Сочетанная фотонно-нейтронная терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы IIMV стадии

Лечение местнорасиространенного рака молочной железы остается сложной и не решенной до конца проблемой. При всем многообразии используемых подходов пятилетняя выживаемость пациенток с местнораспространенным раком молочной железы колеблется от 35 до 70% [9]. Наибольшую распространенность получил комплексный подход к лечению местнораспространенного рака молочной железы, предусматривающий совместное использование лучевого, хирургического методов и полихимиотерапии. Комплексное лечение позволяет снизить число местных неудач и повысить пятилетнюю общую выживаемость до 71—75% [2, 4]. Использование предоперационной лучевой терапии увеличивает абластичность оперативного вмешательства, а при дробнопротяженном облучении местнораспространенных процессов способствует также повышению операбельности. При некоторых неблагоприятных формах рака молочной железы результаты даже комплексного лечения остаются неудовлетворительными, в частности, при первичном отечно-инфильтративном раке молочной железы пятилетняя выживаемость составляет 5—45%, а число местных рецидивов достигает 35-80% [6, 7].

Нейтроны редко включаются в комплексное лечение больных раком молочной железы, хотя весь накопленный опыт свидетельствует о перспективности подобного подхода [3,5]. Сочетанная фотонно-нейтронная терапия позволяет сохранить многие положительные эффекты чисто нейтронного облучения и в то же время ослабить его недостатки, давая возможность резко расширить показания к данному методу лучевой терапии [1].

В МРНЦ РАМН с 1985 по 2002 г. проведено лечение более 450 пациентов различными зло- качественными новообразованиями с использованием быстрых нейтронов реактора. В качестве источника нейтронов применялся пучок Б-3 реактора БР-10 ГНЦ ФЭИ (г. Обнинск) с энергией около 1МэВ и расстоянием от активной зоны реактора до пациента около 10 м.

В данной статье представлены результаты лечения 201 больной раком молочной железы, которые получили радикальный курс лучевой терапии в качестве компонента комплексного лечения. Девяносто пять пациенток получили сочетанную фотонно-нейтронную терапию (основная группа), а остальные 106 — фотонную терапию (контрольная группа).

У всех больных отмечена распространенность опухолевого процесса, соответствующая III—IV стадии заболевания. В контрольной группе стадия Ша выявлена у 27 пациенток (25,5%), ШЬ — у 67 женщин (63,2%), IV стадия T 3 JNI,M b - у 12 больных (11,3%). В основной группе стадия Ша зарегистрирована у 11 человек (11,6%), ШЬ - у 61 пациентки (64,2%) и IV стадия T 3 _ 4 N 1 _ 2 M b - у 23 больных (24,2%). Распространенность Т 4 установлена у 78 пациенток, получавших сочетанную фотонно-нейтронную терапию (82,1%), и у 79 больных, которым проведена фотонная терапия (74,5%). Метастатическое поражение лимфатических узлов выявлено у большинства больных обеих групп: в контрольной группе -у 102 пациенток (96,2%), а в основной группе - у 92 пациентов (96,8%). Относящийся к неблагоприятным формам отечно-инфильтративнвый и инфильтративно-язвенный рак молочной железы диагностирован у 26 пациенток (24,5%) в контрольной группе и у 51 больной (53,7%) в основной группе.

В основной группе вначале проводилась нейтронная терапия по 0,4—1,0 Гр (ОБЭ = 4—5) 3-5

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2004. №2-3 ;10_-П)

Сочетанная фотонно-нейтронная терапия в лечении больных раком молочной железы

раз в неделю до СОД нейтронов 2—3 Гр, а затем фотонная терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до эквивалентной дозы 60 Гр, Вклад нейтронов в СОД с учетом ОБЭ составил около 20%. Контрольная группа отличалась лишь тем, что в течение всего курса лечения больным проводилась только фотонная терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 Гр.

Через месяц после окончания лечения проводилась оценка его эффективности, и при согласии пациентки и отсутствии противопоказаний осуществлялась радикальная мастэктомия. Всем больным на фоне лучевой терапии проводился курс полихимиотерапии по схеме CMF, CAF, а в последующем все они получили адъювантные курсы полихимиотерапии.

Оценка ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений в обеих группах показала, что включение сочетанной фотонно-нейтронной терапии в комплексное лечение больных раком молочной железы не привело к снижению качества жизни по сравнению с контрольной группой (табл. 1).

Таблица 1

Местные лучевые реакции и повреждения

Лучевые реакции и повреждения	Фотоннонейтронная терапия % (М ± т)	Фотонная терапия, % (М ± т)	Р
Гиперемия кожи	63 ± 2,5	4,7 ± 2,1	>0,05
Сухой эпидермит	35,8 ± 4,9	36,8 ± 4,7	>0,05
Влажный эпидермис	57,9 ± 5,1	55,7 ± 4,8	>0,05
Атрофия кожи*	2,1 ±13	1,1 ±1,1	>0,05
Лучевая язва*	1,1 ± 1,1	1,1 ±1,1	> 0,05
Постлучевой фиброз*	20,0 ± 4,1	10,9 ±33	>0,05
Плексит*	43 ±2,1	23 ±1,5	>0,05
Фиброз легкого*	63 ±23	3,3 ± 1,9	>0,05
Отек руки*	7,4 ± 2,7	4,3 ± 2,1	>0,05

Примечание: * - поздние лучевые повреждения оценены у 95 больных основной группы и у 92 больных контрольной группы

Ранние местные лучевые реакции различной степени выраженности наблюдались у всех больных после сочетанной фотонно-нейтронной терапии и у 97,2% пациенток после фотонной терапии (р>0,05). Большинство наблюдавшихся поздних местных лучевых повреждений у больных обеих групп были I—II степени по шкале SOMA (EORTC) [8] и существенно не влияли на качество жизни пациенток. Наиболее тяжелыми выявленными лучевыми повреждениями были лучевые язвы. В каждой группе было по одной такой пациентке.

Сравнительный анализ непосредственной эффективности лучевого лечения по данным методикам представлен в табл. 2.

Таблица 2 Непосредственная эффективность радикального курса лучевой терапии больных раком молочной железы

Регрессия опухоли	Вид лучевого воздействие				Р
	Гамма-нейтронная терапия (ni—95)		Гамма-терапия (п2=106)
	Лбе	% (М ± т)	Абс	% (М ± т)
Полная	27	28,4 ± 4,6	1	0,9 ± 0,9	<0,001
>504	56	59,0 ± 5,0	51	48,1 ± 4,9	> 0,05
<50%	12	12,6 ± 3,4	54	51,0 ± 4,9	<0,001

Полная регрессия опухоли после курса сочетанной фотонно-нейтронной терапии отмечена в 28,4% случаев, а после фотонной терапии лишь в 0,9% наблюдений (р<0,001). В то же время в основной группе, где использовались быстрые нейтроны реактора, отсутствие эффекта со стороны опухоли отмечено только в 12,6% случаев, а в контрольной группе, где проводилась фотонная терапия, у 50,9% пациенток регрессия опухоли была менее 50%.

Таким образом, применение сочетанной фотонно-нейтронной терапии сопровождалось значительным увеличением непосредственной эффективности лечения. В результате этого удалось прооперировать 39 больных (41,1%) из основной группы и только 24 человека (22,6%) из числа тех, кому проводилась фотонная терапия. Часть больных не удалось прооперировать из-за отказа от операции и наличия сопутствующих заболеваний, часть больных с полной и выраженной регрессией не были прооперированы вследствие изначальной IV ст. заболевания (метастазы в надключичные лимфатические узлы M ls ).

Обобщенные результаты наблюдений за больными, получившими радикальный курс лучевой те-

68 _________ ИЛ. ГУЛИДОВ, Ю.С. МАРДЫНСКИЙ, И.А. СМИРНОВА, А.С. СЫСОЕВ, Г.Г. АМИНОВ

Таблица 3 Общая погодовая выживаемость больных раком молочной железы Срок наблюдения Выживаемость Р Фотоннонейтронная терапия (ni=95) Фотонная терапия (п2=106) % (М ± m) % (М ± т) 1 год 94,7 ± 2,3 91,9 ±2,7 > 0,05 2 года 89,2 ± 3,2 74,1 ± 4,7 < 0,025 3 года 77,6 ± 4,6 55,6 ± 5,8 <0,005 4 года 72,8 ± 5,1 46,7 ± 6,4 <0,005 5 лег 63,4 ± 5,9 41,5 ±6,6 < 0,005 рапии, представлены в табл. 3-5. В табл. 3 представлены данные об общей выживаемости пациентов .

Сравнительный анализ общей погодовой выживаемости больных раком молочной железы после проведенного радикального курса лучевой терапии свидетельствует, что использование сочетанной фотонно-нейтронной терапии по сравнению с фотонной терапией позволяет повысить общую выживаемость пациентов при сроках наблюдения от 2 до 5 лет. Например, пятилетняя общая выживаемость при использовании нейтронного вклада возросла на 21,9% (р<0,005) по сравнению с пятилетней общей выживаемостью у пациентов контрольной группы. Наибольшее снижение выживаемости больных в обеих группах отмечается на втором—третьем году наблюдения.

Одним из основных показателей эффективности проведенного лечения является также выживаемость без признаков болезни, данные о которой представлены в табл. 4. Этот показатель позволяет оценить число пациентов, которые живы без признаков локорегионарных и отдаленных метастазов .

Таблица 4 Погодовая выживаемость больных раком молочной железы без признаков болезни

Срок наблюдения	Выживаемость без признаков болезни		Р
	Фотоннонейтронная терапия (ni=95)	Фотонная терапия (п2=106)
	% (М ± m)	% (М ± т)
1 ГОА	90,5 ± 3,0	80,8 ± 4,0	>0,05
2 года	78,2 ± 4,3	61,4 ± 5,2	< 0,02
3 года	65,0 ± 5,2	51,1 ± 5,8	<0,05
4 года	61,8 ±5,5	43,1 ± 6,5	<0,02
5 лет	58,1 ± 5,7	36,4 ± 7,0	<0,02

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2004. №2-3 (10-11)

Анализ отдаленных результатов, обобщенных в табл. 4, позволил выявить преимущество сочетанной фотонно-нейтронной терапии по сравнению с фотонной терапией в сроки наблюдения от 2 до 5 лет. Выживаемость наиболее заметно снижается в течение первых двух лет наблюдения как в контрольной, так и в основной группах. Например, в основной группе через 2 года после лечения живы без признаков болезни 78,2% больных, а в контрольной группе аналогичный показатель равен 61,4% (р<0,02). Через пять лет наблюдения различие между группами по показателю выживаемости без признаков болезни составило 21,7% (р<0,02).

По мнению многих исследователей, местные рецидивы сами являются источником метастазирования, как и рецидивы регионарных метастазов в лимфатические узлы. Учитывая, что эффекты лучевого воздействия должны преиму-

Таблица 5

Частота рецидивирования у больных раком молочной железы после радикального курса лучевой терапии

Срок наблюдения Частота рецидивирования Р Фотоннонейтронная терапия (nt=95) Фотонная терапия (п2=106) % (М ± т) % (М ± т) 1 год 0 6,3 ± 2,5 < 0,05 2 года 5,8 ± 2,5 12,2 ± 3,7 > 0,05 3 года 5,8 ± 2,5 20,4 ± 5,6 < 0,025 4 года 7,6 ± 3,0 36,3 ±11,0 < 0,005 5 лет 7,6 ± 3,0 36,3 ±11,0 < 0,005 щественно реализовываться через снижение случаев местного рецидивирования, нам представлялось целесообразным провести анализ данного показателя у пациенток, получивших радикальный курс лучевой терапии (табл. 5).

Представленные в табл. 5 данные свидетельствуют о том, что в течение пяти лет наблюдения рецидивы выявлены лишь у 7,6% больных основной группы. В то же время в контрольной группе данный показатель составил 36,3% (р<0,005). Нужно отметить, что в обеих группах рецидивы развивались только в первые четыре года наблюдения. В контрольной группе они появлялись достаточно равномерно на протяжении этого промежутка времени, а в основной

Сочетанная фотонно-нептронная терапия в лечении больных раком молочной железы -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- gg группе большинство их зарегистрировано в течение второго года наблюдения.

Частота возникновения рецидивов рака молочной железы после сочетанной фотонно-нейтронной терапии сопоставима с лучшими результатами, полученными в мире [4]. При этом отмечена корреляция между местными результатами лечения и выживаемостью больных.

Высокий риск развития тяжелых местных поздних лучевых повреждений явился одной из основных причин критического отношения к нейтронной терапии в мире. В настоящее время лишь немногие исследователи предпринимают попытки расширить показания к использованию нейтронов в лечении злокачественных новообразований [1,3]. Представленные нами методики сочетанной фотонно-нейтронной терапии доказывают возможность достижения высокой эффективности лечения при удовлетворительной его переносимости окружающими опухоль нормальными тканями. Данный подход открывает дополнительные возможности для расширения области применения нейтронов в онкологии.

Так, в настоящем исследовании показано, что использование сочетанной фотонно-нейтрон- ной терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы III—IV ст. позволяет существенно улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения, не снижая при этом качества жизни пациенток.