Скрининговый опросник Geriatric-8 (G8) как предиктор токсичности противоопухолевой терапии у пациентов пожилого возраста: комплексный анализ современных данных

Демографическое старение населения привело к тому, что более 60% новых случаев злокачественных новообразований регистрируется у лиц старше 65 лет, и эта возрастная группа характеризуется наиболее высокой летальностью [1]. Лечение пожилых онкологических пациентов представляет собой сложную задачу из-за гетерогенности процессов старения, множественной коморбидности, воз-раст-ассоциированной полипрагмазии и прогрессирующего снижения функциональных резервов организма [2].

Стандартная оценка функционального статуса по шкалам ECOG или Карновского, несмотря на её широкое применение в онкологии, недостаточна для проведения всесторонней гериатрической оценки и ограничивает возможности прогнозирования рисков терапии у пациентов гериатрического профиля [3]. Комплексное гериатрическое обследование (КГО) признано «золотым стандартом» оценки функционального, нутритивного, когнитивного и социального статуса пожилых пациентов [4]. Многочисленные исследования демонстрируют, что проведение КГО приводит к изменению тактики лечения у 28–54% пациентов, способствуя подбору оптимальных доз препаратов, модификации режимов терапии или пересмотру ее целей [5].

Однако рутинное применение полного КГО в широкой клинической практике ограничено значительной трудоемкостью и дефицитом ресурсов. В этой связи особую актуальность приобретают быстрые скрининговые инструменты, позволяющие эффективно идентифицировать пациентов, нуждающихся в углубленном гериатрическом осмотре. Одним из наиболее валидированных и широко применяемых в клинической практике опросников является шкала Geriatric-8 (G8), разработанная специально для онкологических пациентов пожилого возраста [6].

Несмотря на включение G8 в международные рекомендации (SIOG, ASCO), сохраняется необходимость периодического обобщения накапливающихся данных, оценки его прогностической ценности в различных популяциях, а также определения места G8 среди других инструментов прогнозирования токсичности, таких как CARG (Cancer and Aging Research Group) и CRASH (Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients). Особую актуальность это имеет для Российской Федерации, где популяционные и социально-бытовые особенности могут влиять на эффективность скрининга, а валидационные исследования зарубежных шкал CARG и CRASH до настоящего времени не проводились.

Цель этого обзора — систематизировать современные данные о предиктивной роли опросника G8 в оценке риска токсичности противоопухолевой терапии у пожилых пациентов, а также на основе сравнительного анализа шкал G8, CARG и CRASH определить потенциальную возможность использования последовательного двухэтапного подхода (G8 ^ CARG/CRASH) в качестве частичной альтернативы комплексному гериатрическому обследованию (КГО) с целью оптимизации временных, кадровых и экономических ресурсов.

Задачи исследования

• 1.    Оценить прогностическую ценность G8 в отношении общей выживаемости и развития тяжелой токсичности (3–5 степени);

• 2.    Определить диагностическую точность (чувствительность, специфичность) шкалы на основе мета-анализов и крупных когортных исследований;

• 3.    Провести сравнительный анализ G8 с другими инструментами (VES-13, CARG, CRASH);

• 4.    Проанализировать данные о валидации русскоязычной версии G8 и определить перспективы внедрения специализированных шкал в российскую клиническую практику;

• 5.    Обосновать целесообразность дальнейшего изучения двухэтапного алгоритма (G8 ^ CARG/CRASH) как ресурсосберегающей альтернативы КГО в условиях российской системы здравоохранения.

Материалы и методы

Проведен систематический поиск в международных (PubMed, Google Scholar, Web of Science) и российских (eLibrary, CyberLeninka) базах данных за период с января 2012 по декабрь 2024 г. Использованы ключевые слова и их комбинации на русском и английском языках: “geriatric assessment», “G8», “elderly cancer patients», “chemotherapy toxicity», “prediction», “validation», “CARG», “CRASH», «ва- лидация G8», «гериатрический скрининг», «токсичность химиотерапии».

Критерии включения

• •    Проспективные и ретроспективные когортные исследования;

• •    Рандомизированные контролируемые исследования;

• •    Мета-анализы и систематические обзоры;

• •    Оригинальные работы по валидации шкалы G8;

• •    Пациенты ≥ 65 лет с солидными опухолями или гемобластозами;

• •    Оценка токсичности химиотерапии (3–5 степени по CTCAE) или общей выживаемости как исходов.

Критерии исключения

• •    Тезисы, case reports (менее 10 пациентов);

• •    Исследования на животных;

• •    Публикации не на русском или английском языках.

Всего после удаления дубликатов отобрано 23 публикации, соответствующие критериям включения. Дополнительно проанализированы ссылки в найденных статьях для выявления дополнительных источников (метод «снежного кома»).

Данные экстрагировались по следующим параметрам: автор, год, дизайн, размер выборки, тип опухоли, пороговое значение G8, основные исходы (токсичность, выживаемость), показатели диагностической точности (чувствительность, специфичность, AUC, α-Кронбаха). Поскольку целью являлся качественный синтез, статистическое объединение данных (мета-анализ) не проводилось. Качество включенных исследований оценивалось на основе дизайна и размера выборки; все работы соответствовали современным стандартам доказательной медицины.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Прогностическая ценность G8 в отношении выживаемости

Крупнейшее многоцентровое проспективное исследование ONCODAGE, включившее 1684 пациента в возрасте 70 лет и старше с различными солидными опухолями, продемонстрировало, что показатель G8 ≤ 14 является независимым фактором неблагоприятного прогноза, ассоциируясь с достоверным снижением однолетней общей выживаемости (отношение рисков [HR] 2,72; 95% ДИ 1,89–3,91; p = 0,0001) [7]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Takahashi et al. (n = 349), где была предложена расширенная градация риска на основе показателей G8: пациенты с результатом > 14 баллов демонстрировали медиану общей выживаемости 25,6 месяцев, при показателе 11–14 баллов — 15,6 месяцев, а при результате < 11 баллов — лишь 7,7 месяцев [8].

В систематическом обзоре Decoster et al. (2015), включившем 34 исследования с общим числом участников более 15000, было установлено, что снижение показателя G8 на 1 балл ассоциируется с увеличением риска смерти на 8% (ОР 1,08; 95% ДИ 1,05–1,11) [9]. Эти данные подтверждают высокую прогностическую значимость шкалы G8 в отношении выживаемости онкологических пациентов пожилого возраста. Мета-анализ Van Walree et al. (2019) также подтвердил, что G8 ≤ 14 является значимым предиктором худшей выживаемости (HR 2,1; 95% ДИ 1,7–2,6) независимо от типа опухоли и режима терапии [10].

Предиктивная ценность G8 для риска токсичности

Многочисленные исследования продемонстрировали способность шкалы G8 прогнозировать развитие токсичности противоопухолевой терапии. В исследовании Kalsi et al. (2015), включившем 93 пациента в возрасте 70 лет и старше, было показано, что использование G8 для стратификации риска и последующего проведения КГО позволило значимо снизить потребность в модификации лечения (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,16–0,73) и повысить вероятность завершения запланированного курса химиотерапии (ОШ 4,14; 95% ДИ 1,50–11,42) [11].

Систематический обзор Hamaker et al. (2014), включавший 36 клинических исследований, показал, что проведение гериатрического скрининга приводит к изменению плана противоопухолевого лечения у 8–54% пациентов (медиана 28%), при этом наиболее частыми модификациями были снижение доз химиопрепаратов, изменение режимов терапии или отказ от планировавшегося лечения [12].

В проспективном исследовании Martinez-Tapia et al. (2016), включившем 1436 пациентов с солидными опухолями, была продемонстрирована значимая связь между показателями G8 и риском развития тяжелой токсичности (grade 3–4). Пациенты с G8 ≤ 14 имели в 2,3 раза более высокий риск развития тяжелых нежелательных явлений по сравнению с пациентами с более высокими показателями (95% ДИ 1,7–3,1) [13].

Диагностическая точность и надежность шкалы G8

Мета-анализ 12 исследований, проведенный Van Walree et al. (2019), продемонстрировал высокую диагностическую точность шкалы G8 в выявлении пациентов с гериатрическими нарушениями. Общая чувствительность составила 85% (95% ДИ 81–88%), специфичность — 65% (95% ДИ 59–71%) [10]. Площадь под ROC-кривой (AUC) варьировала от 0,72 до 0,85 в различных исследованиях, что подтверждает хорошую дискриминативную способность инструмента.

Валидационные исследования в различных популяциях демонстрируют надежность шкалы. В исследовании Bellera et al. (2012) показатель α-Кронбаха составил 0,80, подтверждая высокую внутреннюю согласованность инструмента [6]. В российском валидационном исследовании Югай и соавт. (2022), включившем 133 пациента с различными солидными опухолями, также была подтверждена надежность русскоязычной версии опросника (α-Крон-баха = 0,709) [14]. Чувствительность русскоязычной версии при пороге ≤ 14 составила 82%, специфичность—61%, что сопоставимо с международными данными.

Сравнительная эффективность G8 с другими скрининговыми инструментами

В сравнительном исследовании ONCODAGE, непосредственно сопоставлявшем диагностическую точность G8 и другого широко используемого скринингового инструмента — VES-13, было показано преимущество G8 по чувствительности (76,5 % против 68,7 %; p = 0,0046) при меньшей специфичности (64,4% против 74,3%; p < 0,0001) [7]. Эти данные свидетельствуют о более высокой эффективности G8 в выявлении пациентов, нуждающихся в проведении полного КГО, что критически важно для скринингового инструмента.

Исследование Biganzoli et al. (2017), включившее 805 пациентов с раком молочной железы, продемонстрировало высокую прогностическую ценность G8 по сравнению с оценкой общего состояния по шкале ECOG в отношении прогнозирования токсичности химиотерапии и выживаемости. AUC для G8 составила 0,74 против 0,58 для ECOG (p < 0,001) [15].

Сравнительный анализ G8 со шкалами CARG и CRASH

Наряду с G8 существуют специализированные инструменты для прогноза токсичности: шкала CARG (Cancer and Aging Research Group) и шкала CRASH (Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients). Шкала CARG, разработанная Hurria et al. (2011, 2016), включает 11 параметров: возраст, тип рака, дозу и режим химиотерапии, уровень гемоглобина, клиренс креатинина, оценку слуха, падения в анамнезе, прием лекарств, ограничения ходьбы, инструментальную повседневную активность и социальную активность [16, 17]. Шкала CRASH, разработанная Extermann et al. (2012), раздельно прогнозирует гематологическую и негематологическую токсичность, учитывая лабораторные показатели (диастолическое АД, ЛДГ, АЛТ, клиренс креатинина), результаты мини-когнитивного теста (MMSE), оценку нутритивного статуса, ежедневной активности и степени депрессии [18].

Сравнительный анализ точности прогнозирования токсичности

В оригинальном исследовании CARG (n = 500) AUC для прогноза токсичности 3–5 степени составила 0,72 (95%

ДИ 0,68–0,77), при этом частота токсичности в группах низкого, среднего и высокого риска составила 30%, 52% и 83% соответственно [16]. Внешняя валидация в независимой когорте (n = 250) подтвердила прогностическую способность модели: частота токсичности составила 36,7%, 62,4% и 70,2% (p < 0,001) [17].

Для шкалы CRASH AUC для гематологической токсичности составила 0,70 (95% ДИ 0,64–0,76), для негематологической — 0,66 (95% ДИ 0,60–0,72) [18].

G8, в свою очередь, демонстрирует AUC в диапазоне 0,72–0,85 для выявления пациентов с гериатрическими нарушениями [10], однако его прямая прогностическая ценность для токсичности несколько ниже, чем у специализированных шкал. В мета-анализе Gupta et al. (2021) CARG показала наивысшую суммарную прогностическую точность среди всех инструментов для прогнозирования общей токсичности (относительный риск для высокого риска = 2,31; 95% ДИ 1,89–2,83) [19].

Клиническая применимостьи взаимодополняемость инструментов

Анализ литературы позволяет выделить ключевые различия и взаимодополняющую роль инструментов:

• •  • G8 является быстрым скрининговым инструментом

(8 вопросов, 3–5 минут) для идентификации пациентов, нуждающихся в углубленном КГО. Его высокая чувствительность (до 89%) обеспечивает минимальное количество ложноотрицательных результатов [10].

• •  • CARG и CRASH представляют собой инструменты

следующего этапа, предназначенные для точного прогнозирования риска токсичности у пациентов, которым уже планируется проведение химиотерапии. Они требуют больше времени и ресурсов (11–14 параметров, включая лабораторные данные), но обеспечивают более детальную количественную оценку риска [16–18].

В клинических рекомендациях ASCO (2021) CARG рекомендуется в качестве одного из инструментов для оценки риска токсичности химиотерапии у пациентов старше 65 лет (уровень доказательности: умеренный) [20]. Согласованное мнение экспертов SIOG (2022) подчеркивает целесообразность двухэтапного подхода: первичный скрининг с помощью G8 с последующим применением CARG или CRASH у пациентов с выявленными нарушениями [20].

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный комплексный анализ современных данных убедительно демонстрирует значительную прогностическую и предиктивную ценность скринингового опросника G8 в онкологической практике. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что этот инструмент обладает не только высокой эффективностью в идентификации пациентов, нуждающихся в проведении полного КГО, но и значительной самостоятельной прогностической ценностью в отношении таких важных клинических исходов, как выживаемость и развитие токсичности терапии.

Высокая чувствительность шкалы G8, составляющая в различных исследованиях от 74% до 89% [6,7,10], обеспечивает минимальное количество ложноотрицательных результатов, что является критически важным аспектом для обеспечения безопасности пациентов пожилого возраста. Умеренная специфичность (55–65%) компенсируется быстротой и простотой применения, что делает G8 идеальным инструментом для первичного скрининга в условиях рутинной клинической практики. Важно подчеркнуть, что основная цель G8-не замена КГО, а эффективная селекция пациентов, которым это обследование показано в первую очередь.

Сравнительный анализ со специализированными шкалами CARG и CRASH подчеркивает их взаимодополняющий характер. G8 служит «входным фильтром», позволяющим в условиях ограниченных ресурсов выделить группу пациентов, нуждающихся в углубленной оценке. В свою очередь, CARG и CRASH обеспечивают более точную количественную оценку индивидуального риска токсичности, что критически важно при принятии решений о выборе режима химиотерапии, необходимости превентивного снижения доз или усиления поддерживающей терапии. Согласно оригинальным исследованиям CARG, данный инструмент показал высокую прогностическую точность для общей токсичности: относительный риск для группы высокого риска составил 2,31 (95 % ДИ 1,89– 2,83) [16,17]. Интеграция этих инструментов соответствует современной концепции персонализированной медицины и рекомендациям ведущих международных обществ [4,19].

Особое значение имеет наличие валидированной русскоязычной версии G8 [14], что открывает возможность её широкого внедрения в российских онкологических учреждениях. Показатели надежности (α-Кронбаха = 0,709) и диагностической точности (чувствительность 82%, специфичность 61 %) сопоставимы с международными данными, что подтверждает адекватность кросс-культурной адаптации.

Вместе с тем, для шкал CARG и CRASH требуется проведение аналогичных валидационных исследований в российской популяции. Этнические особенности, различия в социально-бытовых условиях, структуре коморбидности и лекарственном обеспечении могут влиять на прогностическую точность этих инструментов. Отсутствие российских валидационных данных ограничивает их рутинное применение и требует осторожности при интерпретации результатов.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА

На основе представленных данных предлагается следующий алгоритм ведения пожилых онкологических пациентов.

• •    Первичный скрининг: всем пациентам ≥ 70 лет (или ≥ 65 лет при наличии факторов риска) при планировании противоопухолевой лекарственной терапии выполнять скрининг с помощью русскоязычной версии G8.

• •    Отбор на КГО: при результате G8 ≤ 14 баллов пациент направляется на проведение полного комплексного гериатрического обследования.

• •    Уточнение риска токсичности: если по результатам КГО и клинической оценки принято решение о проведении химиотерапии, для более точного прогнозирования переносимости и индивидуального подбора доз рекомендуется использовать шкалы CARG или CRASH [16–18]. При отсутствии российских валидационных данных их применение носит рекомендательный характер и должно дополняться клиническим суждением.

• •    Планирование пререабилитации: пациентам с высоким риском токсичности (G8 ≤ 14 и/или высокий балл по CARG/CRASH) показано проведение пререабилита-ционных мероприятий, направленных на коррекцию выявленных нарушений (нутритивная поддержка, коррекция полипрагмазии, физическая активация) до начала специализированного лечения [20,21].

ОГРАНИЧЕНИЯ ОБЗОРА

Наш обзор имеет ряд ограничений. Во-первых, включены только публикации на русском и английском языках, что может создавать риск языковой предвзятости. Во-вторых, качественный синтез не позволяет количественно объединить данные для мета-анализа, однако высокая согласованность результатов разных исследований усиливает достоверность выводов. В-третьих, ограниченное число российских работ (одно валидационное исследование G8 и отсутствие таковых для CARG/CRASH) указывает на необходимость дальнейших исследований в этой области. В-четвертых, гетерогенность включенных исследований по типам опухолей и режимам химиотерапии затрудняет прямые сравнения, но повышает внешнюю валидность полученных выводов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• 1.    Скрининговый опросник G8 является валидным, надежным и экономически эффективным инструментом для стратификации риска токсичности и селекции пациентов для проведения комплексного гериатрического обследования. Пороговое значение ≤ 14 баллов ассоциировано с повышенным риском тяжелой токсичности (ОШ до 2,3) и снижением выживаемости (HR до 2,72).

• 2.    Диагностическая точность G8 подтверждена в многочисленных международных исследованиях и мета-анализах: чувствительность составляет 74–89%, специфичность — 55–65%, AUC варьирует от 0,72 до 0,85. Внутренняя согласованность шкалы высока (α-Крон-баха 0,70–0,80).

• 3.    Русскоязычная версия G8 адаптирована и подтвердила свою надежность в российской популяции (α-Крон-баха = 0,709), что создает основу для её широкого клинического внедрения.

• 4.    Сравнительный анализ показывает, что G8 оптимален для первичного скрининга благодаря высокой чувствительности и быстроте применения, тогда как специализированные шкалы CARG и CRASH дополняют его на этапе планирования химиотерапии, обеспечивая более точную количественную оценку индивидуального риска токсичности.

• 5.    Внедрение двухэтапного алгоритма (G8 ^ CARG/ CRASH) в клиническую практику российских онкологических учреждений будет способствовать персонализации терапии, своевременному проведению пререабилитационных мероприятий и улучшению результатов лечения пожилых пациентов и может послужить частичной альтернативой КГО.

• 6.    Необходимы дальнейшие проспективные исследования по валидации шкал CARG и CRASH в российской популяции для определения их прогностической точности и оптимальных пороговых значений.