Сочетанная лучевая терапия у больных раком предстательной железы высокого риска. Анализ осложнений лечения

Автор: Макарова Ксения Сергеевна, Гуменецкая Юлия Васильевна, Бирюков Виталий Александрович, Обухов Александр Александрович, Стриканова Ирина Александровна, Джабраилова Сабина Омаровна, Лепилина Ольга Геннадьевна, Борышева Наталья Борисовна, Карякин Олег Борисович, Иванов Сергей Анатольевич, Каприн Андрей Дмитриевич

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 2 т.18, 2019 года.

Бесплатный доступ

Цель исследования - анализ токсичности сочетанной лучевой терапии (СЛТ) у больных раком предстательной железы (РПЖ) высокого риска прогрессирования. Материал и методы. Проведен анализ непосредственных результатов СЛТ у 88 больных РПЖ, получивших лечение в клинике МРНЦ им. А.Ф. Цыба с апреля 2016 г. по февраль 2018 г. Медиана наблюдения составила 13 мес (от 3 до 23 мес). Возраст пациентов варьировал от 49 до 80 лет, в среднем - 64,8 года. Инициальный уровень ПСА составлял от 3,5 до 114 нг/мл (в среднем - 16,7 нг/мл). Все пациенты относились к группе высокого риска прогрессирования заболевания (d'amico et al.). В зависимости от последовательности этапов СЛТ больные были разделены на две группы. У больных первой группы (n=45) проводили курс конформной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 44-46 Гр с последующим (через 2-3 нед) сеансом брахитерапии (192ir в дозе 15 Гр, однократно). Во второй группе (n=43) пациентам проводили внутритканевую терапию с последующим курсом ДЛТ в СОД 44-46 Гр. Результаты. Запланированный курс СЛТ выполнен в полном объёме у всех больных РПЖ. Острые лучевые реакции I степени тяжести (Rtog/EoRtc) со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (МВП) наблюдали у 29 (32,9 %) пациентов. Острые лучевые реакции со стороны прямой кишки I степени отмечены у 17 (19,3 %), II степени - у 2 (2,3 %) пациентов. Поздние лучевые осложнения Iтепени со стороны нижних отделов МВП отмечены у 6 (6,8 %), II степени - у 3 (3,4 %) пациентов; формирование стриктуры уретры - у 1 (1,1 %) больного. Поздние лучевые осложнения I степени со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта отмечены у 8 (9,1 %), II степени - у 6 (6,8 %) больных. Заключение. Предварительные результаты исследования свидетельствуют об удовлетворительной пере-носимости СЛТ больными РПЖ. Уровень развития острых лучевых реакций и осложнений со стороны критических органов вполне приемлем, позволяет сохранить высокое качество жизни пациентов и не превышает опубликованные данные.

Еще

Рак предстательной железы, сочетанная лучевая терапия, осложнения, токсичность, лучевые реакции

Короткий адрес: https://sciup.org/140254247

IDR: 140254247   |   DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-2-15-21

Текст научной статьи Сочетанная лучевая терапия у больных раком предстательной железы высокого риска. Анализ осложнений лечения

Рак предстательной железы (РПЖ) относится к числу наиболее распространенных злокачественных новообразований, занимая второе место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин во всем мире после рака трахеи, бронхов и легких [1]. В Российской Федерации в 2016 г. зарегистрирован 38 371 новый случай РПЖ, при этом заболеваемость мужского населения России за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза. В 2006 г. распространенность РПЖ составила 27,4 случая на 100 000 населения, в 2016 г. – 56,5 на 100 000 населения. Прирост заболеваемости составил 116,9 %, РПЖ по этому показателю занимает первое место [2]. Удельный вес больных РПЖ I–II стадий составляет 56 %, III стадии – 25,1 % [3].

Общепризнанными методами радикального лечения РПЖ являются хирургический (радикальная простатэктомия) и лучевой (дистанционная и контактная лучевая терапия). Опубликованные данные свидетельствуют о том, что эскалация суммарной очаговой дозы при проведении лучевого лечения РПЖ способствует увеличению частоты достижения локального контроля и улучшению выживаемости пациентов без биохимического рецидива во всех группах риска прогрессирования заболевания [4, 5]. Однако современные тенденции в развитии лучевой терапии РПЖ, наряду с повышением противоопухолевой эффективности, направлены на уменьшение частоты и степени тяжести осложнений, что вместе с улучшением результатов лечения способствует сохранению высокого качества жизни больных. Эти эффекты могут быть достигнуты путем сочетания двух способов подведения дозы ионизирующего излучения – дистанционного и контактного (внутритканевого) облучения. Преимущество применения сочетанной лучевой терапии заключается также в радиобиологических особенностях РПЖ. Данные большинства опубликованных исследований свидетельствуют о том, что соотношение α/β для клеток РПЖ имеет низкое значение (0,9–2,2), и оно ниже, чем α/β окружающих нормальных тканей [6, 7]. Таким образом, можно предполагать, что оптимальное соотношение между туморицидным эффектом лучевой терапии и повреждающим воздействием на нормальные ткани (соединительную ткань, эпителий) достигается при использовании облучения крупными фракциями, аналогом которого является высокомощностная брахитерапия (ВМБТ).

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов (EAU) и Американской ассоциации брахитерапии (ABS), а также ведущих российских экспертов, проведение брахитерапии в режиме монотерапии возможно у пациентов с благоприятным прогнозом. Что же касается пациентов высокого риска прогрессирования РПЖ, то в данной группе больных рекомендовано сочетание брахитерапии с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) либо мультимодальное лечение, включающее гормональную терапию [8–10]. В последние годы растет интерес к проведению данного вида лечения, и уже опубликованные данные свидетельствуют о высокой эффективности мультимодального подхода у больных РПЖ высокого риска [11–13]. Очевидно, что комбинация методов противоопухолевого лечения и эскалация СОД увеличивают и риск развития осложнений, поэтому необходимо тщательно анализировать все нежелательные последствия лечения, которые могут оказывать влияние на качество жизни больных.

Целью исследования является анализ частоты развития и степени тяжести лучевых реакций и осложнений СЛТ у больных РПЖ высокого риска прогрессирования.

Материал и методы

Проведен анализ непосредственных результатов СЛТ у 88 пациентов с РПЖ, получивших лечение в клинике МРНЦ им. А.Ф. Цыба с апреля 2016 г. по февраль 2018 г. Медиана наблюдения составила 13 мес (3–23 мес). Возраст пациентов варьировал от 49 до 80 лет, в среднем – 64,8 года. Уровень ПСА до лечения составлял от 3,5 до 114 нг/мл (в среднем – 16,7 нг/мл). На момент постановки диагноза клиническая стадия cT2N0M0 выявлена у 47 (53,4 %) больных, cT3N0M0 – у 41 (46,6 %) больного. Морфологическое подтверждение диагноза РПЖ (аденокарцинома) получено во всех случаях, сумма баллов по шкале Глисона составила 6 у 27 (30,7 %); 7 – у 47 (53,4 %); 8 – у 11 (9,0 %); 9 – у 3 (3,4 %) больных РПЖ. Учитывая инициальный уровень ПСА, степень дифференцировки и местную распространенность опухоли (категория Т), все пациенты относились к группе высокого риска прогрессирования заболевания (классификация D’Amico et al.) [14].

Большинству пациентов (46/52,2 %) была проведена неоадъювантная (от 1 до 7 мес до начала ЛТ, в среднем – 4,5 мес) и сопутствующая гормональная терапия (ГТ); у 16 (18,1 %) пациентов гормональная терапия назначена одновременно с началом ЛТ. После завершения курса сочетанной лучевой терапии ГТ продолжена в адъювантном режиме (от 12 до 24 мес). У 6 (6,8 %) пациентов прово-

Таблица характеристика больных РПЖ, получивших сочетанное лучевое лечение

Показатель           Число больных (n=88)

Возраст, лет

Медиана                    65

Диапазон                   49–80

Распространенность опухоли (категория Т)

Т2а                      2 (2,3 %)

Т2с                     45 (51,1 %)

Т3а                     33 (37,5 %)

T3b                      8 (9,1 %)

Сумма баллов по шкале Глисона <7                      27 (30,7 %)

7                      47 (53,4 %)

≥8                      14 (15,9 %)

Инициальный ПСА, нг/мл <10                     33 (37,5 %)

10–20                    38 (43,2 %)

  • >20                     17 (19,3 %)

Гормональная терапия

Неоадъювантная               6 (6,8 %)

Сопутствующая              62 (70,5 %)

Не проводилась               19 (21,6 %)

Орхэктомия                  1 (1,1 %)

Длительность наблюдения, мес

Медиана                    13

Диапазон                    3–23

дили только неоадъювантную ГТ (от 1 до 3 мес) с целью уменьшения объема предстательной железы; 1 (1,1 %) больному выполнена двусторонняя орхэктомия (по месту жительства) за 3 мес до начала ЛТ; 19 (21,6 %) пациентам ГТ не проводили (таблица).

В зависимости от последовательности этапов СЛТ больные были разделены на две группы. У больных первой группы (n=45) проводили курс конформной ДЛТ с последующим (через 2–3 нед) сеансом брахитерапии. Во второй группе (n=43) пациентам проводили внутритканевую лучевую терапию с последующим (через 2–3 нед) курсом конформной ДЛТ. Конформная ДЛТ у всех больных проведена на линейном ускорителе электронов Elekta Synergy S в режиме традиционного фракционирования (в разовой очаговой дозе 2 Гр), 1 фракция в день 5 дней в неделю до СОД 44–46 Гр. Топометрическая подготовка у всех пациентов выполнена на спиральном компьютерном томографе с шагом исследования 5 мм в положении, идентичном при реализации сеансов ДЛТ, с обязательным применением фиксирующих устройств; 3D-дозиметрическое планирование проведено на планирующей системе XiO. В клинический объем мишени включены предстательная железа и семенные пузырьки с отступом на планируемый объем мишени 1 см во все стороны. В процессе ДЛТ контроль укладки больных проводили с помощью системы объёмной визуализации мишени – IGRT (XVI). Во время курса лечения (как правило, после достижения СОД 20 Гр) все пациенты получали консервативное лечение с целью профилактики развития лучевых реакций и осложнений.

Брахитерапию проводили на аппарате Гамма-Мед Плюс под УЗ-навигацией с использованием 192Ir; в РОД 15 Гр однократно. Для расстановки аппликаторов и дозиметрического планирования брахитерапии применяли программное обеспечение Vitesse 2.5 и BrachyVision.

После завершения курса СЛТ все пациенты находились под динамическим наблюдением: в течение первых двух лет контрольные осмотры проводили 1 раз в 3 мес. Во время осмотров исследовали уровень ПСА в крови, общий анализ мочи (1 раз в 3 мес); проводили ТРУЗИ предстательной железы, УЗИ органов малого таза и почек (1 раз в 6 мес). МРТ малого таза и другие методы исследования выполняли по показаниям.

Результаты

Запланированный курс СЛТ выполнен в полном объёме у всех больных РПЖ. Анализ токсичности лечения свидетельствовал о вполне удовлетворительной его переносимости больными. Оценка развития ранних токсических эффектов и поздних осложнений лучевой терапии производилась в соответствии с классификацией RTOG/EORTC. Острые лучевые реакции I степени со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (МВП) отмечены у 29 (32,9 %) больных. Острые лучевые реакции со стороны прямой кишки I степени отмечены у 17 (19,3 %), II степени – у 2 (2,3 %) больных. Ни в одном случае развитие лучевых реакций не потребовало перерыва в курсе лечения. Поздние лучевые осложнения I степени со стороны нижних отделов МВП отмечены у 6 (6,8 %), II степени – у 3 (3,4 %) больных. Формирование стриктуры уретры через год после проведения СЛТ отмечено у 1 (1,1 %) пациента, которому по поводу сопутствующего заболевания (рак мочевого пузыря) неоднократно (до СЛТ) выполняли трансуретральные резекции (ТУР). Поздние лучевые осложнения I степени со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечены у 8 (9,1 %), II степени – у 6 (6,8 %) больных.

Обсуждение

К настоящему времени уже проведено достаточное количество контролируемых рандомизированных исследований, в которых продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости больных РПЖ при проведении ДЛТ с увеличением СОД в опухоли выше 70 Гр. Вместе с тем эскалация дозы весьма лимитирована толерантностью нормальных тканей, находящихся в непосредственной близости от опухоли, и неизбежно сопровождается увеличением риска развития осложнений лечения

[15–18]. В связи с этим идет постоянный поиск способов и методик, повышающих конформность облучения при РПЖ, что позволяет выполнять эскалацию СОД в опухоли при уменьшении лучевой нагрузки на критические органы. В настоящее время все более возрастает интерес к возможности применения у больных РПЖ методик СЛТ, которые, по данным ряда авторов, наряду с высокой эффективностью демонстрируют приемлемую переносимость лечения [19–21]. Одно из первых рандомизированных исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности и токсичности ДЛТ и СЛТ с применением в качестве буста ВМБТ 192Ir, опубликовано в 2012 г. [22]. Hoskin et al. не отметили увеличения токсичности при проведении СЛТ с эскалацией СОД, при медиане наблюдения 7 лет поздние лучевые осложнения любой степени тяжести со стороны нижних отделов МВП отмечены в группе СЛТ в 31 %, а в группе без эскалации дозы – в 30 % случаев (р=0,5). Частота клинически значимых осложнений со стороны нижних отделов МВП за первые 8 лет наблюдения при применении буста ВМБТ (n=110) составила 4–14 %, при ДЛТ (n=108) – 0–10 %. При этом значимые различия в группах отмечали только при наблюдении в течение 5,5 лет (14 % vs 0 %, p=0,02). Также продемонстрировано увеличение частоты развития стриктур уретры в группе применения буста ВМБТ – 8 % vs 2 %, но различия не были статистически значимыми (р=0,1).

В некоторых исследованиях продемонстрировано преимущество использования современных технологий ДЛТ, например, лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) в лечении РПЖ, которая, как известно, позволяет улучшить подведение дозы к мишени вблизи от органов риска, что способствует уменьшению токсичности лечения. Spratt et al. опубликовали результаты исследования с участием 870 пациентов, которым проводили или курс ДЛТ с применением технологии IMRT до СОД 86,4 Гр (n=470), или брахитерапию в сочетании с IMRT до СОД 45–50,4 Гр. Медиана наблюдения за больными составила 5,3 года (от 1 до 14 лет). Авторы сообщают, что в сравниваемых группах актуариальная 7-летняя поздняя токсичность II степени со стороны нижних отделов ЖКТ составила 4,6 % vs 4,1 % (p=0,89), III степени – 0,4 % vs 1,4 % (p=0,36). Осложнения II степени со стороны нижних отделов МВП наблюдали в 19,4 % vs 21,2 % (p=0,14), III степени – в 3,1 % vs 1,4 % (p=0,74) [23]. Авторы не отметили значимого увеличения токсичности лечения при применении СЛТ.

В 2014 г. опубликована обзорная статья о применении СЛТ в лечении РПЖ, представляющая результаты одноцентровых исследований со всего мира, включивших около 5 000 пациентов с медианой наблюдения до 10 лет. Несмотря на различия в подводимых дозах и режимах фракционирования, отмечена вполне приемлемая, по мнению автора, токсичность лечения – поздние осложнения III степени тяжести со стороны нижних отделов ЖКТ наблюдали редко (0–3 %), поздние осложнения III степени со стороны нижних отделов МВП – в 1–14 % случаев [24].

В недавно опубликованном исследовании L. Åström et al. среди 623 пациентов, которым провели СЛТ, при 5-летнем и 10-летнем наблюдении преобладала поздняя токсичность со стороны нижних отделов МВП ≥II степени – в 22 и 28 % случаев и ≥III степени – в 4 и 6 % соответственно периодам наблюдения. Поздние осложнения со стороны ЖКТ ≥II степени отмечены в 12 %, ≥III степени – в 1 % как при 5-летнем, так и при 10-летнем наблюдении. Авторы также утверждают, что большой объем предстательной железы и ТУР в анамнезе оказывали значимое влияние на развитие осложнений ≥II степени со стороны МВП [25].

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о хорошей переносимости больными СЛТ и вполне согласуются с опубликованными до настоящего времени данными. Так, частота развития осложнений ≥II степени со стороны нижних отделов МВП составила 3,4 %, со стороны нижних отделов ЖКТ – 6,8 %. Осложнений III степени до настоящего времени не наблюдали.

Традиционно высокомощностную брахитерапию рассматривали как дополнение к ДЛТ в виде так называемого «буста», совместное применение которых представляет сочетанный вариант лучевого лечения при промежуточном и высоком риске РПЖ. Единого стандарта по проведению сочетанной терапии не существует: в каждой клинике, применяющей СЛТ, имеет место собственный протокол – от нескольких фракций брахитерапии в течение одних суток до 3–6 фракций в течение 2 нед. Оптимальной считается одна фракция в 15 Гр в со- четании с ДЛТ до 40–46 Гр. До сих пор также нет ответа на вопрос, что следует выполнять на первом этапе СЛТ – брахитерапию или ДЛТ [26]. Поэтому вопрос об оптимальном сочетании дистанционного и внутритканевого облучения остается предметом открытой дискуссии. Предварительные результаты нашего исследования свидетельствовали об отсутствии зависимости между последовательностью этапов СЛТ и частотой развития осложнений лечения. Так, поздние осложнения со стороны нижних отделов МВП и нижних отделов ЖКТ при проведении ДЛТ до брахитерапии (в 1-й группе) наблюдали у 5 (11,1 %) и 7 (15,6 %) больных, во 2-й группе (ДЛТ после брахитерапии) подобные осложнения отмечены у 5 (11,6 %) и 7 (16,3 %) пациентов. Различий по степени тяжести поздних осложнений после реализации СЛТ в двух группах у больных до настоящего времени также не наблюдали. Необходимо дальнейшее продолжение исследования для оценки частоты развития поздних осложнений лечения при более длительном сроке наблюдения за пациентами, а также для изучения возможного влияния различных факторов на нежелательные последствия лечения у больных РПЖ.

Список литературы Сочетанная лучевая терапия у больных раком предстательной железы высокого риска. Анализ осложнений лечения

  • IARC. Cancer today. Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2018 [Internet]. URL: http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-populations (cited 23.07.2018).
  • Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250.
  • Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. М., 2017. 236.
  • Zietman A.L., Bae K., Slater J.D., Shipley W.U., Efstathiou J.A., Coen J.J., Bush D.A., Lunt M., Spiegel D.Y., Skowronski R., Jabola B.R., Rossi C.J. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/American college of oncology 95-09. J Clin Oncol. 2010 Mar; 28 (7): 1106-11. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.8475
  • Heemsbergen W.D., Al-Mamgani A., Slot A., Dielwart M.F., Lebesque J.V. Long-term results of the Dutch randomized prostate cancer trial: Impact of dose-escalation on local, biochemical, clinical failure, and survival. Radiother Oncol. 2014 Jan; 110 (1): 104-9. DOI: 10.1016/j.radonc.2013.09.026
Еще
Статья научная