Согласованные и спорные аспекты патогенеза и гормонотерапии рака эндометрия: точка зрения эндокринолога



СОГЛАСОВАННЫЕ И СПОРНЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ГОРМОНОТЕРАПИИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ: ТОЧКА ЗРЕНИЯ ЭНДОКРИНОЛОГА

Л.М. Берштейн

НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, г. Санкт-Петербург

Неоднозначные особенности динамики частоты распространения рака эндометрия (РЭ) в разных странах, под влиянием возраста и усилившейся в ХХ веке миграции, указывают на зависимость возникновения заболевания от комплекса причин эндогенной и экзогенной природы. Многие исследователи до сих пор отводят основную роль в патогенезе РЭ избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточностью прогестерона. Между тем даже те, кто являются сторонниками такого взгляда, подчеркивают, что корреляция между интенсивностью пролиферация эндометрия и концентрацией эстрогенов в крови имеется лишь до определенного, порогового значения и что пролиферация – это еще далеко не злокачественная трансформация. Наряду с более или менее значимыми внешними источниками эстрогени-зации (ГЗТ, ксено- и фитоэстрогены и т.д.) по-прежнему как потенциальный суррогатный маркер риска развития РЭ большое внимание привлекает к себе продукция эстрогенов в организме. Обычно принято считать, что основные события при этом разворачиваются в менопаузе и, соответственно, обращать вни- мание необходимо преимущественно на внегонад-ное образование эстрогенов. Тем не менее тот факт, что частота заболеваемости РЭ начинает быстро расти уже с возраста 45–49 лет, указывает на опасность т.н. перименопаузального эстрогенного окна, существование которого поддерживается в основном эстрогенами гонадного происхождения. Во внегонадном биосинтезе эстрогенов может быть выделен периферический и локальный (внутриопухолевый) компонент. Первый обеспечивается, главным образом, жировой тканью. Продукция эстрогенов в самой ткани новообразования, несомненно, может служить стимулом к опухолевой прогрессии, но не исключено, что на относительно ранних этапах неопластической трансформации она участвует и в формировании биологической природы карцином эндометрия. Не следует сбрасывать со счетов способность эстрогенов к взаимной конверсии в ткани эндометрия и особенности восприятия этой тканью эстрогенного сигнала, нарушение чего может приводить к меньшей индукции рецепторов прогестерона. Роль ожирения как фактора риска возникновения РЭ в репродуктив-

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2007. Приложение ном возрасте не менее значима, чем в менопаузе, что отличает это заболевание от рака молочной железы. Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, гипер-лептинемия, избыток ИПФР-1, нарушенная толерантность к глюкозе, явный сахарный диабет и т.д. – это те относительно новые (или вновь родившиеся) факторы риска РЭ, которые могут взаимодействовать с ги-перэстрогенизацией и выступать, помимо этого, в качестве независимых модификаторов частоты заболевания. В последние годы предпринимаются попытки не только модифицировать устоявшуюся терминологию (например, гормонозависимый, или I патогенетический вариант по Я.В. Бохману, нередко обозначают как «обычный», а II, или гормононезависимый, – как «специальный»), но и обращать больше внимания на роль молекулярно-генетических факторов (микросателлитная нестабильность, состояние генов CYP19, CYP17, CYP1B1, COMT, а также K-ras, PTEN, c-myc, p53 и т.д.) в формировании различных типов рака тела матки. Как следствие, понятно, что сохраняет актуальность анализ взаимосвязи этих факторов с влиянием тех стероидных и нестероидных гормональных индукторов новообразования, уровень которых в циркуляции или опухолевой ткани может быть подвергнут непосредственному измерению. Такой вывод свидетельствует о необходимости продолжения поиска тех критериев, которые позволят с большей степенью надежности классифицировать вариант заболевания. В то же время, как нам уже приходилось отмечать, не исключено, что оба типа рака тела матки являются гормонозависимыми. Если в возникновении первого варианта большую роль играют эстрогены «экзогенной природы» (т.е. циркулирующие в крови и попадающие в организм извне), то развитие второго, характеризующегося более агрессивным течением, не исключено, поддерживается эстрогенами, синтезирующимися локально, непосредственно в ткани эндометрия. Можно допустить, что два варианта РЭ, по сути, отражают существование промоторного и генотоксического типов гормонального канцерогенеза и являются клиническими эквивалентами последних. Соответственно, переосмысления требует и подход к гормонотерапии рака эндометрия, в том числе в его адъювантном и неоадъювантном варианте. Отсутствие значимых различий в рандомизированных исследованиях по адъювантному применению про-гестинотерапии не должно рассматриваться как рекомендация к полного отказу от такого воздействия, а лишь свидетельствовать о желательности расширения ассортимента используемых средств, учета гетерогенности заболевания в пределах даже одного патогенетического варианта и опоры на представление о больных «высокого» и «низкого» риска.