Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных хроническим алкоголизмом

Изучение роли генетически обусловленных и приобретенных форм патологии гемостаза в патогенезе хронических заболеваний почек различного генеза, в том числе при формировании алкогольной нефропатии в условиях ХА, является весьма актуальным. Углубление имеющихся представлений о патофизиологии почек и системы гемостаза при алкоголизме важно не только с академических позиций, но и перспективно для точного прогнозирования исходов хронической болезни, выявления групп риска по развитию быстро прогрессирующих форм заболевания, разработки новых подходов к лечению этой патологии.

Цель исследования: оценить роль различных форм тромбофилии в развитии хронической болезни почек токсического генеза на фоне ХА. В связи с этим обращается внимание на особенности клинико-лабораторных проявлений, отражающих основные механизмы развития и выраженность тромбофилии, на роль предтромбо-тических состояний, ассоциированных с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при алкогольной нефропатии, а также на значение тромбофилии, обусловленной гиперпродукцией или аномалиями плазменных факторов свертывания крови, дефицитом физиологических антикоагулянтов и нарушениями фибринолиза в процессах снижения массы функционирующих нефронов у больных ХА. Проводилась прогностическая оценка маркеров предтромботических состояний и тромбофилии при токсической нефропатии у лиц с ХА.

Материал и методы

Обследовано 92 пациента с ХА длительностью 8,50 (6,00; 12,50) лет, их средний возраст составил 32,50 (26,00; 40,50) года. У всех пациентов наркологом установлена вторая стадия ХА (согласно классификации И.Н. Пятницкой, 1994). Доза потребления алкоголя в среднем составляла 34,0±6,1 мл этанола на 1 кг массы тела в неделю. В обследуемую группу не включались больные ХА, не давшие информированного согласия на участие, в возрасте более 60 лет, с сопутствующей патологией, а также перенесшие психоз с клиническими проявлениями абстинентного синдрома: значительный тремор рук, языка или век, анорексия, нарушение ритма сердца, повышение артериального давления, одышка, тревога, бессонница и др. У 43 (46,74%) больных ХА патология почек не выявлялась (группа 1), у 49 (53,26%) пациентов имелись признаки алкогольной нефропатии (группа 2), из них с микроальбуминурией было 12 (24,49%) больных, с протеинурией 37 (75,51%) больных. Микрогематурия, микроальбуминурия, протеинурия, стойкость мочевого синдрома (3 мес. и более) и его связь с употреблением алкоголя, а также результаты проведенного нами расширенного обследования в клинике позволили диагностировать одну из наиболее часто встречающихся “почечных” форм алкогольной болезни – хронический алкогольный гломерулонефрит. Группу сравнения составили 50 здоровых доноров.

Материалом являлась периферическая кровь, взятая утром натощак из локтевой вены в количестве 10 мл. Методы исследования подразделяли на функциональные, биохимические и гемостазиологические. Функции почек оценивали по показателям суточной протеинурии, удельного веса и относительной плотности мочи, скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, данным экскреторной урографии и динамической нефрос-цинтиграфии на гамма-камере OPEN DIACAM (“Siemens”, Германия) с введением 131йод-гиппурата, внутрипочечной гемодинамики (клинический маркер внутригломеруляр-ной гипертензии) с помощью определения почечного функционального резерва по J.P. Bosch (1983), а также по показателям общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, гомоцистеина, С-реактивного белка, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы сыворотки крови.

Систему гемостаза оценивали, учитывая показатели протромбина по Квику, тромбинового и каолинового времени, уровня тромбоцитов, агрегации тромбоцитов с адреналином и ристомицином, скорости и времени агрегации тромбоцитов, эндотелина-1, антитромбина ІІІ, протеина С, фактора Виллебранда, растворимых фибрино-мономерных комплексов, активности факторов свертывания V, VІІ, VІІІ. Статистический анализ полученных данных проводили при помощи пакетов программ STATISTICA 6.0 и БИОСТАТИСТИКА 4.03. Непрерывные переменные на нормальность распределения проверяли с помощью кривой Гаусса и критерия Шапиро–Уилка. В связи с асимметричностью распределения данные представляли в виде Ме (LQ;UQ): медианы и процентилей (25-го и 75-го). Гипотезу равенства дисперсий проверяли, используя тест Левена, проводили корреляционный анализ, статистическую значимость различий между переменными оценивали с помощью критериев Манна– Уитни и Вилкоксона.

Спектр показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ХА представлен в таблице. Количество тромбоцитов в периферической крови у больных ХА как без алкогольной нефропатии (группа 1), так и с алкогольным поражением почек (группа 2) было соизмеримым (p>0,05) со значениями аналогичных показателей у здоровых доноров. Однако активность фактора Виллебранда (главного кофактора адгезии тромбоцитов к субэндотелию) и степень агрегации тромбоцитов с ристомици-ном у больных ХА с сопутствующей нефропатией были статистически значимо (p<0,05) выше аналогичных показателей у здоровых доноров, тогда как в группе больных ХА без патологии почек алкогольного генеза значимых различий с контрольными значениями не выявлено (p>0,05), имеется лишь тенденция к увеличению активности данного фактора. Помимо роста адгезии тромбоцитов к эндотелию в группе больных ХА с алкогольной нефропатией дополнительно выявлено усиление степени агрегации тромбоцитов с адреналином на 40,37% в сравнении с контролем (p<0,05), а в группе пациентов с ХА без почечной патологии этот показатель вырос лишь на 32,09% (p<0,05) при oтсутствии межгрупповых различий. Верoятно, активация агрегации тромбoцитов связана с приемом алкоголя, который вызывает стимуляцию

Таблица

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у здоровых доноров и у больных ХА с алкогольной нефропатией и без патологии почек, Me (LQ; UQ)

Примечание: статистическая значимость различий показателя с аналогичным: p – в группе здоровых доноров, p1 – в группе больных ХА без алкогольной нефропатии.

симпатоадреналовой системы [1]. Кроме того, у больных ХА в сoстоянии абстиненции прекращение алкoголиза-ции нарушает установившийся гомеостаз алкоголя и уменьшает устойчивость организма к действию иных стресс-реализующих факторoв среды, приводя, в конечном итоге, к формированию неспецифической адаптивной реакции [2–4, 6, 7]. Известно, что неспецифическая адаптация также сопровождается выбросом адреналина, а рост содержания данного стресс-гормона в крови влечет за собой активацию внутрисосудистой агрегации тромбоцитов [1, 7, 8].

Параллельно с усилением степени агрегации тромбоцитов у больных ХА выявлено изменение скоростных показателей агрегации кровяных пластинок. Так, пациентам с ХА и сопутствующей алкогольной нефропатией требовалось меньше времени для агрегации тромбоцитов в сравнении с таковым в группе контроля (p<0,05), а скорость агрегации при этом была значительно выше аналогичного показателя в группе 1 (p<0,05), не имеющих повреждений печени алкогольного генеза.

Экспериментальным путем установлено, что при введении адреналина кроликам в кровоток поступают фрагменты плазматических мембран эндотелиоцитов и тромбоцитов, называемые микровезикулами. Предполагается, что микровезикулы способны к синтезу тромбоксана А2, активации тромбоцитов, взаимодействию с фибриногеном и образованию агрегатов с кровяными пластинками [5, 6].

В нашем исследовании показано, что среди показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при ХА наиболее существенным образом изменялся уровень эндо-телина-1. Во всех группах больных ХА он был существенно выше (p<0,001) контрольных значений у здоровых доноров, причем формирование алкогольной нефропатии способствовало дальнейшему росту концентрации эндотелина-1 до величин, превосходящих таковые у пациентов без алкогольного повреждения клеток печени (p<0,001).

Нами выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между уровнем эндотелина-1 и степенью адреналин-индуцированной агрегации, а также активностью фактора Виллебранда (rs=0,46, р<0,05 и rs=0,51, р<0,01 соответственно). Следовательно, подтверждается существенная роль дисфункции эндотелия в механизмах гиперагрегации тромбоцитов у больных ХА [5, 9]. Известно, что эндотелин-1 увеличивает поступление ионов кальция в кровяные пластинки, усиливая их агрегацию, участвует в процессах пертурбации эндотелия [5].

Таким образом, у больных алкоголизмом при нормальном количестве тромбоцитов в периферической крови имеет место усиление их агрегации, наиболее выраженное при ХА со сформировавшейся нефропатией алкогольного генеза на фоне увеличения в крови концентрации эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда. Существенное повышение уровня эндотелина-1 при росте активности главного кофактора адгезии тромбоцитов к эндотелию может быть прогностически неблагоприятным признаком и выступать одним из маркеров запуска механизмов гиперагрегации тромбоцитов, пред-тромботических состояний и тромбофилии при токсической алкогольной нефропатии у лиц с ХА.