Скрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железы

Скрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железы

Автор: Жидкова Е.М., Григорьева Д.Д., Лылова Е.С., Максимова В.П., Сагитова Г.Р., Хайриева Г.И., Трапезникова Е.С., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А.

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Лабораторные и экспериментальные исследования

Статья в выпуске: 3 т.21, 2022 года.

Бесплатный доступ

Цель исследования - скрининг отобранных нами ранее ингибиторов ddit4 по способности подавлять базальную и глюкокортикоид-индуцированную экспрессию данного гена в клетках рака молочной железы (РМЖ), а также оценка антипролиферативных и цитотоксических эффектов исследуемых комбинаций препаратов. Материал и методы. В исследовании использованы клетки РМЖ люминального, HeR2-положительного и тройного негативного подтипов. Методами количественной ПЦР и Вестерн-блоттинга было оценено влияние препаратов (рапамицина, вортманнина, lY-294002, апигенина, ресвератрола, куркумина, cgp-60474 и эметина) на базальный и индуцированный глюкокортикоидами уровень экспрессии гена DDIT4 и его белкового продукта. Результаты. Наиболее эффективными ингибиторами ddit4 оказались рвотное средство эметин, ингибитор протеинкиназы С cgp-60474 и модуляторы сигнального пути pi3K/akt/mtoR рапамицин, вортманнин и lY-294002. В отношении клеточных линий РМЖ были продемонстрированы цитотоксические эффекты и антипролиферативная активность комбинаций глюкокортикоида дексаметазона с противорвотным соединением эметином, ингибитором протеинкиназы С cgp-60474, а также фитонутриентами ресвератролом и куркумином. Заключение. Выявлены новые ингибиторы как базального, так и глюкокортикоид-индуцированного уровня белка и мРНК гена DDIT4 в клеточных моделях РМЖ in vitro . По итогам работы эметин и cgp-60474 являются наиболее перспективными препаратами для дальнейших исследований.

Еще

Глюкокортикоиды, глюкокортикоидный рецептор, рак молочной железы, ddit4, комбинированная химиотерапия, экспрессия генов

Короткий адрес: https://sciup.org/140295080

IDR: 140295080   |   DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-3-50-60

Список литературы Скрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железы

  • Vandewalle J., Luypaert A., DeBosscherK., Libert C. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29(1): 42-54. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.010.
  • Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34(9): 518-30. doi: 10.1016/j.tips.2013.07.003.
  • Oray M., Abu Samra K., Ebrahimiadib N., Meese H., Foster C.S. Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(4): 457-65. doi: 10.1517/14740338.2016.1140743.
  • NoureddineLM, Tredan O., HusseinN, BadranB, LeRomancer M., Poulard C. Glucocorticoid Receptor: A Multifaceted Actor in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(9): 4446. doi: 10.3390/ijms22094446.
  • Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Lesovaya E., Yakubovskaya M., Yuen K., Guo S., Lavker R.M., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse effects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015; 7(1): 42-58. doi: 10.15252/emmm.201404601.
  • Wang H., Kubica N., Ellisen L.W., Jefferson L.S., Kimball S.R. Dex-amethasone represses signaling through the mammalian target of rapamycin in muscle cells by enhancing expression of REDD1. J Biol Chem. 2006; 281(51): 39128-34. doi: 10.1074/jbc.M610023200.
  • Pinto J.A., Rolfo C., Raez L.E, Prado A., Araujo J.M., Bravo L., Fajardo W., Morante Z.D., AguilarA., Neciosup S.P., MasL.A., BretelD., Balko J.M., Gomez H.L. In silico evaluation of DNA Damage Inducible Transcript 4 gene (DDIT4) as prognostic biomarker in several malignancies. Sci Rep. 2017; 7(1): 1526. doi: 10.1038/s41598-017-01207-3.
  • Savukaityte A., Gudoityte G., Bartnykaite A., Ugenskiene R., Juozaityte E. siRNA Knockdown of REDD1 Facilitates Aspirin-Mediated Dephosphorylation of mTORC1 Target 4E-BP1 in MDA-MB-468 Human Breast Cancer Cell Line. Cancer Manag Res. 2021; 13: 1123-33. doi: 10.2147/CMAR.S264414.
  • Horak P., Crawford A.R., Vadysirisack D.D., Nash Z.M., DeYoungM.P., SgroiD., EllisenL.W. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(10): 4675-80. doi: 10.1073/pnas.0907705107.
  • Koo J.S., Jung W. Alteration of REDD1-mediated mammalian target of rapamycin pathway and hypoxia-inducible factor-1a regulation in human breast cancer. Pathobiology. 2010; 77(6): 289-300. doi: 10.1159/000320936.
  • Lesovaya E., Agarwal S., Readhead B., Vinokour E., Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Yakubovskaya M., Platanias L.C, Dudley J.T., Budunova I. Rapamycin Modulates Glucocorticoid Receptor Function, Blocks Atrophogene REDD1, and Protects Skin from Steroid Atrophy. J Invest Dermatol. 2018; 138(9): 1935-44. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.045.
  • Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., ЛыловаЕ.С., Кузин К.А., ПортянниковаА.Ю., МаксимоваВ.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., ЯкубовскаяМ.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77-87. [Savinkova A.V., Zhidkova E.M., Tilova L.R., Lavrova M.D., Lylova E.S., Kuzin K.A., Portyannikova A.Yu., Maximova V.P., Kholodo-va A.V., Vlasova O.A., Fetisov T.I., Kirsanov K.I., Belitskiy G.A., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. Variants and perspectives of drug repurposing for cancer treatment. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17(3): 77-87. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.
  • Лылова Е.С., Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Будунова И.В., Лесовая Е.А. Ингибирование экспрессии гена REDD1 для снижения побочных эффектов глюкокортикоидов. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(6): 73-81. [Lylova E.S., Savinkova A.V., Zhidkova E.M., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Budunova I.V., Lesovaya E.A. Inhibition of REDD1 expression for the reduction of glucocorticoid-induced side effects. Siberian Journal of Oncology. 2020; 19(6): 73-81. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-6-73-81.
  • Hostetler G.L., Ralston R.A., Schwartz S.J. Flavones: Food Sources, Bioavailability, Metabolism, and Bioactivity. Adv Nutr. 2017; 8(3): 423-35. doi: 10.3945/an.116.012948.
  • Montenegro-Landivar M.F., Tapia-Quiros P., Vecino X., Reig M., Valderrama C., Granados M., Cortina J.L., Saurina J. Polyphenols and their potential role to fight viral diseases: An overview. Sci Total Environ. 2021; 801: 149719. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149719.
  • Yu C., Yang B., Najafi M. Targeting of cancer cell death mechanisms by curcumin: Implications to cancer therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021; 129(6): 397-415. doi: 10.1111/bcpt.13648.
  • Fu X., LiM., Tang C., Huang Z., NajafiM. Targeting of cancer cell death mechanisms by resveratrol: a review. Apoptosis. 2021; 26(11-12): 561-73. doi: 10.1007/s10495-021-01689-7.
  • HazafaA., IqbalM.O., Javaid U., TareenM.B.K., AmnaD., Ram-zan A., Piracha S., Naeem M. Inhibitory effect of polyphenols (phenolic acids, lignans, and stilbenes) on cancer by regulating signal transduction pathways: a review. Clin Transl Oncol. 2022; 24(3): 432-45. doi: 10.1007/ s12094-021-02709-3.
  • Nozhat Z., Heydarzadeh S., Memariani Z., Ahmadi A. Chemopro-tective and chemosensitizing effects of apigenin on cancer therapy. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 574. doi: 10.1186/s12935-021-02282-3.
  • Javed Z., Sadia H., Iqbal M.J., Shamas S., MalikK., Ahmed R., Raza S., Butnariu M., Cruz-Martins N., Sharifi-Rad J. Apigenin role as cell-signaling pathways modulator: implications in cancer prevention and treatment. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 189. doi: 10.1186/s12935-021-01888-x.
  • Shukla S., Gupta S. Apigenin: a promising molecule for cancer prevention. Pharm Res. 2010; 27(6): 962-78. doi: 10.1007/s11095-010-0089-7.
  • Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., Seeram N.P., Shishodia S., Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004; 24(5A): 2783-840.
  • Arena A., Romeo M.A., Benedetti R., Masuelli L., Bei R., Gilardini Montani M.S., Cirone M. New Insights into Curcumin- and Resveratrol-Mediated Anti-Cancer Effects. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(11): 1068. doi: 10.3390/ph14111068.
  • Власова О.А., Борунова А.А., Сафина А., Сметанина И.В., Лесовая Е.А., Белицкий Г.А., Заботина Т.Н., Гурова К., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г. Активация сигнального пути интерферона-альфа ресвератролом, генистеином и кверцетином. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(1): 50-5. [Vlasova O.A., BorunovaA.A., SafinaA., Smetanina I.V., Lesovaya E.A., Belitsky G.A., Zabotina T.N., Gurova K., KirsanovK.I., YakubovskayaM.G. Activation of interferon-a signaling by resveratrol, genistein and quercetin. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(1): 50-5. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-50-55.
  • 25.MillerS.C., HuangR., Sakamuru S., ShuklaSJ., Attene-Ramos M.S., Shinn P., Van Leer D., Leister W., Austin C.P., Xia M. Identification of known drugs that act as inhibitors of NF-kappaB signaling and their mechanism of action. Biochem Pharmacol. 2010; 79(9): 1272-80. doi: 10.1016/j.bcp.2009.12.021.
  • Sun Q., Yogosawa S., Iizumi Y., Sakai T., Sowa Y. The alkaloid emetine sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin through down-regulation of bcl-xL. Int J Oncol. 2015; 46(1): 389-94. doi: 10.3892/ ijo.2014.2703.
  • Sun Q., Fu Q, Li S., Li J., Liu S., Wang Z., Su Z., Song J., Lu D. Emetine exhibits anticancer activity in breast cancer cells as an antagonist of Wnt/p-catenin signaling. Oncol Rep. 2019; 42(5): 1735-44. doi: 10.3892/or.2019.7290.
  • Meyuhas O. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation: Four Decades of Research. Int Rev Cell Mol Biol. 2015; 320: 41-73. doi: 10.1016/ bs.ircmb.2015.07.006.
  • Григорьева Д.Д., Жидкова Е.М., Лылова Е.С., Демина Д.В., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Ингиби-рование глюкокортикоидиндуцированной экспрессии REDD1 рапами-цином в клетках рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2022; 9(1): 42-7. [Grigorieva D.D., Zhidkova E.M., Lylova E.S., Demina D.V., Kirsanov K.I., Belitsky G.A., Yakubovskaya M.G., Leso-vaya E.A. Inhibition of glucocorticoid-induced expression of REDD1 by rapamycin in breast cancer cells. Advances in Molecular Oncology. 2022; 9(1): 42-7. (in Russian)].
  • Жидкова Е.М., Кузин К.А., Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Борисова О.И., Лаврова М.Д., Максимова В.П., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Сравнительный анализ биологических эффектов селективного агониста глюкокортикоидного рецептора cpda на клеточные линии рака молочной железы различных молекулярных подтипов. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(6): 41-46. [Zhidkova E.M., Kuzin K.A., Tilova L.R., Savinkova A.V., Borisova O.I., Lavrova M.D., Maximova V.P., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Les-ovaya E.A. Comparative analysis of biological effects of selective activator of the glucocorticoid receptor cpda on different subtypes of breast cancer cell lines. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16(6): 41-46. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-6-41-46.
  • Kach J., Conzen S.D., SzmulewitzR.Z. Targeting the glucocorticoid receptor in breast and prostate cancers. Sci Transl Med. 2015; 7(305). doi: 10.1126/scitranslmed.aac7531.
  • Vilasco M., Communal L., Mourra N., Courtin A., Forgez P., Gompel A. Glucocorticoid receptor and breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130(1): 1-10. doi: 10.1007/s10549-011-1689-6.
  • Zhang C., Wenger T., Mattern J., Ilea S., Frey C., Gutwein P., Altevogt P., Bodenmuller W., Gassler N., Schnabel P.A., Dienemann H., Marme A., Hohenfellner M., Haferkamp A., Pfitzenmaier J., Grone H.J., Kolb A., Buchler P., Buchler M., Friess H., Rittgen W., Edler L., Debatin K.M., Krammer P.H., Rutz H.P., Herr I. Clinical and mechanistic aspects of glucocorticoid-induced chemotherapy resistance in the majority of solid tumors. Cancer Biol Ther. 2007; 6(2): 278-87. doi: 10.4161/ cbt.6.2.3652.
  • Mikosz C.A., Brickley D.R., Sharkey M.S., Moran T. W., Conzen S.D. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276(20): 16649-54. doi: 10.1074/jbc.M010842200.
  • Obradovic M.M.S., Hamelin B., Manevski N., Couto J.P., Sethi A., Coissieux M.M., MUnst S., Okamoto R., Kohler H., Schmidt A., Bentires-Alj M. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019; 567(7749): 540-4. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.
Еще
Статья научная
QR-код для установки приложения SciUp Наведите камеру и скачайте бесплатное приложение SciUp