Содержание АМГФ в менструальной крови женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, ассоциированных с неудачной попыткой ЭКО

По данным литературы число женщин с хронической ановуляцией, обращающихся за ВРТ составляет около 36–40 % от всего числа бесплодных женщин и не имеет тенденции к снижению [1]. Отметим, что гормональные нарушения, сопровождающие ановуляцию, прямо влияют на состояние эндометрия, изменяя его рецепторный аппарат и процессы нормальной трансформации в течение менструального цикла [2].

При ановуляции основным нарушением является гипопрогестеронемия, которая отражается, в свою очередь, на продукции эндометриальных белков, продуцирующихся в лютеиновую фазу нормального цикла и служащих маркерами полноценности секреторных преобразований эндометрия, необходимых для успешного зачатия и вынашивания беременности [3].

В частности, у женщин с гипопрогестеронемией существенно меняется продукция аль-фа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ).

Изменения этого белка на протяжении менструального цикла отражают функциональную активность маточных желез и децидуализации эндометрия [3].

АМГФ является димерным гликопротеином, который синтезируется исключительно в секреторной фазе менструального цикла. В постовуляторном периоде его тканевая концентрация возрастает с 0,2 мг до 24 мг на один грамм общего белка с 4–5 постовуляторного дня до 12–14 дня после овуляции. Исследованиями in vitro доказано, что АМГФ синтезируется исключительно эпителием желез эндометрия, стромальные клетки в этом синтезе не участвуют. Еще в 1990 г. Fay T.N. и соавт. методом иммунопероксидазного окрашивания после культивирования клеток эндометрия было установлено, что экспрессия АМГФ имеет четкую временную регуляцию [4]. Так, в глубоких базальных железах АМГФ выявлялся только в первые 5 дней менструального цикла, далее, в пролиферативной фазе цикла – белок в тканях отсутствовал и (как было указано выше) начинал экспрессироваться только с 4–5 дня после овуляции. На 10 день после овуляции уже все железы эндометрия показывали присутствие АМГФ.

Таким образом, АМГФ начинает синтезироваться в ткани эндометрия в предмплантаци-онный период и пик его содержания приходится на так называемое «окно имплантации» (с 6-го по 10-й день после пика секреции ЛГ, или 20–24 день идеального менструального цикла) сохраняясь до первых дней следующего менструального цикла. В фазу пролиферации секреция АМГФ временно прекращается [5].

Было установлено, что АМГФ усиленно синтезируется и в первом триместре беременности, особенно в железах decidua spongiosa и decidua compacta. По мере увеличения срока гестации и формирования плаценты количество АМГФ постепенно уменьшается [6].

В 1991 году Посисеевой Л.В. было установлено, что АМГФ можно использовать для дифференцировки овуляторных и ановуляторных циклов. Так, при нормальной функции яичников концентрация АМГФ в менструальной крови составляет 16–64 мкг/мл, в то время, как при ановуляторном менструальном цикле менее 2 мкг/мл (предел чувствительности метода иммунодиффузии) [7].

В связи с изложенным нами было исследовано содержание АМГФ в менструальной крови 179 женщин с неудачными попытками ЭКО, у которых в течение первого года после проведения протокола сформировался гиперпластичсекий процесс эндометрия. Группой сравнения служили 119 пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия аналогичной возрастной группы, у которых не было анамнестических указаний на нарушение фертильности. Исследования проводились нами с 2015 по 2019 гг на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной медицинский центр Династия».

Критериями включения в основную группу являлись: возраст женщин от 25 до 35 лет, первичное бесплодие, неудачный протокол ЭКО, наличие гиперпластического процесса эндометрия в течение первого года после проведения протокола.

Критериями исключения из группы считали : возраст женщин моложе 25 и старше 35 лет, бесплодие, ассоциированное с эндометриозом, нарушения состояния эндометрия, развившиеся более чем через год после проведения протокола ЭКО.

Группу сравнения составили женщины в возрасте от 25 до 35 лет с гиперпластическими состояниями эндометрия без нарушения фертильности.

Рассматривая содержание АМГФ женщин выделенных групп, как показатель функциональной активности эндометрия, следует отметить, что мы забирали менструальную кровь на анализ через 6 месяцев после проведения выскабливания полости матки и завершения гормональной коррекции эндометрия, которая назначалась для профилактики рецидива гиперпластического процесса после получения гистологического заключения. Менструальная кровь забиралась в течение трех последовательных менструальных циклов, высчитывался средний результат, на основании которого проводилась оценка качества функции эндометрия (табл. 1).

Результаты исследования АМГФ в течение 3 месяцев после завершения терапии гиперпластического процесса в обеих группах свидетельствовали о том, что у женщин с сохраненной репродуктивной функцией, независимо от формы гиперпластического процесса, содержание АМГФ в менструальной крови было достоверно выше, чем у женщин, после проведенного ЭКО. В то же время внутри каждой из групп, независимо от формы гиперплазии, различий в содержании АМГФ не было. Это позволило сделать вывод, что содержание АМГФ в менструальной крови не зависит от формы гиперплазии, а ассоциируется с репродуктивным потенциалом женщины (рис. 1).

Таблица 1

Результаты содержания АМГФ женщин в менструальной крови женщин сравниваемых групп (M ± m)

Гистологическое заключение	Основная группа (n = 179)		Группа сравнения (n = 119)		р 1-2
	Абс. число	АМГФ (мкг/мл)	Абс. число	АМГФ (мкг/мл)
Железистая гиперплазия эндометрия функционального типа пролиферативный вариант	11	11,9 ± 0,3	49	26,7 ± 0,4	< 0,001
Полип эндометрия железистый	52	10,9 ± 0,4	38	26,8 ± 0,3	< 0,001
Полип эндометрия железисто-фиброзный и преобладанием фиброзного компонента	6	11,8 ± 0,3	4	27,4 ± 0,4	> 0,05
Эндометрий фазы пролиферации с признаками хронического эндометрита и очаговой гиперплазией	36	11,4 ± 0,4	25	26,9 ± 0,5	< 0,001
Сложная железисто-кистозная гиперплазия эндометрия	74	10,8 ± 0,3	3	27,2 ± 0,2	< 0,001

Примечание: р 1-2 – показатель достоверности различия показателей в сравниваемых группах.

Среднее содержание АМГФ (мкг/мл)

■ Осн овна и группа (п=179)   ■ Группа сравнения (п=119)

железистый желез исто-фиброзный и преобладанием фиброзного компонента пролиферации с признаками хронического эндометрита и очаговой гиперплазией кистозная гиперплазия эндометрия гиперплазия эндометрия функционал ьноготипа пролиферативный ва риант

Рис. 1. Среднее содержание АМГФ в менструальной крови женщин сравниваемых групп после проведенной терапии гиперпластического процесса

Отметим, что для детализации процессов, происходящих в эндометрии женщин после перенесенного выскабливания полости матки по поводу той или иной гистологической формы гиперпластического процесса и понимания механизмов влияния нарушений гормонального фона на продукцию АМГФ, нами было проведено исследование качества менструального цикла у женщин сравниваемых групп.

Оценивалось наличие овуляции и полноценность лютеиновой фазы менструального цикла стандартными диагностическими тестами (использовались тесты на овуляцию, УЗ иссле- дование толщины и структуры эндометрия в секреторную фазу цикла, наличие «желтого тела» в яичниках, измерение базальной температуры) (табл. 2).

Таблица 2

Результаты содержания АМГФ женщин в менструальной крови женщин сравниваемых групп в зависимости от полноценности менструального цикла (M ± m)

Характер менструального цикла	Основная группа (n = 179)		Группа сравнения (n = 119)		р 1-2
	Абс. число	АМГФ (мкг/мл)	Абс. число	АМГФ (мкг/мл)
Овуляторный менструальный цикл с полноценной фазой секреции	29	32,8 ± 3,6	109	26,2 ± 3,7	> 0,05
Ановуляторный менструальный цикл	98	1,3 ± 0,2	2	0,7 ± 0,3	> 0,05
Недостаточность лютеиновой фазы цикла (НЛФ)	52	10,5 ± 1,4	8	7,9 ± 1,5	> 0,05

Примечание: р 1-2 – показатель достоверности различия показателей в сравниваемых группах.

В процессе обследования женщин обеих групп было установлено, что в основной группе НЛФ была определена у 52 (29,1 ± 3,4 %) женщин, АМГФ в этой подгруппе женщин составил в среднем 10,5 ± 1,4 мкг/мл. В группе сравнения таких женщин было 8 (6,7 ± 2,3 %), т.е. достоверно меньшее число (р < 0,001), в то время, как содержание АМГФ в этой подгруппе не различалось и составило 7,9 ± 1,5 мкг/мл (р > 0,05).

В основной группе женщин ановуляторные циклы после проведенной терапии гиперплазии эндометрия были установлены у 98 (54,7 ± 3,7 %) пациенток, в группе сравнения таких женщин было только две (1,7 ± 1,2 %), (р < 0,001). Что касается АМГФ, то средние значения у них не имели достоверных различий и составили 1,3 ± 0,2мкг/мл и 0,7 ± 0,3мкг/мо, соответственно (р > 0,05).

Остальные пациентки основной группы – 29 (16,2 ± 2,8 %) и подавляющее большинство женщин группы сравнения – 109 (91,6 ± 2,6 %), (р < 0,001), имели сохраненный овуляторный менструальный цикл, содержание АМГФ в этой подгруппе составило 32,8 ± 3,6 мкг/мл и 26,2 ± 3,7 мкг/мл, соответственно (р > 0,05).

Таким образом, анализ проведенных сопоставлений содержания АМГФ в менструальной крови свидетельствовал о том, что на его секрецию оказывает влияние не только и не столько морфологическая структура эндометрия, сколько яичниковые гормональные влияния, в частности наличие овуляции. В связи с изложенным, вопросы, касающиеся восстановления функции и структуры эндометрия после агрессивного гормонального влияния на организм в процессе стимуляции суперовуляции в протоколах ЭКО, требуют особого внимания, а меры профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия нуждаются в коррекции и дальнейшей разработке.