Состояние процессов камнеобразования в почках на фоне андрогенной терапии

644111, г. Омск, ул. Березовая, 3

ГОУ ВПО Омская ГМА Росздрава, кафедра факультетской хирургии с курсом урологии, тел. (3812)35-91-56

Патогенез уролитиаза представляет собой достаточно сложную цепь биохимических нарушений, и исследование мочи дает наиболее полную информацию о взаимоотношениях белковых и солевых компонентов. Исследование органического матрикса мочевых камней позволило предположить, что именно протеины инициируют уролитиаз путем связывания неорганических ионов, в результате чего формируется центр кристаллизации камнеобразующих солей. Исследования роли белков мочи при кристаллизации солей показали преципитационный эффект на оксалат кальция, уромукоида, мукопротеина и неиден-тифицированных белков. Таким образом, патогенез уролитиаза представляет собой цепь последовательно формирующихся патологически прочных связей между определенными белковыми (пептидными) и солевыми компонентами.

По-видимому, протеины мочи могут выполнять двойную роль: с одной стороны – поддерживать соли мочи в растворенном состоянии (структурно полноценные белки), с другой, – при нарушениях структуры белковых молекул, они теряют функцию «защитного коллоида» и начинают выступать инициаторами процесса кристаллизации солей мочи. С позиций аутоволновой теории молекулярных взаимоотношений в биожидкости следует полагать, что структурные изменений белковых молекул, которые могут быть вызваны различными причинами (генетические аномалии, нарушение ферментативного протеолиза, изменение функций канальцев почек и др.), приводят их к потере физиологического аутоволнового ритма. В результате возникают нарушения координации взаимодействия различных видов белковых молекул между собой, а также с молекулами других органических и минеральных веществ. Эти нарушения, с одной стороны, влекут за собой потерю нормальных межмолекулярных отношений в среде, а с другой – создают условия для возникновения в ней патологических агрегаций. Метод клиновидной дегидратации позволяет выявить нарушения в структурной организации мочи и представить их в специфических макроструктурах.

Известно, что при наличии белка в биологических жидкостях ее высушенная капля имеет краевую белковую (аморфную) зону и солевой центр, выполненный кристаллами. В активной стадии уролитиаза имеет место феномен патологической кристаллизации солей мочи в краевой белковой зоне. Новая технология позволяет зафиксировать аномальные связи между белковыми и солевыми структурами, которые являются структурной единицей формирующегося почечного камня.

В норме белковые и минеральные элементы мочи связаны между собой непрочно, и при гидратации капли мочи белки распределяются по ее периферии, а соли локализуются в центре. При активном кам-необразовании белковые и минеральные элементы мочи связаны между собой патологически прочно. При дегидратации в этих случаях связи не разрываются, белок «тянет» за собой соль в краевую зону, где она и кристаллизуется. Установлено, что те соли, которые кристаллизуются в краевой белковой зоне, и являются камнеобразующими [6].

Разработанная в 1990-х годах в НИИ геронтологии и МОНИКИ отечественными учеными проф. В.Н. Шабалиным и С.Н. Шатохиной новая диагностическая технология исследования мочи – «Литос-система» позволяет определять процесс камнеобразования в почках, степень его активности (I – слабая, II – умеренная, III – высокая). «Литос-система» разрешена к применению Минздравом РФ в 1997 г. и выпускается в специальных диагностических наборах [7].

Преимуществами теста являются: диагностика степени камнеобразования до формирования морфологических проявлений, возможность мониторинга процесса камнеобразования у конкретного больного, выбор оптимального периода для дробления камней с целью предотвращения рецидива. Исследование неинвазивно. На сегодняшний день Литос-тест является единственным методом, позволяющим выявлять доклиническую стадию уролитиаза. Метод основан на феномене патологической кристаллизации солей в белковой среде при переходе мочи из жидкого состояния в твердое, т.е. при дегидратации (высушивании) капли мочи в определенных условиях.

Нами было предпринято исследование с целью изучения процессов камнеобразования у пациентов с радикально излеченным уролитиазом на фоне андрогенной терапии.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование с группой сравнения были включены пациенты, наблюдавшиеся в урологической клинике ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии Росздрава на базе урологического отделения Омской областной клинической больницы. Методом «случай-контроль» были сформированы: основная группа – пациенты с радикально излеченным уролитиазом и гипогонадизмом, находящиеся на андрогенной терапии, и группа сравнения – пациенты с радикально излеченным уролитиазом и гипогонадизмом, не получающие андрогенную терапию, по 10 пациентов в каждой. В процессе исследования проводилось анкетирование пациентов с помощью опросника Aging Male Simptoms по Heinemann с оценочной шкалой и Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ-5). При обследовании пациентов оценивались: индекс массы тела, биохимические показатели сыворотки крови, данные денситометрии, уровень общего тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л). Концентрация биохимического показателя сыворотки крови – ионизированного кальция (норма 1,03-1,29 ммоль/л) определялась на автоматическом биохимическом анализаторе Automatic Analyzer 912 BOEHRINCER MANNHEIM («Hitachi», Япония (Италия)) с использованием стандартных наборов фирмы «Roche» (Германия). Уровни тестостерона определялись на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros ECi» (Johnson and Johnson (Великобритания)) методом усиленной хемилюминесценции. Кровь для исследования забиралась в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены.

Денситометрия проводилась на аппарате DXL Calscan (Lund, Швеция). При оценке показателей денситометрии использовались следующие нормативы:

Т-критерий > 0; Ζ-критерий > 0 – патологии не выявлено.

Т-критерий > -1; Ζ-критерий > 0 – патологии не выявлено, необходим контроль денситометрии.

Т-критерий > -1; Ζ-критерий < 0 – факторы риска остеопении.

Т-критерий < -1; Ζ-критерий > 0 – факторы риска остеопении.

Т-критерий от -1 до -2,5; Ζ- критерий < 0 – остеопения.

Т-критерий от < -2,5; Ζ- критерий < 0 – остеопороз.

С целью верификации уролитиаза проводилось ультразвуковое обследование органов мочеполовой системы на аппарате Aloka ProSound SSD-α 10 с использованием конвексного датчика с частотой 5-8 МГц.

После исключения противопоказаний (рака предстательной железы, выраженного повышения гемоглобина и/или гематокрита) пациентам основной группы назначалась одна из лекарственных форм тестостерона, сроком не менее чем на 6 месяцев:

• -    Андрогель (Solvay Pharma, Нидерланды) – 5 г геля (50 мг тестостерона) наружно, ежедневно;

• -    Небидо (Bayer Sсhering Pharma, Германия) – 4 мл внутримышечно (1000 мг тестостерона) 1 раз в 3 месяца;

• -    Сустанон-250 (Organon, Нидерланды)– 1 мл внутримышечно (250 мг эфиров тестостерона) 1 раз в 3 недели;

• -    Омнадрен-250 (Polfa, Польша) – 1 мл внутримышечно (250 мг эфиров тестостерона) 1 раз в 4 недели.

Обследования пациентов проводились до и на фоне андрогенной терапии.

Рис. 1. Распространенность остеопороза и остеопении у мужчин в основной группе и группе сравнения

Для оценки процессов камнеобразования использовалась система Литос-тест. Исследование проводили с помощью специальной тест-карты, состоящей из 4-х окон. В одно из них наносилось 0,02 мл (в форме капли) нативной мочи из свежевыделенной утренней порции, в другое – 0,02 мл мочи, смешанной с белковым Литос-реактивом. Для исследования использовалась утренняя порция мочи, не допускалось использование мочи с наличием глюкозы. После высушивания образцов в стандартизованных условиях визуально считывалась информация о наличии процесса камнеобра-зования и степени его активности. «0» степень активности камнеобразования свидетельствовала об отсутствии роста камня в почке. Степень активности камнеобразования – «I»–«III» свидетельствовала о формировании и росте камня.

Основная-1, Сравнения-2

Рис. 2. Степень активности процесса камнеобразования в основной группе и группе сравнения

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0) [8]. Сравнение несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни, а по качественным признакам – с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты. Пациенты обеих групп статистически значимо отличались по уровню тестостерона и симптомам гипогонадизма, при отсутствии различий по другим исследуемым показателям (см. таблицу).

Данные по распространенности остеопороза и остеопении у пациентов основной группы и группы сравнения представлены на рис.1.

Рис. 3. Распределение пациентов основной группы и группы сравнения по степеням выраженности процессов камнео-бразования

У пациентов, получающих андрогенную терапию, процессы камнеобразования протекали статистически значимо в меньшей степени, по сравнению с пациентами, не получающими андрогенную терапию, что свидетельствует о негативном влиянии дефицита тестостерона на процессы камнеобразования (рис.2).

Распределение пациентов основной группы и группы сравнения по степеням выраженности процессов камнеобразования представлено на рис. 3.

Соответственно, у пациентов с гипогонадизмом, не получающих андрогенную терапию, процессы камнеобразования, согласно обследованию системой «Литос-тест» протекали более активно, что приводило к большей распространенности (статистиче-

Данные обследования пациентов основной группы и группы сравнения

Показатель	Основная группа (n=10)	Группа сравнения (n=10)	*p
Возраст, лет	53 [46;56]	54 [50;60]	0,38
ИМТ, кг/м2	24 [24;28]	28 [25;30]	0,22
Балл опросника AMS	32 [31;39]	50 [41;55]	0,004
Балл ЭД по МИЭФ-5	16 [14;22]	14 [11;16]	0,11
Общий тестостерон, нмоль/л	15,8 [15,3;16,7]	7,5 [6,5;8,3]	0,001
Денситометрия T-критерий	-1,5 [-1,8;-0,6]	-2,0 [-2,4;-1,1]	0,16
Денситометрия Ζ-критерий	-1,4 [-1,6;-0,4]	-1,5 [-1,9;-1,0]	0,70
Ионизированный кальций, моль/л	1,25 [1,19;1,28]	1,23 [1,14;1,30]	0,76

* U-тест Манна-Уитни

□ Основная группа ■ Группа сравнения

* точный критерий Фишера

Рис.4. Частота рецидива уролитиаза у пациентов основной группы и группы сравнения ски значимой) рецидива уролитиаза в этой группе (рис. 4).

При этом у двух пациентов с рецидивом уролитиаза из основной группы степень камнеобразования, согласно данным обследования системой «Литос-тест», составила 3, а из семи пациентов с рецидивом уролитиаза из группы сравнения у пяти – 3 и у двух – 2, то есть была отмечена высокая степень камнео-бразования.

Обсуждение. Пациенты двух сравниваемых групп статистически значимо отличались по уровню тестостерона и симптомам гипогонадизма, при отсутствии различий по другим исследуемым показателям. В группе пациентов с гипогонадизмом наблюдались более тяжелые отклонения в минеральной плотности костной ткани, что подтверждено значительно более высоким процентом диагностированного остеопороза по денситометрии. У пациентов, получающих андрогенную терапию, процессы кам-необразования протекали статистически значимо менее интенсивно, по сравнению с пациентами, не получающими андрогенную терапию, что свидетельствует о негативном влиянии дефицита тестостерона на процессы камнеобразования.У пациентов с гипогонадизмом, не получающих андрогенную терапию, процессы камнеобразования, согласно обследованию системой «Литос-тест», протекают более активно. Это приводит к значительно большему проценту рецидива уролитиаза в этой группе.

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о наличии более выраженных процессов камнеобразования у пациентов с гипогонадизмом, что приводит к большей частоте рецидива уролитиаза у этих пациентов. При этом андрогенная терапия обладает профилактическим воздействием на процессы камнеобразования. Таким образом, учитывая негативное влияние гипогонадизма на костно-кальциевый обмен и его важную роль в процессах камнеобразования, у больных уролитиазом мужчин необходимо проведение патогенетической андрогенной терапии, направленной на устранение гипогонадизма.

Неинвазивность, техническая простота и доступность метода «Литос-тест» дает основание применять его в качестве экспресс-скрининг-метода для обследования широких контингентов населения, в том числе и с возрастным гипогонадизмом. При проведении амбулаторных и скрининговых исследований необходимо использовать исследование мочи с помощью «Литос-системы», которая предоставляет возможность диагностировать заболевание до формирования конкремента в почке, устанавливать клиническую стадию течения у больных с наличием камней в почках и определять степень активности процесса камнеобразования.