Синдром наследственного диффузного рака желудка: медико-генетическое консультирование, стратегия ведения членов семей, профилактическая гастрэктомия, наблюдение носителей мутаций CDH1 и CTNNA1

НДРЖ – редкое заболевание. Клинические рекомендации для диагностики и лечения этого синдрома разработаны на основе публикаций отдельных наблюдений или серий клинических случаев, обсервационных обзоров и опыта экспертов, но не рандомизированных исследований [8]. В англоязычной литературе хорошо освещены генетические механизмы развития синдрома НДРЖ, технические аспекты ПГЭ. При этом сохраняется большое количество нераскрытых вопросов, неясным является оптимальный возраст, в котором необходимо выполнять ПГЭ, не уточнены продолжительность и частота эндоскопического наблюдения за носителями мутаций CDH1/CTNNA1. В доступной русскоязычной литературе нами не встречено систематизированных описаний ключевых зарубежных исследований в области НДРЖ.

Цель исследования – проанализировать доступную на русском и английском языках литературу по НДРЖ, провести обзор доказательной базы применяющихся в мировой и российской практике подходов к диагностике и лечению НДРЖ, а также эндоскопическому наблюдению носителей мутации CDH1 и CTNNA1 , изучить имеющийся мировой опыт профилактической гастрэктомии у носителей CDH1 без подтвержденного НДРЖ.

Материал и методы

Поиск информации осуществляли в базах данных Web of Science, Scopus, MedLine, The Cochrane Library, РИНЦ.

Диагностика, генетическое консультирование и анализ мутаций

Индивидуальные критерии: ДРЖ в возрасте <50 лет; ДРЖ в любом возрасте у представителя национальности маори; ДРЖ в любом возрасте у пациентов с персональной или семейной (родственники 1-й линии) историей заячьей губы или волчьей пасти; ДРЖ и ДРМЖ, диагностированные у 1 пациентки в возрасте <70 лет; двухсторонний

CDH1 – опухолевый супрессор. Потенциальными механизмами, необходимыми для фенотипического проявления мутации, являются: миссенс, делеции и эпигенетические нарушения (гиперметилирование промотора) [5]. Кроме того, существуют более редкие типы мутаций: нонсенс, ошибки сплайсинга и большие делеции экзонов [10, 11].

Описано более 100 мутаций гена CDH1 в хромосоме 16q22.1 [4, 12, 13]. Одним из основных направлений исследований являются поиск и выявление функционально значимых мутаций, способных инициировать развитие болезни. А.С. Цуканов и соавт. [12], изучив 9 пациентов с синдромом НДРЖ, выявили редкие варианты с.2253С>Т и с.1005delA . Вопрос о повышении риска развития НДРЖ при этих мутациях нуждается в дальнейшем изучении.

В доступной литературе не удалось найти исследований характера течения НДРЖ и его прогноза при различных типах генетических на- рушений. Общепринятый метод определения мутации CDH1 – молекулярно-генетический анализ, включающий секвенирование всей открытой рамки считывания, включая границы интронов и экзонов, а также анализ числа копий отдельных экзонов для обнаружения делеций или повторов. Необходимо отметить, что данный метод не обладает 100 % специфичностью и чувствительностью. Лабораторное заключение не характеризуется полярностью: «мутация присутствует» или «мутация отсутствует». Секвенирование определяет нуклеотидную последовательность молекулы ДНК. В дальнейшем врач-генетик интерпретирует генетический вариант CDH1 как «вероятно патогенный» или с «неустановленной патогенностью». В настоящее время не до конца ясно, необходимо ли пациентам с такими заключениями проводить дальнейшее обследование, лечение или наблюдение [8].

Отдельного обсуждения заслуживает такой критерий, как наличие заячьей губы и волчьей пасти в персональном или семейном анамнезе. Исследователи объясняют патогенетический механизм связи этих состояний выявленной ролью мутаций в гене CDH1 как причины не только НДРЖ и ДРМЖ, но и синдрома заячьей губы и волчьей пасти. Молекулярными механизмами могут быть пониженная транс-димеризация в клетках, усиленный эндоци-тоз, потеря взаимодействия цитоскелетов соседних клеток с последующим нарушением трансдукции межклеточных сигналов [15].

Стратегия ведения членов семейпациентов с НДРЖ

Пациентам, у которых выявлена мутация CDH1 , рекомендации IGCLC-2020 предписывают предлагать профилактическую гастрэктомию (ПГЭ) [8]. В случае отказа пациента от оперативного вмешательства или при наличии противопоказаний рекомендован ЭГДС-контроль 1 раз в 12 мес по специально разработанному протоколу. Определение мутации CTNNA1 рекомендовано лицам, у которых тест на мутацию CDH1 оказался отрицательным. В случае обнаружения положительной мутации CTNNA1 IGCLC-2020 также предлагает ПГЭ [8]. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ, опубликованные в 2020 г., предписывают пациентам с CDH1 мутацией проходить комплексное обследование каждые 6–12 мес.

Профилактическая гастрэктомия

Впервые ПГЭ выполнил и описал F.R. Lewis из Henry Ford Hospital (Детройт, США) [22]. Коллектив под его руководством выполнил гастрэктомию 6 носителям мутации CDH1 из 2 семей с НДРЖ. Исследовав от 150 до 250 гистологических блоков от каждого пациента, авторы обнаружили очаги рака у всех 6 больных. При этом ни в одном случае ЭГДС до операции не позволила выявить и верифицировать злокачественный процесс. После этого схожие или аналогичные серии клинических наблюдений публиковали и другие авторы, преимущественно из США, Канады и Новой Зеландии. Процедура стала стандартной в этих и некоторых других странах, при согласии и функциональной операбельности пациента.

IGCLC-2020 предлагает выполнять всем лицам с обнаруженной мутацией CDH1 ПГЭ, независимо от картины на ЭГДС [8]. Возраст, в котором нужно это делать, зависит от следующих факторов: предпочтений пациента; возраста, в котором выявлена мутация; физического и психологического состояния пациента. Большинство авторов сходится во мнении, что операцию после выявления мутации CDH1 необходимо выполнить в возрасте не ранее 20 лет. В возрасте старше 70 лет ПГЭ выполняют лишь в отдельных случаях [4, 8].

В 2020 г. M. Laszkowska et al. построили симуляционную модель Маркова для анализа возраста, в котором оптимально провести ПГЭ. В модели произвели симуляцию гипотетического клинического исследования. В нем в когорте пациентов с положительной мутацией CDH1 выполняли ПГЭ в разном возрасте – от 20 до 79 лет. Модель учитывала ожидаемое качество, продолжительность жизни после ПГЭ, а также прогнозировала выживаемость. Авторы установили, что для мужчин оптимальный возраст ПГЭ составляет 39 лет, в то время как для женщин – 30 лет [23].

выполнении ПГЭ после положительного анализа мутации CDH1 при соответствии критериям IGCLC [8].

Эндоскопический контрольза носителями мутаций CDH1 и CTNNA1

Тем пациентам, кому не выполняется ПГЭ (в силу отказа или выраженности сопутствующей патологии), IGCLC-2020 предлагает эндоскопическое наблюдение [8]. Частота ЭГДС, в соответствии с рекомендациями IGCLC-2020, составляет 1 раз в год.

Изучается диагностическая эффективность альтернативных эндоскопических методик: хромоэндоскопии, эндоскопического ультразвукового исследования, аутофлюоресценции, эндоскопии в узком спектре и конфокальной эндоскопической микроскопии. Работы в этом направлении ведутся, однако широкого применения эти методики для наблюдения за носителями мутаций CDH1 и CTNNA1 пока не получили [29].

При этом эффективность эндоскопического контроля остается низкой. Изучение удаленных при ПГЭ препаратов выявляет очаги рака в 45–60 % случаев [30]. Считается, что тщательное регулярное эндоскопическое обследование позволяет правильно поставить показания к профилактической (а в случае обнаружения очагов рака – уже лечебной) гастрэктомии, особенно у пациентов с неясным или неизвестным CDH1-статусом [31]. Остается не вполне понятным, необходимо ли постоянное ЭГДС-наблюдение членам семей, соответствующих критериям IGCLC-2020, отрицательных по мутациям CDH1 и CTNNA1. Еще один вопрос, требующий дальнейших исследований, заключается в том, необходимо ли эндоскопическое наблюдение случайно выявленным при мультигенном панельном тестировании носителям CDH1-мутации [30].

Заключение