Синдром Жиля де ля Туретта с фармакорезистентностью к антипсихотикам в педиатрической практике: клинический случай

Соответствие принципам этики: родители пациента, представленного в описании клинического случая, предоставили добровольное информированное согласие на проведение лечебно-диагностических мероприятий и на публикацию описания клинического случая. Исследование одобрено локальным этическим комитетом СибГМУ Минздрава России (протокол № 10005 от 24.02.2025 г.). Для цитирования: Сайфитдинхужаев З.Ф., Жукова Н.Г. Синдром Жиля де ля Туретта с фармакорезистентностью к антипсихотикам в педиатрической практике: клинический случай. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2026;41(1):207–212. https://doi. org/10.29001/2073-8552-2026-41-1-207-212

Тикозные гиперкинезы являются наиболее распространенными гиперкинетическими неврологическими расстройствами в педиатрической популяции [1]. Тики (от французского «tic» – судорожное подергивание) определяются как внезапные, быстрые, повторяющиеся, неритмичные двигательные движения (моторные тики) или вокализации (вокальные тики). Как двигательные, так и вокальные тики классифицируются как простые и сложные, хотя отличить простой тик от сложного не всегда просто [2].

Тикозные гиперкинезы по клинической картине принято разделять на 3 нозологические формы: транзиторные тики, хронические тики и синдром Жиля де ля Туретта [1–3]. Согласно МКБ-10, синдром Жиля де ля Туретта определяется как клиническая форма тиков, при которой имеются или имелись множественные моторные тики и один или несколько вокализмов, хотя нет необходимости, чтобы они возникали одновременно [3, 4].

Тики обычно манифестируют в возрасте от 6 до 8 лет [1–3]. Первые симптомы тиковых расстройств обычно представляют собой простые двигательные тики, затрагивающие лицо, голову или шею. Затем тики со временем распространяются в ростро-каудальном направлении [3]. Первые вокальные тики возникают в среднем через не- сколько лет после начала двигательных тиков и обычно представляют собой простые вокальные тики, такие как покашливание или шмыганье носом [3, 4]. Тяжесть тиков обычно достигает своего пика в возрасте 8–12 лет [3–5]. Однако затем большинство пациентов с тиками испытывают значительное улучшение или их полный регресс к раннему взрослому возрасту [4].

Клиническая манифестация синдрома Жиля де ля Туретта, по-видимому, не связана с жизненными событиями; однако обострения и колебания тяжести тиков связаны с факторами окружающей среды [5]. Тики могут временно обостряться при психологическом напряжении (например, при стрессе, тревоге, волнении, гневе) и физическом напряжении (например, при усталости, лишении сна и во время соматических заболеваний). Традиционно считается, что большинство тиков проходят сами по себе в течение нескольких месяцев [1–3]. Однако у более чем 50% пациентов с хроническими тиками и у более чем 85% пациентов с синдромом Жиля де ля Туретта симптоматика не регрессирует во взрослом возрасте [6]. Именно поэтому важно уметь правильно и своевременно лечить тики еще в детском возрасте.

Значительную роль в патогенезе синдрома Жиля де ля Туретта отводят нарушению обмена дофамина, а именно избыточному выбросу в синапсах полосатого тела, что в свою очередь приводит к нейромедиаторному дисбалансу в нейронной сети неокортекс – стриатум – таламус – неокортекс [3]. Согласно последним гипотезам, при синдроме Жиля де ля Туретта на уровне стриарной системы происходит некая ошибка считывания информации, что ведет к непроизвольному движению, воспринимаемому в кортико-стриато-таламо-кортикальном пути как произвольное [1–6].

Учитывая, что центральным звеном патогенеза тиковых расстройств является избыток дофамина в стриатуме, в качестве первой линии терапии при синдроме Жиля де ля Туретта используются антипсихотические препараты. При этом предпочтение отдается препаратам 2-й генерации – алимемазину, арипипразолу, тиаприду, кветиапину, рисперидону [7, 8]. Так, многочисленными исследованиями показано, что антипсихотики, которые являются блокаторами рецепторов дофамина, снижают тяжесть тика примерно на 70% [1, 9].

Однако остается открытым вопрос рациональной психофармакотерапии тех 30% пациентов с синдромом Жиля де ля Туретта, для которых антипсихотики являются неэффективными. В европейских странах предпочтение отдается препаратам из группы центральных альфа2-адреномиметиков – клонидину и гуанфацину, имеющим наиболее высокий уровень доказательности – А1. Кроме того, клонидин и гуанфацин зарекомендовали себя как эффективные препараты в лечении синдрома Жиля де ля Туретта в сочетании с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)2. Однако данные лекарственные средства не зарегистрированы в Российской Федерации для использования в детском возрасте.

Согласно Европейским клиническим рекомендациям 2022 г., альтернативным вариантом лечения синдрома Жиля де ля Туретта с резистентностью к антипсихотикам является тетрабеназин3, ингибитор везикулярного транспортера моноаминов 2-го типа. Он истощает пресинапти-ческие запасы дофамина и серотонина, блокирует постсинаптические дофаминовые рецепторы. Как заявлено в многочисленных исследованиях, ввиду предполагаемой сверхчувствительности дофаминергических рецепторов, которые, как считается, отвечают за тики при синдроме Туретта, тетрабеназин может быть альтернативой лечению антипсихотическими препаратами4. В некоторых клинических исследованиях гиперкинетических двигательных расстройств, включающих пациентов с синдромом Жиля де ля Туретта, тетрабеназин продемонстрировал высокую эффективность в лечении тиков, подавляя их более чем на 75–80% от изначальной тяжести [10]. Кроме того, результаты ретроспективного анализа 77 историй болезни пациентов с синдромом Туретта показали, что 18–24-месячное лечение тетрабеназином привело к умеренному или выраженному улучшению симптомов более чем у 80% пациентов [11].

Исследования эффективности и безопасности тетра-беназина в отношении тиков при синдроме Жиля де ля

Туретта начались в 1974 г., затем было проведено нерандомизированное открытое перекрестное исследование, подтвердившее эффективность препарата у 40% пациентов [12]. Дальнейшие ретроспективные исследования были продолжены в 1984, 1987, 1988, 1997, 2004 и 2007 гг. и показали вариативную эффективность тетрабенази-на – от 33 до 94% пациентов отмечали улучшение [12– 17]. По данным исследования V. Roessner и соавт. (2022), посвященного изучению эффективности тетрабеназина в лечении тиков при синдроме Жиля де ля Туретта, эффективность препарата была установлена у 76% пациентов в суточной дозировке 75 мг5 [10].

Описание клинического случая

Пациент 12 лет, мальчик. Родители предъявляли жалобы на постоянные двигательные и вокальные тики, мешающие обучению и социальной адаптации. Кроме того, родители в последнее время отмечали повышение тревожности и раздражительности у ребенка.

Анамнез жизни: беременность протекала с токсикозом в I триместре, роды – срочные, с элементами гипоксии, Апгар 5–6 баллов. Перинатальный анамнез: диагностировано перинатальное поражение центральной нервной системы (ПП ЦНС) по типу синдрома двигательных нарушений, что требовало наблюдения у невролога до 1 года. Психомоторное развитие: речевое развитие с задержкой – первые фразы в 2,5 года. Моторика в норме. У ребенка отмечаются трудности с усидчивостью и повышенная от-влекаемость. Семейный анамнез: у отца в подростковом возрасте отмечались навязчивые движения, не диагностированные официально.

Из анамнеза известно, что первоначальные симптомы появились в возрасте 10,5 года в виде частого моргания и напряжения лицевых мышц. Родители связывали это с утомлением, перегрузкой ребенка в школе. В течение последующего месяца присоединились подергивания шеи, плечевого пояса, а также вокализмы (гортанные крики), возникавшие преимущественно в вечернее время, на фоне волнения или во время голода. Эпизоды тиков не поддавались произвольному контролю, усиливались при усталости. Родителями самостоятельно были предприняты попытки лечения магнийсодержащими препаратами, но без выраженного клинического эффекта. В возрасте 12 лет ребенок был направлен к детскому неврологу с подозрением на синдром Жиля де ля Туретта. На момент исследования пациент находился на стационарном лечении.

Неврологический статус на момент осмотра: сознание ясное, контакту доступен, реакция на осмотр адекватная. Черепно-мозговые нервы: фотореакция сохранена, движения глаз в полном объеме, лицо симметричное, язык по средней линии; глотание, фонация сохранены. Парезов и параличей нет. Сухожильные рефлексы симметричные, оживлены, с расширением рефлексогенных зон. В пробе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Присутствуют множественные моторные тики: моргание, повороты головы, подергивание правой руки. Вокальные тики: хмыканье, постукивание языком, негромкие выкрики. Симптоматика усиливается при усталости и волнении. Менингеальные знаки не определяются. Патологические ладонные и стопные рефлексы не вызываются. При оценке тяжести тика по международной Йельской шкале тяжести тиков (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) сумма баллов составила 38, из них моторные тики – 20, вокальные – 10, общее нарушение функционирования – 8 баллов. Ребенок демонстрировал признаки обсессивно-компульсивного поведения (навязчивые прикосновения, ритуалы при входе в комнату).

При оценке психического статуса отмечена выраженная двигательная расторможенность, импульсивность, снижение фрустрационной толерантности. Речь фразовая, эмоционально окрашена. Наблюдаются элементы эхолалии и копролалии. Кроме того, выявлены нарушения сна: трудности засыпания, пробуждения по ночам. Эмоциональная лабильность, страхи (темноты, громких звуков, незнакомых людей). Родители отмечают склонность к ритуализации действий.

Пациенту была проведена электроэнцефалография (ЭЭГ), по результатам которой выявлено, что фоновая биоэлектрическая активность мозга соответствовала возрасту, эпилептиформной активности не зарегистрировано. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга также нет значимых патологических изменений. Кроме того, для дифференцировки синдрома Жиля де ля Туретта с синдромом PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections) были выполнены гематологическое и иммунологическое исследования (табл. 1). Результаты анализов не выявили патологических изменений в гемограмме и иммунограмме пациента, что позволило исключить синдром PANDAS у данного пациента.

Таким образом, пациенту был выставлен диагноз F95.2, синдром Жиля де ля Туретта (болезнь множественных моторных и вокальных тиков).

Учитывая неврологический статус пациента и опираясь на Федеральное руководство по детской неврологии, изданное под редакцией профессора В.И. Гузевой (2016), было принято решение назначить пациенту антипсихотический препарат 2-й генерации с анксиолитической активностью – алимемазин в дозировке 30 мг/сут6. Эффект терапии оценивался через 3 нед., суммарный балл тяжести тиков регрессировал лишь на 28,9%, тяжесть моторных тиков – на 30%, вокальных тиков – на 20%, нарушение функционирования уменьшилось на 37% (табл. 2).

Было решено перевести пациента на антипсихотический препарат 2-й генерации – рисперидон, являющийся золотым стандартом лечения синдрома Жиля де ля Туретта7. Суточная доза рисперидона составляла 4 мг/ сут, эффективность препарата оценивали через 3 нед. Суммарный балл тяжести тиков уменьшился на 36,8%,

Таблица 1 . Гематологические и иммунологические показатели пациента

Table 1 . Hematological and immunological parameters of the patient

Показатели Значение Гематологический анализ Эритроциты 3,9 × 109 Гемоглобин, г/л 110 Тромбоциты 250 ×109 Лейкоциты 8,0 × 1012 Нейтрофилы сегментоядерные, % 46 Нейтрофилы палочкоядерные, % 5 Лимфоциты, % 45 Моноциты, % 3 Эозинофилы, % 1 Иммунологический анализ Антистрептолизин-О, МЕ/мл 20 С-реактивный белок, мг/л 0,2 Ревматоидный фактор, МЕ/мл 8 Антинуклеарный фактор Отрицательный Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, Ед/мл 4 тяжесть моторных тиков – на 35%, вокальных тиков – на 30%, регресс нарушения функционирования составил 50% (см. табл. 2). Фармакотерапия рисперидоном в данном случае, несмотря на высокую эффективность в ряде исследований и большую доказательную базу, оказалась неэффективной у данного пациента. Учитывая низкий фармакологический ответ и на алимемазин, и на рисперидон у данного пациента, был сделан вывод о фармакорезистентности к антипсихотикам.

Согласно Европейским клиническим рекомендациям, при низкой эффективности антипсихотиков рекомендовано заменить их на группу ингибиторов обратного захвата моноаминов8. Наиболее исследованным и эффективным в случае синдрома Жиля де ля Туретта является препарат тетрабеназин, который был назначен пациенту в суточной дозировке 50 мг. Суммарный балл тяжести тиков после 3-недельного приема регрессировал на 84,2% (см. табл. 2).

Обсуждение

Принято считать, что синдром Жиля де ля Туретта является мультифакториальным заболеванием, на развитие которого в значительной степени влияют средовые факторы и генетическая предрасположенность [1]. В приведенном клиническом случае у пациента имели место как семейная предрасположенность (наличие у отца навязчивых движений в подростковом возрасте), так и средовой фактор риска развития заболевания (гипоксия в родах, ПП ЦНС по типу моторных нарушений).

Первые симптомы появились в 10,5 года, что выходит за рамки общепринятой тенденции манифестации тиков от 6 до 8 лет [1–3]. Однако дальнейшее развитие симптомов (начало с простых и переход к сложным тикам, их генерализация, появление вокальных тиков позже моторных) являются классическим примером развития синдрома Жиля де ля Туретта [3–9].

Таблица 2 . Тяжесть тиков до и после лечения по шкале YGTSS

Table 2 . Severity of tics before and after treatment according to the YGTSS scale

Препарат	Показатель	Тяжесть тиков до лечения, балл	Тяжесть тиков после лечения, балл	Регресс тяжести тиков
Алимемазин (30 мг/сут)	Моторные тики	20	14	–30%
	Вокальные тики	10	8	–20%
	Нарушение функционирования	8	5	–37%
	Суммарный балл	38	27	–28,9%
Рисперидон (4 мг/сут)	Моторные тики	20	13	–35%
	Вокальные тики	10	7	–30%
	Нарушение функционирования	8	4	–50%
	Суммарный балл	38	24	–36,8%
Тетрабеназин (50 мг/сут)	Моторные тики	20	3	–85%
	Вокальные тики	10	2	–80%
	Нарушение функционирования	8	1	–87,5%
	Суммарный балл	38	6	–84,2%

Лечение тикозных гиперкинезов в детском возрасте, в частности синдрома Жиля де ля Туретта, остается одним из сложнейших вопросов педиатрической неврологии. В продемонстрированном клиническом случае между манифестацией тиков (10,5 года) и обращением к врачу (12 лет) прошло 1,5 года, в ходе которых пациенту не было назначено рациональной фармакотерапии. Возможно, если бы родители пациента обратились за медицинской помощью своевременно, то можно было бы снизить вероятность генерализации тикового процесса и значительно уменьшить степень тяжести тиков. Исследования показывают, что своевременно назначенная фармакотерапия улучшает состояние детей с тикозными гиперкинезами и в некоторых случаях приводит к полному выздоровлению9. Данный клинический случай продемонстрировал, что антипсихотики, являющиеся золотым стандартом психофармакотерапии, не всегда могут быть эффективны в лечении тиков у пациентов с синдромом Жиля де ля Туретта. Так, в данном случае алимемазин и рисперидон в терапевтических дозах снизили тяжесть тиков у пациента лишь на 28,9 и 36,8% соответственно. Столь малая редукция клинической симптоматики не повлияла положительно на самочувствие пациента и социальную адаптацию в учебном заведении (наличие тиковых гиперкинезов мимических мышц не давали ребенку возможности сконцентрироваться на обучении и были поводом насмешек и буллинга со стороны одноклассников).

В таких случаях, когда фармакологический ответ является неудовлетворительным, актуален поиск других высокоэффективных и в то же время безопасных лекарственных средств, способных подавлять тикозные гиперкинезы у детей. В международных клинических рекомендациях препаратами выбора при резистентности к группе антипсихотических препаратов являются лекарственные средства из группы ингибиторов обратного захвата моноаминов. Наибольшую доказательную базу имеет препарат тетрабеназин10.

При использовании тетрабеназина у данного пациента в суточной дозировке 50 мг в течение 3 нед. были достигнуты следующие результаты: тяжесть моторных тиков по шкале YGTSS была редуцирована на 85%, вокальных тиков – на 80%, нарушение функционирования – на 87,5%, суммарный балл снизился на 84,2% от начального уровня. Таким образом, наиболее выраженный фармакологический ответ в отношении тиков у данного пациента был получен от тетрабеназина, при этом на фоне 3-недельной терапии у пациента не отмечалось ни одного побочного действия препарата из указанных в инструкции по применению (сонливость, паркинсонизм, головокружение, атаксия, акатизия, сухость во рту, амнезия). Необходимо дальнейшее наблюдение за состоянием пациента с оценкой эффективности терапии для коррекции дозировки и учета нежелательных реакций.

Данный клинический случай применения тетрабена-зина при фармакорезистентном синдроме Жиля де ля Туретта подтвердил эффективность препарата в лечении фармакорезистентных тиков.

Заключение

Приведенный клинический случай показал эффективность применения тетрабеназина у пациента педиатрического профиля с фармакорезистентной формой синдрома Жиля де ля Туретта. Данный препарат из группы ингибиторов обратного захвата моноаминов может быть использован для преодоления резистентности при отсутствии удовлетворительного фармакологического ответа на антипсихотики.