение медиаторов, импульсы, возникающие в дендритах, замедленные электрические потенциалы - все эти факты не согласуются с нейронной доктриной [62, 63]. В-шестых, нейроциты, глиоциты и капилляры объединяются в особые структурные единицы путём взаимообмена многочисленными сигнальными молекулами, метаболитами и модуляторами. Более того, формируется, благодаря межганглионарным электрическим контактам, новый сложный многоуровневый функциональный синцитиум, подобный сети К. Гольджи [64]. Именно такие формы взаимодействия, как считает автор [64], значительно сглаживают противоречия между нейронной доктриной и ретикулярной теорией структурной организации нервной системы. В-седьмых, существующие в вегетативной нервной системе «дистантные» «неконтактные» синапсы, способные выделять медиатор в пространство между аксоном и гладкими миоцитами, хорошо известны нейрогистологам, но также не соответствуют нейронной доктрине [65]. В-восьмых, нейронная доктрина, активно отрицающая или молчаливо игнорирующая синцитиальные связи в нервной системе, явно противоречит общебиологической клеточной теории, признающей их в других тканях [56]. Таким образом, в литературе происходит постепенное накопление достоверной научной информации, не соответствующей ортодоксальным положениям нейронной доктрины.

Это заставляет некоторых нейрогистологов пытаться переосмыслить наследие Рамона-и-Кахаля, видя в нём истоки современного, более комплексного понимания нервных взаимодействий [62, 66]. В литературе представлены многочисленные достоверные доказательства существования истинной цитоплазматической синцитиальной связи между нейритами в гигантских аксонах беспозвоночных [67-70]. Однако некоторые исследователи, столкнувшись с такими фактами, предпочли отрицать нейронную природу гигантских клеток, чем признать их синцитиальную связь, хотя эти работы однозначно доказывают принципиальную возможность существования межнейронного синцитиума в нервной системе. Гигантские слившиеся аксоны -яркий пример явления, не укладывающегося в рамки нейронной доктрины, но вполне соответствующего клеточной теории [48, 71].

Предположения о возможных синцитиальных связях в вегетативной нервной системе можно найти в монографии [49] и работах [73–76]. Так, синцитиальные цитоплазматические связи между нейроцитами, очевидно, являются морфологической основой аксон - рефлекса I.N. Langley [73] и антидромной импульсации Н.М. Соковнина [74], а кольцевые нервные аппараты, обнаруженные

И.А. Соловьевой [75] и А.А. Милохиным [76], - анастомозами синцитиального типа.

Синцитиальная цитоплазматическая межнейронная связь - древнейший механизм коммуникации в нервной системе. Она примитивна, но, тем не менее, имеет некоторые преимущества перед синаптической связью [77]. Так, локальная травма одного из нейроцитов не вызывает гибели или даже блокады всей синцитиальной системы [70]. У эмбрионов синцицитиальные межнейронные связи в головном мозге формируются раньше, чем развитые химические синапсы. При этом, первые - более устойчивы, чем вторые [48]. Цитоплазматический синцитий снижает омическое сопротивление мембран, облегчает связь между нейроцитами, а это приводит к синхронизации и усилению процесса возбуждения в конкретном участке нервной системы. И его даже невозможно заблокировать фармакологическими препаратами [78, 79]. Более того, цитоплазматические синцитиальные межнейронные связи делают возможным образование двуядерных и многоядерных нейроцитов [80] путём их слияния. Динамика этого процесса детально изучена на препаратах живых нейроцитов, раскрыт механизм их сближения и установлены абсолютные признаки слияния и образования дикарионов [81]. Механизм образования дикарионов перестал быть загадкой, связанной с амитозом нейроцитов [82]. Но остаётся нерешенным вопрос: «Каков физиологический смысл образования дикарионов?» Вероятно, в том, что они – результат физиологической и репаративной регенерации нейроцитов [83]. Вероятнее всего это связано с тем, что нейроциты отличаются от других клеток сверхсложной структурной организацией, максимальной скоростью транскрипции и сверхпродолжительной функцией пожизненного хранения памяти [84]. Именно поэтому они и обладают способом регенерации, принципиально отличающимся от всех известных схем. Способом регенерации столь же удивительным, сколь удивительный сам мозг, - нейроциты, неспособные ни к митозу, ни амитозу, могут получить второе ядро только цитослиянием» [84]. Слияние, очевидно, происходит или с повреждённым, но ещё жизнеспособным нейроцитом, или с малодифференцированным и не участвующим в иннервации нейроцитом или нейробластом. Оно (слияние) осуществляется как результат ретракции одного из контактирующих нейроцитов, вероятнее всего, нормально функционирующего. В результате дикарион сохраняет значительное количество связей обоих нейроцитов и получает второй геном. Однако ещё недавно такое утверждение было невозможно, поскольку в соответствии с нейронной доктриной, полностью отвергающей синцитиальную связь в нервной системе, синцити- альное слияние нейроцитов признавалось артефактом.

«Синцитиальные межнейронные связи, обладая другими, чем химические и электрические синапсы, возможностями проведения нервной информации, делают работу нервной системы значительно надёжней. Поэтому реабилитация межнейронной синцитиальной связи – это важнейшая проблема неврологии, решение которой завершит дискуссию: нейронная или ретикулярная теория? [85] И, очевидно, что наконец будет принята объединённая концепция: «нейронно-ретикулярная теория», поскольку переоценить роль каждой из них в изучении структуры нервной системы невозможно.