Синтез и психофармакологические свойства новых циклических производных 2-тиоурацила

Химическая структура 2-тиоурацила представляет собой чрезвычайно интересный объект для дальнейшей направленной модификации, поскольку содержит четыре активных нуклеофильных центра — атомы азота N1 и N3, атом углерода С5 пиримидиновой системы и экзоциклический атом серы, по которым могут легко протекать реакции замещения и циклизации. Ранее нами с целью синтеза новых потенциальных фармакологически активных веществ были разработаны методы получения цик- лических производных 2-тиоурацила — частично гидрированных тиазолопиримидинов, пиримидоти-азинов и пиримидотиазепинов [1]. В дальнейшем было установлено, что бромирование этих циклических производных 2-тиоурацила не затрагивает атом серы и протекает исключительно как замещение при атоме углерода С5 пиримидинового ядра, при этом сам атом брома может быть легко замещен на аминогруппу при взаимодействии с циклическими вторичными аминами [3].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Для расширения ряда полученных ранее соединений и исследования их психофармакологических свойств осуществить синтез разнообразных циклических производных 2-тиоурацила, отвечающих общим формулам трех типов:

OO

(A)                         (B)

где: R1 = H, Br, N(CH2)4, N(CH2)5, N(CH2CH2)2O, N(CH2CH2)2NH, N(CH2CH2)2NCH3, N(CH2CH2)2NC6H5;

R2 = CH3, NH2, C6H5

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходные 6-замещенные 2-тиоурацилы были получены путем циклизации ацетоуксусного, циануксусного или бензоилуксусного эфира с тиомочевиной в среде кипящего метанола в присутствии метилата натрия [2]. Частично гидрированные ти-азолопиримидины, пиримидотиазины и пиримидо-тиазепины были синтезированы путем алкилирования 6-замещенных 2-тиоурацилов, соответственно, 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном или 1,4-дибромбутаном при температуре 80—100 оС в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия. Бромирование проводили в 50 %-й водной уксусной кислоте при температуре 40—50 оС при использовании эквимолярного количества брома. Финальную стадию аминирования осуществляли путем кипячения полученных бромидов в 5—10-кратном молярном избытке пирролидина, пиперидина или морфолина, а при аминировании пиперазином, N-метилпипера-зином или N-фенилпиперазином для понижения температуры кипения реакционной массы в качестве растворителя использовали 2-этоксиэтанол [1]. Строение полученных соединений доказано методом ПМР-спектроскопии, чистота и индивидуальность подтверждены методом тонкослойной хроматографии. Выход и физико-химические свойства полученных соединений представлены в таблице.

Таблица

Свойства синтезированных соединений

Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологического скрининга in vivo — теста «открытое поле» (психостимулирующая активность), приподнятого «плюс»-лабиринта (анксиолитическое действие), теста форсированного плавания (антидепрессан-тные свойства). Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180— 250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутрибрюшинно за 1 ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ обнаруженных соотношений «химическая структура — психотропная активность» позволил выявить следующие закономерности.

Среди исходных циклических производных 2-тиоурацила (соединения 1—7) не было обнаружено веществ с психотропными свойствами. Исключение составляет соединение 6 — 7-амино-2,3-ди-гидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, которое и в дозе 10 и в дозе 50 мг/кг проявляет отчетливую (но статистически не значимую) тенденцию к сокращению длительности иммобилизации в тесте Порсольта и достоверно увеличивает количество прыжков. Последующее введение брома в это соединение (12) усиливает его антидепрессантную активность, которая становится достоверной в обеих изученных дозах. Остальные промежуточные бромиды (8—11 и 13) либо вообще не проявили активности в использованных тестах, либо оказывали разнонаправленное и слабо выраженное действие только в одной из использованных доз.

Наиболее выраженные психотропные свойства продемонстрировали аминозамещенные циклических производных 2-тиоурацила (14—23). Обнаружено, что направленность их действия определяется природой аминосодержащего заместителя и размерами серусодержащего цикла, конденсированного с пиримидиновым ядром. Так, наиболее высокую активность продемонстрировали производные тиазолопиримидина (пятичленный серусодержащий цикл), тогда как пирими-дотиазины и пиримидотиазепины (соответственно шести- и семичленные циклы) были малоактивны. Введение любого из использованных пиперазиновых фрагментов в структуру тиазоло-пиримидина (соединения 17—19) приводит к появлению выраженных психоугнетающих свойств, что проявляется в значительном снижении двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных в «открытом поле», уменьшении количества выходов в открытые рукава и увеличении продолжительности пребывания в них в приподнятом «плюс»-лаби-ринте, и в увеличении длительности иммобилизации в плавательном тесте Порсольта. Замена пиперазинового цикла на пиперидиновый (соеди- нение 15) или морфолиновый (соединение 16) в структуре производного тиазолопиримидина придает ему отчетливые антидепрессантные свойства. Указанные соединения в обоих дозах статистически значимо сокращали длительность иммобилизации в тесте Порсольта и при этом не оказывали влияния на поведение животных в «открытом поле», что свидетельствует о наличии у них специфической антидепрессантной, а не общей психостимулирующей активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами обнаружено, что синтезированные соединения 6-(N-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (15) и 6-(N-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16) обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейшего углубленного доклинического исследования.