Содержание регуляторов плазминогена в доброкачественных и злокачественных опухолях головного мозга

Активаторы плазминогена являются сериновыми протеиназами, которые в норме, осуществляют санирующие функции, участвуют в росте, ремоделировании ткани, адаптационных реакциях и воспалении. При злокачественных процессах с урокиназой (uPA) и её ингибитором-1 (PAI-1) связывают прогрессию опухолей и неоваскуляризацию.

Цель исследования. Сравнительное изучение активаторов плазминогена в метастазах в головной мозг рака молочной железы, злокачественных глиом, менингиом, а также окружающей их ткани.

Материалы и методы. Исследован операционный материал 56 больных (35–72 лет), находившихся на лечении в РНИОИ: 19 метастазов рака молочной железы (РМЖ), 24 глиобластомы, 13 менингиом без перифокального отёка. Гистологический контроль осуществлялся в каждом случае. В супернатанте гомогенатов ткани определяли содержание проурокиназы, урокиназы, протромбокиназы, тромбокиназы (uPA-АГ, uPA-акт, tPA-АГ, tPA-акт), а также их ингибитора PAI-1 (PAI-1-АГ и PAI-1-акт) методами ИФА со стандартными тест-наборами ELISA. Результаты пересчитывали на 1 мг влажной ткани, статистика: сертифицированная программа Statistika 10.

Результаты. Доброкачественные менингиомы, взятые для изучения, не имели перифокального отёка, поэтому в качестве перифокальной зоны исследована гистологически неизменённая ткань, окружающая очаг менингиомы. Эта ткань рассматривалась нами как неповреждённая или условно интактная. Установлено, что в менингиоме содержание uPA-АГ и uPA-акт было выше, чем в перифокальной ткани в 1,7 и 2,1 раза. Количество обеих форм tPA, наоборот, в очаге менингиомы достоверно снижено в 3,9 и 1,8 раза, соответственно. PAI-1-АГ в менингиоме был ниже, чем в её перифокальной ткани в 2,5 раза, а PAI-1-акт имел чёткую тенденцию к повышению. Метаболизм активаторов плазминогена и их ингибитора PAI-1 в очаге доброкачественной менингиомы отличался от гистологически неизменённой ткани.

Показатели равновесия uPA-АГ/uPA-акт и tPA-АГ/tPA-акт в менингиоме ниже, чем в гистологически неизменённой ткани на 24,2% и в 2,2 раза, а PAI-1-АГ/PAI-1-акт – в 3 раза. Вероятно, PAI-1 не может являться продуктом метаболизма доброкачественной менингиомы, т. к. его антигенная форма в опухоли истощена. Коэффициент взаимодействия PAI-1-акт/uPA-акт в опухоли менингиомы ниже, чем в окружающей ткани в 1,8 раза, а коэффициент PAI-1-акт/tPA-акт – выше в 2,1 раза.

В обеих злокачественных опухолях достоверно повышено содержание uPA-АГ и uPA-акт, но, несмотря на это, коэффициент uPA-АГ/uPA-акт значительно повышен только в первичных опухолях и их перитуморозной ткани. Метастатические опухоли содержат в 2,6 раза больше uPA-акт, чем первичные, имеют более чем вдвое пониженный коэффициент uPA-АГ/uPA-акт, сравнительно с условно интактной тканью и более чем в 5 раз ниже, чем в первичной опухоли. В перифокальной зоне метастазов коэффициент uPA-АГ/ uPA-акт не отличался от условно интактной ткани и был в 4,2 раза ниже, чем в аналогичной ткани первичной злокачественной опухоли. Очевидно, что во всех исследованных

НЕЙРООНКОЛОГИЯ

образцах опухолевой ткани усилено образование uPA-акт при повышенном содержании uPA-АГ. Однако в первичных злокачественных глиомах uPA-акт в 1,6 раза меньше, чем в доброкачественных менингиомах, а в метастатических опухолях – в 1,7 раза больше.

Что касается tPA-АГ и tPA-акт tPA, мы наблюдали их преобладание в глиобластомах, по сравнению с метастазами РМЖ. Цифровые данные tPA всех остальных исследованных тканей были достоверно понижены, относительно гистологически неизменённой ткани, кроме самой первичной опухоли. Коэффициенты tPA-АГ/tPA-акт всех злокачественных опухолей были повышены на порядок, сравнительно с условной интактной тканью, tPA-АГ/ tPA-акт перифокальной зоны первичных опухолей был повышен в 2,8 раза, а в аналогичной ткани вторичных опухолей – понижен в 1,3 раза.

Наши результаты показали преобладание антигенной формы tPA в тканях первичных злокачественных глиом, против доброкачественных менингиом, и низкое содержание его активной формы. В тканях метастатических опухолей преобладание tPA-АГ, сравнительно с тканью менингиом, было небольшим, но достоверным, и также фиксировалось низкое содержание tPA-акт. Имеющиеся данные могут служить достаточным основанием для предположения о том, что на территории злокачественной опухоли переход tPA-АГ в активную форму затруднён из-за токсического влияния опухоли и/или иных механизмов активации. Напротив, в менингиомах и окружающей их гистологически неизменённой ткани содержание tPA-акт было высоким, а tPA-АГ – снижено только в самой опухоли. В доброкачественных менингиомах процесс активации tPA-АГ, содержащегося в ткани опухоли, в tPA-акт проходил с настолько высокой активностью, что наблюдалось истощение профермента и снижение tPA-АГ/tPA-акт. Напрашивается вывод о том, что доброкачественная менингиома не содержит tPA в качестве собственного метаболита или его количество в опухоли недостаточно для выделения в окружающую среду.

PAI-1 во всех злокачественных тканях содержался в достоверно повышенном количестве, относительно условно нормальной ткани, окружающей менингиому, и относительно самой менингиомы также. Существуют убедительные доказательства того, что повышенный уровень активаторов плазминогена и PAI-1 в злокачественной опухоли головного мозга коррелирует с её прогрессией, генерализацией и снижением сроков выживаемости пациентов. Высокое количество PAI-1 во всех злокачественных опухолях и их перифокальной зоны (с преобладанием в опухолях) свидетельствует не только об участии ингибитора в злокачественной трансформации и прогрессии, но и о наличии в первичных и вторичных образованиях опухоль-ассоциированного PAI-1.

Таким образом, проведённое исследование доказывает непосредственное участие сериновой протеиназы uPA и её ингибитора PAI-1 в метаболизме злокачественных глиом и метастазов РМЖ в мозг. Оба компонента, скорее всего, являются собственными метаболитами первичных и вторичных злокачественных опухолей с последующим перераспределением фракции uPA-АГ в перифокальную область. Роль tPA в этом конкретном случае, вероятно, сводится к защите доброкачественных менингиом, в злокачественных опухолях головного мозга этот активатор плазминогена подавлен.

Выводы.

• 1.    Сериновая протеиназа uPA и ингибитор PAI-1 являются метаболитами злокачественных глиом и метастазов молочной железы в мозг.

• 2.    Протромбокиназа не активируется на территории первичных и вторичных злокачественных опухолей головного мозга, находясь в них, в основном, в виде tPA-АГ и уменьшается в ряду: опухоль глиомы, её перифокальная зона, метастаз РМЖ и его перифокальная зона.

• 3.    Менингиомы содержат повышенные количества урокиназы и PAI-1-акт, относительно окружающей их ткани.