Собственный опыт применения эрибулина в условиях реальной клинической практики г. Москвы и Московской области

Введение                       ваний у женщин на протяжении десятилетий [1]. Основной причиной высокой смертности от рака молочной железы Рак молочной железы занимает первое место в струк- является выявление болезни на поздних стадиях, что тре-туре заболеваемости среди злокачественных новообразо- бует системного подхода в лечении. Хирургический этап в составе комплексной терапии диссеминированного рака молочной железы, как правило, сводится к санирующим операциям при распаде опухоли. Лучевая терапия применяется с паллиативной целью в случаях развития болевого синдрома на фоне метастазов в кости. Химиотерапия остается ведущим методом лечения диссеминированной болезни и направлена на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

Не существует стандартных подходов к проведению 2-й и последующих линий химиотерапии метастатического рака молочной железы [2]. Основной задачей для онколога является индивидуальное планирование программы поэтапной химио-гормонотерапии, таргетного лечения с учетом фенотипа опухоли, а также особенностей метастазирования для обеспечения максимально возможной длительности контроля над болезнью и приемлемой переносимости.

Интерес представляет препарат эрибулин, являющийся ингибитором динамики микротрубочек нетаксано-вого ряда, синтетически полученный алкалоид галихон-дрин Б (halichondrin B), изолированный из морской губки Halichondria okadai. Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредо-ванный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что в итоге приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза [3–6]. Эрибулин также воздействует на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, не связанных с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты изучены в экспериментальных работах и включают ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия ее центральной части, снижается гипоксия; при этом наблюдается фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимальной трансформации [7, 8].

В исследовании EMBRACE эрибулин продемонстрировал достоверное увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) у больных, получивших минимум две линии лечения, по сравнению с терапией по выбору врача (вино-релбин, капецитабин, гемцитабин и др.): 13,2 мес. против 10,5 мес. (p=0,014) [9]. В исследовании 301 при сравнении с капецитабином преимущество эрибулина в ОВ в 1,4 мес. не достигло статистической значимости (р=0,056) [10].

При проведении объединенного анализа двух крупных рандомизированных исследований (EMBRACE и 301) были исключены пациенты, получившие в рамках исследования 1-ю линию химиотерапии по поводу распространенного заболевания. В группу эрибулина были включены 946 пациентов, в группу контроля (терапия по выбору врача из EMBRACE и капецитабин из 301 исследования) – 698 пациентов. Эрибулин достоверно увеличивал медиану общей выживаемости (ОВ) пациентов с мРМЖ по сравнению с группой контроля: 15 мес. против 12,6 мес., p=0,002. Наибольшее преимущество по показателю общей выживаемости было продемонстрировано в подгруппах с HER2-отрицательным мРМЖ (15,1 мес. против 12,0 мес., p<0,001) и с тройным отрицательным мРМЖ (12,4 мес. против 8,1 мес., p=0,005) [11].

Более раннее назначение эрибулина по сравнению с другими вариантами терапии обеспечивает максимальное увеличение общей выживаемости больных мРМЖ. В исследовании EMBRACE, в рамках которого эрибулин сравнивался с монотерапией по выбору врача, было показано, что у пациенток, ранее получивших не более трех схем химиотерапии, включая неоадъювантные режимы, медиана ОВ в группе эрибулина достигла 13,3 мес., в то время как в более интенсивно предлеченной подгруппе (>3 схем химиотерапии в анамнезе) этот показатель составил 11,7 мес. [12].

Опубликованный в 2018 г. подгрупповой анализ в рамках исследования 301 продемонстрировал преимущество эрибулина по сравнению с капецитабином во 2-й линии терапии HER2-отрицательного мРМЖ [13]. Из 1102 пациентов, включенных в исследование 301, в данный поданализ попали 392 (36%) пациента с HER2-отрицательным мРМЖ, получавших терапию во 2-й линии. Медиана ВБП, по данным исследователей, не различалась между группами эрибулина и капецитабина (4,2 мес. по сравнению с 4,0 мес. соответственно; ОР 0,86; 95% ДИ 0,69–1,08; р=0,192). ЧОО также была сопоставима (9,7% в группе эрибулина по сравнению с 8,7% в группе капецитабина; р=0,86). При этом в подгруппе пациентов с HER2-отри-цательным мРМЖ, получавших препараты сравнения во 2-й линии терапии, было продемонстрировано преимущество эрибулина по показателю ОВ в сравнении с ка-пецитабином (16,1 мес. по сравнению с 13,5 мес. соответственно; ОР 0,77; 95% ДИ 0,62–0,97; р=0,026) [13].

Особого внимания заслуживает профиль переносимости и безопасности эрибулина. Нейтропения и периферическая полинейропатия являются наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии эрибулином (по данным инструкции по применению, все степени нейтропении и полинейропатии регистрируются в 53,6 и 35,9% случаев соответственно) [14].

Частота развития нейтропении 3–4 степеней тяжести при применении эрибулина составляет 46%, при этом данное нежелательное явление является обратимым и некумулятивным [14]. Среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении составляет 8 дней. Только в 1% случаев выраженная нейтропения приводила к отмене терапии эрибулином [14].

Частота развития периферической полинейропатии 3–4 степеней тяжести при применении эрибулина составляет 7,4%. Медиана времени до развития периферической нейропатии 2-й степени тяжести составляет 13 недель (что эквивалентно четырем циклам терапии эрибули-на) [14]. В клинических исследованиях продемонстрировано, что у пациентов, имевших нейропатию в анамнезе, отсутствовал риск развития новых или ухудшения уже имеющихся симптомов при лечении эрибулином по сравнению с пациентами, не имевшими данных нарушений до назначения препарата [14].

Кроме рандомизированных исследований, большую ценность для клиницистов представляют наблюдательные программы, помогающие оценить воспроизводимость результатов, ранее полученных в рамках крупных клинических исследований, в рутинной клинической практике. Данные об эффективности и переносимости эрибу-лина в рутинной клинической практике были получены в разных странах, в том числе и в России [15–18].

Важно отметить, что в реальной клинической практике хорошая переносимость эрибулина была под- тверждена в рамках исследования у больных разных возрастных групп, включая пожилых пациентов. По данным исследования с включением 476 пациенток с мРМЖ (из них 48 старше 70 лет), эффективность препарата не зависела от возраста больных: показатели ВБП и ОВ были сопоставимы в сравниваемых группах [19].

На основании полученных данных был сделан вывод, что эрибулин является эффективным препаратом для лечения мРМЖ с управляемым профилем токсичности, доказавшим эти результаты в крупных рандомизированных исследованиях, что также подтверждают данные из реальной клинической практики. С учетом всего вышеперечисленного большой интерес представляет получение и анализ собственного опыта использования эрибулина. В данной работе представлен опыт применения препарата эрибулин в условиях реальной клинической практики г. Москвы и Московской области.

Пациенты и методы

Проведен ретроспективной анализ эффективности и безопасности применения эрибулина в восьми лечебных учреждениях г. Москвы и Московской области в условиях рутинной клинической практики. Анализ данных охватывает период с января 2016 по февраль 2018 г. В анализ включены 202 пациента с морфологически верифицирован-

Рисунок 1. Локализация метастазов РМЖ у пациенток, получивших терапию эрибу-лином (n=202)

■ Люминальный

Тройной негативный

■ HER2-положительный

■ Нет данных

Рисунок 2. Распределение больных по подтипам мРМЖ (n=202)

ным мРМЖ, которые получили лечение эрибулином. Все больные имели гистологическую верификацию диагноза, удовлетворительную функцию печени, почек и костного мозга, статус по шкале ECOG от 0 до 3. Все пациенты получили предшествующую терапию с использованием антра-циклинов и таксанов по поводу местнораспространенного и/или метастатического рака. Биологический подтип опухоли определялся по данным иммуногистохимического исследования.

Больным проводилась терапия эрибулином в дозе 1,4 мг/м2 внутривенно 2–5 мин. в 1-й и 8-й дни 21-дневного курса. В случае развития клинически значимой токсичности принималось решение о редукции дозы эрибу-лина до 1,1 мг/м2 и далее до 0,7 мг/м2 согласно инструкции по применению препарата. Терапия эрибулином проводилась до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или отказа пациентки от продолжения лечения. По показаниям проводилась сопроводительная терапия (включая колониестимулирующие факторы, эритропоэтины и т. д.). Стоит отметить, что большая часть пациенток получала терапию в условиях дневного стационара.

Средний возраст пациенток составил 58 лет (28–81). Объективный статус по шкале ECOG 0–1 имели 100 из 123 (81,3%) проанализированных пациенток, ECOG 2–3 – 23 из 123 (18,7%). Среднее число пораженных зон составило 2, в диапазоне от 1 до 5. У 75 (37,1%) пациенток

Рисунок 3. Линии химиотерапии назначения эрибулина у пациенток с HER2 (-) мРМЖ (n=163, 81%)

Под полной регрессией (ПР) подразумевалось полное исчезновение всех проявлений болезни; под частичной регрессией (ЧР) – уменьшение очагов (в наибольшем измерении) более чем на 30%; под стабилизацией заболевания (СЗ) – уменьшение очагов менее чем на 30% либо рост очагов не более чем на 20%; под прогрессированием заболевания (ПЗ) – рост очагов более чем на 20% либо появление новых очагов.

Частота объективного ответа

Таблица 1. Эффективность терапии эрибулином при HER2 (-) мРМЖ (n=153)

Параметр	Значение
Полная регрессия	3 (2 %)
Частичная регрессия, n (%)	24 (15,7 %)
Стабилизация заболевания, n (%)	89 (58,2 %)
Стабилизация заболевания > 6 мес., n (%)	28 (18,3 %)
Прогрессирование заболевания, n (%)	37 (24,1 %)
Медиана ВБП, мес., (95% ДИ)	4,76 (2,97–6,87)

на начало терапии определялось более двух метастатических очагов. Висцеральные метастазы отмечались у 130 (64,4%) больных. Локализация метастазов была различной, включая метастазы в головной мозг в 10% случаев. Распределение метастазов по органам указано на рис. 1.

Ранее пациентки получали химиотерапию как в адъювантном режиме, так и по поводу метастатического заболевания. Медиана числа предшествующих линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания составила 2 (диапазон 0–7). Антрациклины и таксаны получили 129 из 141 пациентов (94,3%), только антрациклины – 2 пациента из 141 (1,5%), только таксаны – 6 из 141 пациентов (4,2%), капецитабин в анамнезе был у 92 из 141 пациентов (65%).

Распределение больных (n=202) по подтипам мРМЖ указано на рис. 2.

Большинство пациенток, 112 (55%), имели люминальный фенотип опухоли, 51 (25%) пациентка – тройной негативный (ТН) фенотип, 35 (17%) – HER2-положительный. У 4 (2%) больных рецепторный статус был неизвестен.

Статистический анализ

Целью данного ретроспективного анализа являлась оценка эффективности и безопасности применения эри-булина в условиях реальной клинической практики лечебных учреждений г. Москвы и Московской области. Для оценки эффективности использовались следующие критерии: 1) частота объективного ответа (ЧОО); 2) контроль роста опухоли (КРО); 3) выживаемость без прогрессирования (ВБП). Отдаленные результаты лечения, такие как одногодичная, трех-, пятилетняя выживаемость, общая выживаемость (ОВ), в нашем анализе не оценивались.

Для оценки противоопухолевого ответа применялись различные методы диагностики, рутинно используемые в клинической практике, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), маммография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

(ЧОО) – сумма полных и частичных регрессий. Частота клинической эффективности (ЧКЭ) – сумма полных и частичных регрессий и стабилизации заболевания более 6 мес. Контроль роста опухоли (КРО) – сумма полных, частичных регрессий, а также стабилизации заболевания вне зависимости от длительности. Выживаемость без прогрессирования измерялась от даты начала терапии до прогрессирования или смерти больного и рассчитывалась по методу Каплан – Майера. Оценка безопасности лечения осуществлялась согласно критериям NCI-CTC.

Результаты. Эффективность

В самой многочисленной группе с HER2-отрицатель-ным мРМЖ (81%, n=163) пациентки получали эрибулин, начиная с 1-й и заканчивая 8-й линией терапии мРМЖ. Большинство из них (52%) получили эрибулин в 3-й линии (рис. 3). Медиана числа курсов эрибулина составила 4, также выявлялись пациентки с длительным контролем над заболеванием, получившие 17 курсов.

Эффективность терапии эрибулином при HER2-отри-цательном мРМЖ оценена у 153 больных. Полная регрессия отмечена у 3 (2%); частичная регрессия – у 24 (15,7%); стабилизация заболевания достигнута у 89 (58,2%) пациенток, из них более 6 мес. она отмечалась у 28 (18,3%). Прогрессирование заболевания было отмечено у 37 (24,1%) пациенток. Медиана ВБП составила 4,76 мес. (95% ДИ 2,97–6,87), частота объективного ответа – 17,7%, контроль роста опухоли – 75,9% (табл. 1).

Проанализирована эффективность эрибулина в зависимости от линии химиотерапии. У больных, получавших препарат на более ранних этапах лечения, объективный ответ регистрировался в два раза чаще по сравнению с пациентами, получавшими препарат в поздних линиях (рис. 4).

При проведении анализа эффективности эрибулина в зависимости от фенотипа HER2-отрицательного мРМЖ среди пациенток с люминальным фенотипом опухоли (n=106) у двух больных (2%) зарегистрирована полная

Рисунок 4. Эффективность эрибулина при мРМЖ при HER2 (-) мРМЖ (n=153) в зависимости от линии терапии

Рисунок 5. Частота ответов на терапию эрибулином в зависимости от подтипа HER2 (-) (n=153)

Рисунок 6. Линии химиотерапии эрибулином у пациенток с HER2-положительным мРМЖ (n=35)

регрессия опухоли, у 18 пациенток (17%) отмечены частичные ремиссии, у 58 (55%) – стабилизация, у 28 (26%) – прогрессирование заболевания.

Среди пациенток с тройным негативным фенотипом опухоли (n=47) у одной (2%) наблюдалась полная регрессия опухоли, у шести (13%) отмечена частичная регрессия, у 31 (66%) – стабилизация и у 9 (19%) – прогрессирование заболевания (рис. 5).

Следует отметить, что при сравнении медианы ВБП больных люминальным HER2-отрицательным и тройным отрицательным мРМЖ статистически достоверной разницы не достигнуто: 4,84 мес. (95% ДИ 2,8–6,98) и 4,64 мес. (95% ДИ 3,14–6,6) соответственно, р=0,072.

Среди пациенток с HER2-положи-тельным мРМЖ (n=35) количество проведенных курсов эрибулина варьировало от 2 до 27, медиана составила 5. При этом монотерапия эри-булином проводилась у 13 больных (37,2%), в комбинации с трастузумабом препарат получили 22 пациентки (62,8%). Больным HER2-положи-тельным мРМЖ эрибулин назначали в 1–8 линиях терапии, большинству (23%) – в 5-й линии (рис. 6).

Эффективность терапии эрибу-лином при HER2-положительном мРМЖ оценивалась у 35 больных. Полных регрессий не выявлено. Частичная регрессия достигнута у двух (5,7%), стабилизация заболевания – у 16 (45,7%) пациенток, из них длительная стабилизация (более 6 мес.) отмечалась у 8 (22,8%) больных. Прогрессирование заболевания было отмечено у 17 (48,6%) пациенток. Медиана ВБП составила 3,98 мес. (95% ДИ 2,23–6,0), частота объективного ответа – 15,7%, контроль роста опухоли – 51,4% (табл. 2).

Также был проведен анализ эффективности эрибулина у больных HER2-положительным мРМЖ (n=35) в зависимости от наличия или отсутствия в терапии трастузумаба. Отмечено значимое преимущество ВБП при назначении эрибулина в комби-

Таблица 2. Распределение пациенток по эффективности лечения эрибулином при HER2 (+) мРМЖ (n=35)

Параметр	Значение
Полная регрессия	–
Частичная регрессия, n (%)	24 (15,7 %)
Стабилизация заболевания, n (%)	16 (45,7 %)
Стабилизация заболевания > 6 мес., n (%)	8 (22,8 %)
Прогрессирование заболевания, n (%)	17 (48,6 %)
Медиана ВБП, мес. (95% ДИ)	3,98 (2,23–6,0)

Монотерапия эрибулином Эрибулин + трастузумаб

ВБП (Каплан-Мейер)

нации с трастузумабом в сравнении с монотерапией эри-булином: 4,64 мес. (95% ДИ 2,94–6,6) и 2,58 мес. (95% ДИ 2,15–3,6) соответственно, р=0,021 (рис. 7).

С целью определения клинических предикторов эффективности терапии эрибулином проведено сравнение ВБП в зависимости от возраста: у больных до 50 лет и старше 50 лет достоверной разницы не выявлено (медиана ВБП 4,81 мес. (95% ДИ 3,27–6,51) и 4,65 мес. (95% ДИ 1,94–7,1) соответственно, p=0,19. Также не выявлено разницы в сравнении ВБП при терапии эрибулином в зависимости от локализации метастазов, поражения висцеральных органов. Дальнейший поиск возможных клинических предикторов эффективности эрибулина будет возможен при включении в анализ большего количества пациентов.

Безопасность

Эрибулин имел управляемый профиль безопасности. Наиболее клинически значимыми видами токсичности (3–4 степень) были нейтропения, лейкопения, полинейропатия. Нейтропения 3–4 степеней наблюдалась у 21 (10,4%) пациента, лейкопения 3–4 степеней – у 10 (4,6%), полинейропатия 3–4 степеней – у 7 (3,5%). Из 202 больных терапия отменена по причине нежелательных явлений только у трех (1,5%).

Таким образом, проведенный ретроспективный анализ данных, которые были получены из рутинной клинической практики, подтвердил эффективность эрибулина при лечении пациентов с различными биологическими подтипами мРМЖ: в качестве монотерапии – в случае HER2-отрицательного и тройного отрицательно фенотипа, в комбинации с трастузумабом – при HER2-поло-жительном мРМЖ. Помимо увеличения ОВ, важными факторами эффективности проводимого лечения

Рисунок 7. Эффективность эрибулина при HER2 (+) мРМЖ в зависимости от наличия трастузумаба (n=35)

данным цитостатиком являются удовлетворительная переносимость препарата, удобство применения (короткая в/в инфузия), возможность двухступенчатой редукции дозы, что позволяет увеличить приверженность пациентов к терапии и максимально использовать потенциальный химиотерапевтический эффект эрибулина.

Полученные и описанные выше результаты способствуют дальнейшему изучению эрибулина при мРМЖ в рутинной клинической практике, в том числе поиску возможных клинических предикторов эффективности эрибулина.

Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

Александр В. Белоногов, к. м. н., зав. дневным стационаром № 1 ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения города Москвы

Ирина И. Андреяшкина, д. м. н., зам. главного внештатного специалиста – онколога ДЗМ, ведущий научный сотрудник, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А. С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы»

Антон В. Бяхов, врач-онколог, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А. С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы»

Людмила В. Крамская, врач-онколог, зав. 2-м онкологическим отделением, Онкологический диспансер, ГБУЗ «Городская клиническая больница имени Д. Д. Плетнёва Департамента здравоохранения города Москвы»

Татьяна В. Карандеева, врач-онколог, онкологический диспансер, ГБУЗ «Городская клиническая больница имени Д. Д. Плетнёва Департамента здравоохранения города Москвы»

Вадим Н. Мехтиев, врач-онколог, зав. онкологическим диспансером, ГБУЗ «Городская клиническая больница имени Д. Д. Плетнёва Департамента здравоохранения города Москвы»

Денис А. Оскирко, врач-онколог, зам. зав. диспансером по медицинской части, онкологический диспансер, «Городская клиническая больница имени Д. Д. Плетнёва Департамента здравоохранения города Москвы»

Ирина Р. Суслова, зав. отделением дневной стационар, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 4 Департамента здравоохранения города Москвы»

Маргарита О. Скорина, врач-онколог, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 4 Департамента здравоохранения города Москвы»

Ольга В. Романчук, врач-онколог, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 4 Департамента здравоохранения города Москвы»

Елена А. Самышина, к. м. н., окружной специалист, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 4 Департамента здравоохранения города Москвы»

Валентина Е. Шикина, зав. отделением дневной стационар, ГБУЗ «Московский областной онкологический диспансер»

Дмитрий В. Козлов, зав. отделением онкологии, ГБУЗ «Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», Филиал № 5

Ольга В. Хрупало, окружной специалист, ГБУЗ «Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», Филиал № 3

Елена В. Тювинова, врач-онколог, ГБУЗ «Городская поликлиника № 201 Департамента здравоохранения города Москвы»

Виктор М. Шерстнев, к. м. н., зав. отделением химиотерапии, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 5 Департамента здравоохранения города Москвы»

Игорь С. Чернов, к. м. н., врач-онколог, ГБУЗ «Онкологический диспансер № 5 Департамента здравоохранения города Москвы»

Джеймс Дж. Колоколов, врач-онколог, ГБУЗ «Городская поликлиника № 195 Департамента здравоохранения города Москвы»

Елена И. Коноплева, врач, факультет фундаментальной медицины, Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова