Синдром гиперандрогении у девочек пубертатного возраста

Синдром гиперандрогении (ГА) у женщин - одно из самых частых заболеваний репродуктивного возраста в гинекологии. Ассоциация с высоким риском метаболических нарушений, сердечно-сосудистых расстройств и бесплодием определяет актуальность его изучения. В настоящий момент этиология и патогенез синдрома остаются неясными. Манифестация гиперандрогении, как правило, происходит в возрасте полового созревания. В представленном нами обзоре литературы приведены данные о течении и формировании гиперандрогении, об особенностях диагностики и лечения девочек-подростков с этим заболеванием.

Изучение заболеваний, протекающих с избытком андрогенов у женщин, является одной из самых актуальных проблем эндокринологии и гинекологии. Проявления синдрома гиперандрогении (ГА) наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Основные методы и критерии диагностики данного заболевания разработаны для репродуктивного возраста, однако его манифестация происходит в большинстве случаев в период полового созревания. Изучение синдрома пубертатной ГА может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния и улучшить результаты лечения. Очевидной необходимостью является поиск клинических решений в этой области, обусловленный связью ГА с бесплодием и ожирением, а также доказанным высоким риском сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний [1,2]. Разнообразие симптомов ГА, их персистенция и эволюция на протяжении разных возрастов от пубертата до менопаузы - приводит к снижению самооценки, тревожным расстройствам и ухудшению качества жизни [3]. Объединить все эти компоненты в общий междисциплинарный подход крайне сложно. Основной проблемой является отсутствие понимания патогенеза состояний, протекающих с и3-бытком андрогенов, а это в первую очередь является задачей эндокринологии. Как правило, под ГА у женщин подразумевается синдром поликистозных яичников (СПКЯ), определенный как сочетание двух признаков из трех: олигоовуляции, клинического/лабораторного избытка андрогенов и эхографической картины поликистоза яичников при ультразвуковом исследовании (4]. Данный синдром подразумевает наличие овариальной ГА неопухолевого характера. В действительности проблема функциональной ГА намного шире. В многочисленных работах [5] по изучению гормональных отклонений при СПКЯ показано, что у части пациенток имеет место повышение стероидов, синтез которых происходит преимущественно в ткани надпочечников. В работе S. К [6] на выборке из 213 пациенток с СПКЯ отмечалось значимое повышение ДЭА-сульфата: в 20% случаев среди белых женщин и в 30% у афроамериканок. Среди пациенток, удовлетворяющих критериям СПКЯ, проводились многочисленные исследования по изучению ответа уровня 17-оксипрогестерона на стимуляцию аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов и АКТГ. По данным M. Mortensen, 69% пациенток с СПКЯ имеют гиперергический ответ 17-оксипрогестерона на стимуляцию гонадотропин-аналогичные данные получены J. Hirshfeld-Cytron и соавт. - 68% [7, 8]. Эти результаты не позволяют определить СПКЯ как исключительно овариальную ГА. Наиболее вероятно, что изменения стероидогенеза имеются как в ткани яичников, так и надпочечников. Интересно отметить, что в соответствии с современными представлениями «поликистозные яичники», исходно вошедшие в название синдрома, являются одним из необлигатных признаков для диагностики СПКЯ. Синдром ГА в целом можно определить как состояние, проявляющееся клинической картиной ГА и/или повышением уровня андрогенов в отсутствие гормональноактивных опухолей и известных заболеваний, приводящих к избытку стероидов. Основным предметом дискуссии являются заболевания, протекающие с избытком секреции андрогенов: не-классические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН), СПКЯ, преждевременное адренархе и идиопатический гирсутизм. Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет от 6 до 10% [9]. Частота НК-ВДКН также различается в зависимости от мощности дизайна проведенных работ в большинстве стран среди населения белой расы частота составляет 1:2000 (0,05%), в странах с высоким уровнем диагностики - до 1:300 (0,33%) [10]. Эти данные отражают основную проблему - наличие заболеваний с крайне высокой распространенностью в отсутствие оптимальных диагностических критериев и алгоритмов лечения. Как уже отмечалось, проявления ГА наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Последствия СПКЯ в менопаузальном возрасте уже определены. Аналогичным образом необходимо вести исследования, направленные на идентификацию симптомов ГА в возрасте полового созревания. При обсуждении нормы и патологии проявлений ГА у девочек-подростков необходимо точно определить актуальные в настоящее время критерии диагностики СПКЯ и НК-ВДКН у взрослых.

Синдром поликистозных яичников.

Основные исследования по данной проблеме были проведены Институтом национального здоровья США (NIH) и Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии/Американским обществом репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM), в результате чего были определены критерии диагностики СПКЯ: в 1990 г. [11] и 2003 г. [12]. В 2006 г. эти данные были пересмотрены и дополнены Обществом по изучению избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников(AE-PCOS) [13]. Критерии диагностики СПКЯ основаны на выраженности и сочетании симптомов: повышение андрогенов в крови, клиническая ГА (андрогензависимая дермопатия, гирсутизм), олигоовуляция, ультразвуковая картина поликистозных яичников. Все три определения подразумевают исключение андрогенпродуцирующих опухолей и других известных заболеваний, протекающих с избытком андрогенов (ВДКН, гиперкортицизм, акромегалия и др.). Также во всех трех протоколах отмечается, что манифестация заболевания в большинстве случаев происходит в возрасте полового созревания, но критерии применимы только к женщинам репродуктивного возраста (табл. 1).

С практической точки зрения большое значение имеет понимание точных определений всех симптомов патологического гирсутизма (более 8 баллов ‘ по шкале Ферримана-Голлвея), олигоменореи и эхографических признаков поликистоза яичников[14]. Определение эхографических признаков поликистоза яичников было издано как отдельное пояснение к Роттердамскому консенсусу [15].

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников .

Манифестация НК-ВДКН может происходить как в пубертатном, так и в репродуктивном возрасте; критерии диагностики данного заболевания одинаково правомерны для девочек после менархе и у взрослых женщин. Этиология ВДКН обусловлена мутациями в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза, - 21а-гидроксилазы, 3В-гидроксистероиддегидрогеназы (3В-ГСД), 11В-гидроксилазы и др. НК-ВДКН подразумевает не полную, а частичную потерю активно-сти ферментов, в связи с чем у пациентов отсутствуют признаки вирилизации наружных гениталий и проявления глюкокортикоидной недостаточности. Избыток продукции андрогенов приводит к преждевременному появлению лобкового оволосения, ускорению темпов роста, раннему закрытию зон роста. Это классический ход событий; на практике же единственным проявлением НК-ВДКН может являться бесплодие без каких-либо клинически значимых проявлений ГА. По данным H.Escobar-Morrele [16], доля пациенток с НК-ВДКН среди взрослых женщин в Испании с клиническими симптомами ГА составляет 2,2%. В Турции, по данным работы 2009 г., доля таких пациенток составляет 2,1% [17]. В более ранних исследованиях (1985) процент НК-ВДКН среди женщин с ГА несколько выше - 6% [18]. Диагностика НК-ВДКН основана на проведении пробы с АКТГ. Подавляющее число случаев нарушений стероидогенеза (более 95%) обусловлено снижением активности 21а-гидроксилазы.Клиническими критериями диагностики данной формы заболевания являются повышение уровня 17-оксипрогестерона: базального - более 2 нг/мл (6,9 нмоль/л) и стимулированного - более 10 нг/мл (36 нмоль/л) [19]. Эти данные общеприняты, но весьма условны - окончательным подтверждением диагноза является определение мутации в гене СУР2142. Следует отметить, что только полное секвенирование гена может исключить заболевание [20]. Выявление НК-ВДКН вследствие дефицита 3-ГСД 2-го типа является сложной диагностической задачей. Ведущим диагностическим критерием является повышение 45 стероидов - ДГЭА-сульфата и 17-оксипрегненоло-на, клиническая картина вариабельна и, как правило, имеет минимальные симптомы. Очень часто пациенты, удовлетворяющие лабораторным критериям диагноза, не имеют мутаций в гене HSD3B2: по данным H. Lutfallah [21], из 55 пациентов с лабораторными изменениями, соответствующими этому диагнозу, только у 8 заболевание было подтверждено генетически. Возвращаясь к критериям Роттердамского кон-сенсуса, следует уточнить, что в связи с наибольшей распространенностью дефицита 21а-гидроксилазы в алгоритм диагностики СПКЯ входит исключение только этого варианта НК-ВДКН.

Патологические состояния, ассоциированные с синдромом гиперандрогении

Синдром ГА ассоциирован с повышенной частотой избытка массы тела и ожирения, инсулинорезистентностью и дислипидемией [22]. У женщин с избыточной массой тела распространенность СПКЯ составляет 20% [23]. Ожирение является независимым фактором, существенно ухудшающим прогноз в отношении соматического и репродуктивного здоровья у женщин с ГА. Дополнительный объем жировой ткани является мощным субстратом для периферического метаболизма андрогенов, а также источником гиперэстрогении, влияющей на уровни и пульсовую секрецию гонадотропинов [24].

Центральное ожирение с висцеральным распределением является причиной развития инсу-линорезистентности. Результаты исследований с применением математических методов моделирования инсулинорезистентности и эугликемического клэмпа показывают, что распространенность этого состояния при ГА составляет 50-70% и преимущественно поражает пациентов с избытком массы тела.

Повышение инсулина ассоциировано с избыточной продукцией андрогенов клетками теки яичников, низкой концентрацией сексстероидсвязывающего глобулина. Увеличение интенсивности овариального стероидогенеза при инсулинорезистентности наиболее вероятно связано с усилением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов [5, 25].

Предполагаемые механизмы развития инсулинорезистентности при СПКЯ стали активно изучаться в 1980 г. Одним из наиболее вероятных механизмов формирования этого состояния является избыточное фосфорилирование рецептора инсулина.

По данным A. Dunaif [26], у 50% пациенток с СПКЯ развитие инсулинорезистентности обусловлено этим механизмом. Фосфорилирование сериновых остатков также является ключевым механизмом регуляции активности ферментов цитохрома Р45017, отвечающих за продукцию стероидов в гонадах и надпочечниках. Таким образом, нельзя исключить наличие общего механизма, приводящего к инсулинорезистентности и ГА при СПКЯ.

По данным разных экспертных комиссий, клинические рекомендации по оценке гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к углеводам значительно различаются. Решение о проведении орального глюкозотолерантного теста(ОГТТ), определении инсулина натощак и на фоне стимуляции принимается врачом индивидуально (табл. 2). Не менее мощный вклад может оказывать чувствительность тканей к стероидам: в работе Nissar Shah описаны полиморфизмы рецептора андрогенов с уменьшением количества повторов CAG, приводящие к повышению чувствительности периферических тканей к действию этих гормонов [27].

Клинические сложности в реализации алгоритмов обследования пациенток с гиперандрогенией в возрасте полового созревания

Реализация всех этапов описанного общего алгоритма обследования доступна далеко не в каждой клинике. Проба с АКТГ для исключения НК-ВДКН выполняется достаточно редко. В настоящее время препараты АКТГ, как короткого, так и пролонгированного действия, не зарегистрированы в Российской Федерации, что значительно увеличивает количество больных с недиагностированной НК-ВДКН. В России доля НК-ВДКН у девочек с ГА составляет 5,6% [28]. По данным французских ученых 8,3% девочек с преждевременным адренархе страдают НК-ВДКН, при этом еще 22% являются носителями гетерозиготных мутаций гена СУР2142 [29].

Еще одной немаловажной проблемой в диагностике ГА является низкая точность определения тестостерона и других андрогенов доступными в настоящий момент методами. Уровни тестостерона, характерные для женщин, подростков и детей, находятся в нижней границе диапазона имеющихся наборов радиоиммунного анализа. Именно в этом диапазоне чувствительность определения тестостерона является наиболее низкой [30].

Более точные методы, такие как тандемная масс-спектрометрия, не доступны для широкой практики[31]. Как правило, при наличии клинической картины ГА лабораторная диагностика позволяет выявить повышение тех или иных стероидов, но степень их повышения не коррелирует с тяжестью гирсутизма и андрогензависимой дермопатии, а также с выраженностью нарушений менструального цикла. Вычисление фракции свободного тестостерона, основанное на математическом моделировании констант диссоциации гормона с сексстероидсвязывающим глобулином и альбумином, позволяет получить более ценные в клиническом отношении данные [32].

Синдром гиперандрогении у подростков: особенности клинической картины и патогенеза.

Существует два временных промежутка, потенциально связанных с патогенетическими механизмами развития ГА: адренархе, во время которого происходит активация синтеза андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, проявляющаяся повышением ДЭА-сульфата, и менархе - период начала менструаций, когда в яичниках запускаются процессы фолликулогенеза и овуляции. Нормальное течение пубертата подразумевает отсутствие каких-либо клинических симптомов повышения продукции андрогенов до менархе [29]. При избыточной продукции ДЭА-сульфата у девочек происходит преждевременное (меньше 6 лет), ускоренное (с 6 до 9 лет) адренархе или отмечается «неправильное» течение пубертата, когда лобковое оволосение появляется своевременно (позже 9 лет), но предшествует телархе [33]. Любой из указанных вариантов отражает повышенную активность стероидогенеза надпочечниковой ткани. «Неправильное» течение пубертата сложно отнести к норме или патологии, поскольку его распространенность и ассоциация с заболеваниями репродуктивной системы не установлена. Однако во всех трех случаях имеется повышение риска развития СПКЯ и метаболических нарушений в репродуктивном возрасте [34].

Преждевременное и ускоренное адренархе являются состояниями, которые требуют проведения диагностического алгоритма исключения НК-ВДКН. Связь хронологически ускоренного адренархе и риска развития СПКЯ была показана в работах L. Ibanez [34] и R. Rosenfeld [35]. К факторам риска развития СПКЯ относятся: резкая прибавка массы тела во время менархе; появление черт «псевдоакромегалии» и «псевдокушингоидных» черт у девочек, выраженная андрогензависимая дермопатия; наличие родственников первой линии с клинической картиной ГА. Избыточный синтез андрогенов может происходить в яичниках и надпочечниках - двух органах, имеющих общий онтогенез. Система, контролирующая активность продукции стероидов, глюко- и минералокортикоидов, универсальна, однако экспрессия различных подтипов ферментов цитохрома P450C отличается в гонадах и надпочечниках [36].

Множество работ в области изучения патогенеза ГА было направлено на попытки выделения овариальной и надпочечникой форм ГА, в том числе у девочек-подростков. В работе Е.В. Панфиловой [281 проводились тесты с аналогами ЛГ-РГ и АКТГ у девочек-подростков. Было показано, что соотношение форм ГА распределяется следующим образом: функциональная овариальная ГА - 40,6%, сочетанная овариально-адреналовая ГА - 6,2%, оставшиеся пациенты имели функциональную надпочечниковую ГА. Следует отметить, что проведение стимуляционных тестов является приоритетом научных исследований и не используется в клинической практике.

Немаловажным аспектом является то, что в возрасте полового созревания значительно меньшую значимость имеет определение соотношения уровня гонадотропинов. У девочек-подростков с неустановившимся менструальным циклом соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 60-70% случаев без каких-либо клинических симптомов ГА [37]. Все приведенные факты свидетельствуют о разнообразии механизмов и множестве потенциальных путей формирования синдрома ГА. Клиническая картина ГА у детей аналогична описанной у взрослых, но большинство указанных критериев диагностики СПКЯ не может напрямую применяться у девочек младше 18 лет.

Основной дилеммой диагностики ГА у подростков является то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются вариантами нормы. Прямая адаптация дефиниций СПКЯ к девочкам-подросткам, очевидно, приведет к гипердиагностические заболевания. Каждый из рассмотренных критериев имеет особенности при оценке в возрасте полового созревания. Первым по актуальности и сложности является вопрос о степени выраженности нарушений менструального цикла. Период становления менструальной функции соответствует отработке цикличности импульсной секреции гонадотропинов. Длительность этого периода ранее оценивалась максимально до 3-5 лет, но многие авторы (381 склоняются к сокращению этого срока до 1 года или не более 2 лет. В работе R. Homburg приводятся данные, демонстрирующие наличие выраженных гормональных нарушений у подростков с олигоменореей через 2 года после менархе: уровень тестостерона и ЛГ превышает 95-й перцентиль для этого возраста[39]. Гирсутизм имеют 36% девочек с олигоменореей, жирную себорею и акне - 21%. На основании этих данных автор предлагает считать наличие олигоменореи через 2 года после менархе проявлением СПКЯ. Критерии олигоменореи могут применяться у девочки не ранее чем через 1 год после менархе: отсутствие регулярных менструаций в период пубертата является результатом нормальной функциональной ановуляции в этом возрасте. В течение 1-го года после менархе только 40% циклов заканчиваются созреванием яйцеклетки [40]. По данным российских исследований 5,5% девочек из общей популяции Московского региона имеют нарушения менструального цикла по типу олигоменореи через 3 года после менархе[41].

Таким образом, становление менструальной функции занимает не менее 1 года, но наличие очевидной олигоменореи через 2-3 года после менархе является поводом для обследования и лечения, особенно в случае сочетания с симптомами ГА.

Вопрос о правомерности применения эхографических критериев поликистоза яичников также связан со сроками становления менструальной функции. Мультифолликулярная структура и увеличение объема, по сути, являются результатом хронической ановуляции. По мнению B. Salmi превышение объема яичников более 10 мл - надежный маркер СПКЯ, однако около четверти здоровых женщин имеют эхографическую картину яичников при УЗИ, что необходимо учитывать при диагностическом обследовании[42]. В связи с этим ультразвуковые признаки СПКЯ являются несколько менее диагностически значимыми у девочек-подростков.

Более важным является наличие гирсутизма и его прогрессирование в первые годы после менархе. Рост волос в андрогензависимых зонах у девочек в целом можно отнести к патологическому процессу, однако диагностически значимым принято считать число баллов более 8, как и у взрослых женщин [35].

Оценка выраженности себореи и акне производится по шкале Кремончини [43]. Оба эти признака при значительной степени выраженности (больше средней степени тяжести) могут быть определены как проявления ГА. Следует понимать, что наличие распространенных акне у взрослой женщины на спине и груди обладают значительно большей диагностической ценностью по сравнению с аналогичной картиной у подростка.

Таким образом, смещение приоритетов и значимость диагностических критериев у подростков можно сформулировать следующим образом:

• -    диагностика функциональной ГА должна осуществляться не ранее чем через 1-2 года после ме-нархе;

• н аибольшую диагностическую ценность имеют лабораторная гиперандрогенемия, гирсутизм, олигоменорея, продолжающиеся более 2 лет;

• -    ультразвуковая картина мультифолликулярных яичников у подростков должна оцениваться в совокупности с другими клиническими проявлениями;у детей больше внимания должно уделяться исключению НК-ВДКН.

Лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков

У взрослых пациенток тактика лечения в основном зависит от желания нежелания иметь детей в ближайшем обозримом будущем. В настоящий момент можно выделить три основных аспекта лечения ГА.

При наличии ГА и сопутствующего избыточного веса или ожирения первой линией терапии является изменение образа жизни и привычек питания. В некоторых работах была показана эффективность физических нагрузок в отношении восстановления овуляции у девочек-подростков[40,44,45]. В работе R. Pasquali 1989 г. удалось достичь значимого уменьшения выраженности гирсутизма при снижении массы тела на 10-15% от исходного и удержании этого результата более 6 мес. В работе К. Hoeger физические нагрузки позволили снизить индекс свободного тестостерона на 59% и увеличить уровень секс-стероидсвязывающего глобулина на 122%.Системное влияние гормональных контрацептивов на механизмы формирования ГА, безопасность и эффективность в отношении клинических проявлений сделало их методом выбора в лечении СПКЯ.

Основным показанием к их назначению у девочек пубертатного возраста является сочетание андрогензависимой дермопатии с олигоменореей или дисфункциональными маточными кровотечениями[39]. Возвращаясь к результатам работы К. Hoeger по лечению ГА у подростков, следует отметить, что снижение индекса свободного тестостерона на фоне лечения контрацептивами (30 мкг этинилэстрадио-ла/3 мг дроспиренона) составило 86%.

Наличие андрогензависимой дермопатии в отсутствие нарушений менструального цикла может послужить поводом к лечению только в случае психосоциальной дезадаптации девочки или в сочетании со значимым повышением андрогенов. Присутствие гирсутизма и эхографической картины поликистозных яичников требует индивидуального решения в каждом случае. В отсутствие олигоменореи можно рассматривать применение блокаторов рецепторов андрогенов. Одним из наиболее эффективных препаратов этого ряда является флутамид (в Российской Федерации препарат зарегистрирован для лечения рака предстательной железы у мужчин).

• L. Ibanez изучал безопасность его применения у 190 девочек-подростков с ГА в течение 54 мес: токсических эффектов на функцию печени в низких дозах (125 мг/сут) не отмечалось[46]. Эти данные не подтверждены в крупных исследованиях и являются предположительными [47, 48].

Некоторое время назад велись споры об эффективности применения метформина у женщин с СПКЯ [49]. Результаты крупных исследований [50-52] показали отсутствие влияния бигуанидов на уровень циркулирующих андрогенов крови, гирсутизм и нарушения менструального цикла. Вопрос о применении метформина у подростков с ГА опять остался нерешенным. Физиологическая инсулинорезистентность, обусловленная максимальным уровнем секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, гормона роста в этом возрасте, делают использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину

(сенситайзеров), более патогенетически оправданным, чем у взрослых. Однако вывод об их эффективности сделать в настоящий момент не представляется возможным. Следует отметить, что основным показанием к назначению метформина в России является нарушение толерантности к углеводам и СД2. Применение данного препарата у детей разрешено в возрасте от 10 лет.

Таким образом, синдром ГА является одним из самых частых заболеваний не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим адаптации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациентов. Обследование девочек с ГА также требует исключения всех известных заболеваний, приводящих к избытку андрогенов, указанных в Роттердамском консенсусе. Различные компоненты и симптомы ГА могут появляться с течением времени и прогрессией заболевания. Все подростки с клиническими симптомами ГА должны динамически наблюдаться эндокринологом и гинекологом.