Смена парадигм, определение «рак молочной железы, ассоциированный с беременностью» устарело

Традиционное определение рака молочной железы, ассоциированного с беременностью (РМЖаБ) – злокачественное новообразование (ЗНО) молочной железы, диагностированное во

время беременности либо в течение 1-го года после родов [1]. На основании этого определения большинство исследований объединяют эти два периода и показывают, что РМЖаБ составляет от 0,2 до 3,8 % всех случаев злокачественных ново-

образований молочной железы [2]. Этот показатель увеличивается до 7 % у женщин моложе 45 лет, преимущественно в возрасте 25–29 лет [3, 4].

Ряд исследований демонстрируют худший прогноз РМЖаБ по сравнению с небеременной когортой по показателям общей и безрецидивной выживаемости [5–11]. Существует несколько причин, объясняющих плохой прогноз РМЖаБ [12–14]: отсроченная диагностика, связанная с физиологическими изменениями организма женщины во время беременности; молодые женщины в возрасте до 45 лет редко проходят скрининг и обращаются за медицинской помощью на более поздних стадиях заболевания; повышенная экспрессия HER2 или наличие трижды негативных опухолей у пациенток в пременопаузе.

Однако вышеперечисленные факторы не могут объяснить противоречивые заключения исследований, сравнивающих когорты пациенток, которым диагноз был установлен на фоне беременности или на фоне лактации [5–11]. Несмотря на тесную связь между беременностью и послеродовым периодом, новые данные свидетельствуют о том, что эти понятия следует рассматривать по отдельности при постановке диагноза рак молочной железы [15, 16]. Это обусловлено различиями в морфогенезе и биологических процессах, которые претерпевает молочная железа во время этих двух событий,что может повлиять на течение заболевания и ответ на проводимую терапию. Исследования, описывающие микроокружение опухолей, связанных с беременностью, показали повышенный ангиогенез [17] и пролиферацию стволовых клеток молочной железы [18], что способствует более агрессивному росту ЗНО. После родов и лактации в молочных

железах идет процесс инволюции, это явление характеризуется апоптозом дифференцированных клеток, обширным ремоделированием тканей, инфильтрацией макрофагов и высокой активностью матриксных металлопротеиназ [19–21], эти механизмы связывают с повышенным риском метастазирования и распространения опухолевых клеток [22, 23].

Цель исследования – определить прогноз РМЖ в зависимости от периода установления диагноза («на фоне беременности» или «в раннем послеродовом периода»).

Материал и методы

В данное ретроспективное исследование включены пациентки с диагнозом рак молочной железы (РМЖ) I–IV стадии в возрасте старше 18 лет, получившие лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» и ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России в период с января 2016 г. по август 2024 г. РМЖ, ассоциированный с беременностью (РМЖаБ), определялся как рак молочной железы, диагностированный во время беременности или в течение 12 мес после родов. Случаи были подразделены на 2 группы (рис. 1):

– 35 случаев РМЖ, диагностированного во время беременности (БРМЖ), данные этих пациенток в зависимости от срока гестации (триместра) представлены в ранее опубликованном исследовании [24];

– 21 случай РМЖ, установленного в послеродовом периоде (ППРМЖ), на фоне лактации.

Каждая пациенка с диагнозом РМЖ, ассоциированным с беременностью, была сопоставлена в соотношении 1:2 с контрольной группой небере-

Рак молочной железы,

during pregnancy

ППРМЖ

PPBC n=21

в послеродовом периоде/на фоне лактации in the postpartum period/during lactation (1st year after childbirth)

Рис. 1. Разделение понятия рак молочной железы, ассоциированный с беременностью. Примечания: РМЖаБ – рак молочной железы, ассоциированный с беременностью; БРМЖ – рак молочной железы на фоне беременности; ППРМЖ – рак молочной железы в послеродовом периоде/на фоне лактации (1-й год после родов); рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Classification of the definition of pregnancy-associated breast cancer

Notes: PABC – pregnancy-associated breast cancer; PrBC – breast cancer during pregnancy; PPBC – breast cancer in the postpartum period/during lactation (1st year after childbirth); created by the authors менных пациенток в соответствии с возрастом на момент постановки диагноза (±3 года), годом постановки диагноза (±2 года), клинической стадией и подтипом ИГХ (Люминальный тип A; Люминальный тип B, Her2/neu негативный; Люминальный тип B, Her2/neu позитивный; Нелюминальный, Her2/neu позитивный тип; Тройной негативный тип). Женщины с неполными медицинскими записями или с последующим наблюдением ≤6 мес были исключены из исследования. Стадирование рака молочной железы осуществлялось согласно классификации злокачественных опухолей TNM (8-е издание, 2017).

Статистический анализ выполнен с использованием программы StatTech v. 4.8.5 (разработчик – ООО «Статтех», Россия) и IBM SPSS Statistics 27. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Оценка связи между факторами риска и прогрессированием заболевания проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера (при значениях минимального ожидаемого явления менее 10). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей рассчитывалось отношение шансов с 95 % доверительным интервалом (ОШ; 95 % ДИ). Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана–Мейера. График оценки функции выживаемости представляет собой убывающую ступенчатую линию, значения функции выживаемости между точками наблюдений считаются константными. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование включено 56 пациенток с диагнозом рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, из них 35 – диагноз РМЖ был установлен на фоне беременности и 21 – в послеродовом периоде (рис. 1), они были сопоставимы с 2 группами контроля, в которые были включены 70 и 42 пациентки соответственно (табл. 1). Средний возраст составил 34,9 года (от 25 до 45 лет). В возрасте 30–39 лет были 82,1 % (46/56) пациенток, и только 17,9 % (10/56) женщин были <30 и ≥40 лет (рис. 2).

Большинство беременных женщин обращались за медицинской помощью при II–III стадиях РМЖ (28/35, 80 %), с поражением регионарных лимфатических узлов (ЛУ) (20/35, 57,1 %). На фоне лактации – на II–III стадиях 71,5 % (15/21), с поражением ЛУ – в 71,4 % (15/21) случаев. Отдаленное метастазирование у 5 (14,3 %, 5/35) беременных пациенток было локализовано в костях в комбинации с поражением головного мозга, плевры и печени. При ППРМЖ отдаленное метастазирование было диагностировано в 19,0 % случаев (4/21), в кости (3/4) и печень (1/4).

Большинство пациенток в группе БРМЖ были ER- и PR-отрицательными (21/35, 60 %), у половины больных был тройной негативный подтип РМЖ (16/35, 45,7 %). 14 женщин в группе ППРМЖ были с гормон-позитивными опухолями – 66,7 % (14/21). Генетические мутации в генах BRCA в группе БРМЖ выявлены в 30,3 %, после родов – в 38,5 % случаев.

Медиана наблюдения составила 50,0 мес (от 6 мес до 8 лет) в группе пациенток с диагнозом рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, и 50,3 мес (от 6 мес до 8 лет) в группе контроля. Прогрессирование РМЖ на фоне беременности установлено в 22,9 % (8/35)

Рис. 2. Возраст 56 пациенток, включенных в исследование, с диагнозом рак молочной железы, ассоциированный с беременностью. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Age of 56 patients included in the study with pregnancy-associated breast cancer. Note: created by the authors

Таблица 1/table 1

Клинико-демографические характеристики пациенток с диагнозом рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, и в контрольных группах

Clinical and demographic characteristics of patients with pregnancy-associated breast cancer and in control groups

Характеристика/ Characteristic	Рак молочной железы/Breast cancer
	Не ассоциированный с беременностью/ Not associated with pregnancy (n=70)	На фоне беременности/ During pregnancy (n=35)	Не ассоциированный с беременностью/ Not associated with pregnancy (n=42)	В послеродовом периоде/ In the postpartum period (n=21)
Возраст, лет (Me*)/Age, years (Me*)	34,9	34,9	34,9	34,8
Стадия/Stage
0	2 (2,9 %)	1 (2,9 %)	–	–
I	2 (2,9 %)	1 (2,9 %)	4 (9,5 %)	2 (9,5 %)
II	32 (45,7 %)	16 (45,7 %)	18 (42,9 %)	9 (42,9 %)
III	24 (34,3 %)	12 (34,3 %)	12 (28,6 %)	6 (28,6 %)
IV	10 (14,2 %)	5 (14,2 %)	8 (19,0 %)	4 (19,0 %)
Степень дифференцировки (G)/Tumor grade (G)
1	1 (1,4 %)	1 (2,9 %)	2 (4,8 %)	–
2	31 (44,3 %)	12 (34,3 %)	19 (45,2 %)	9 (42,9 %)
3	38 (54,3 %)	22 (62,8 %)	21 (50,0 %)	12 (57,1 %)
Молекулярно-гистологический подтип/Molecular–histological subtype
Люминальный А/В, Her2/neu негативный/ Luminal A/B, Her2/neu–negative	26 (37,1 %)	13 (37,1 %)	20 (47,6 %)	10 (47,6 %)
Люминальный В, Her2/neu позитивный/ Luminal B, Her2-positive	12 (17,1 %)	6 (17,1 %)	18 (42,9 %)	9 (42,9 %)
Тройной негативный/Triple-negative	32 (45,8 %)	16 (45,8 %)	4 (9,5 %)	2 (9,5 %)
Наличие мутации**/Presence of a mutation**
BRCA 1	23 (35,4 %)	9 (26,5 %)	5 (12,5 %)	3 (16,7 %)
BRCA 2 Мутации не обнаружены/No mutations detected	5 (7,7 %) 37 (56,9 %)	1 (2,9 %) 24 (70,6 %)	1 (2,5 %) 34 (85,0 %)	2 (11,1 %) 13 (72,2 %)