Состояние tnf-опосредованного пути регуляции апоптоза лимфоцитов у больных параноидной шизофренией

Томск, ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, ОГУЗ Томская клиническая психиатрическая больница

Р е з ю м е : Параноидная шизофрения сопровождается дизрегуляционными изменениями продукции и рецепции TNF-α мононуклеарными лейкоцитами периферической крови, реализации рецептор-зависимого апоптоза иммунокомпетентных клеток крови. Ключевые слова : шизофрения, лимфоциты, апоптоз, фактор некроза опухоли альфа.

S u m m a r y The paranoid schizophrenia are accompanied dysregulation production key cytokine – TNF-α and expression his receptors mononuclears by leukocytes of peripheral blood, realization a receptor – dependent of an apoptosis immune blood cells. Key words : paranoid schizophrenia, lymphocytes, apoptosis, tumor necrosis factor alpha.

В настоящее время при рассмотрении механизмов развития шизофрении существенное внимание отводится изучению иммунопатогенеза. Фундаментальным механизмом регуляции процессов пролиферации и дифференцировки иммуноцитов является аппоптоз [2]. Одним из ключевых механизмов регуляции апоптоза лимфоцитов является рецепторный TNF-α-опосредованный путь [3, 5]. Вместе с тем данные литературы об изменении продукции TNF-α-клетками (микроглия, лейкоциты) при шизофрении носят противоречивый характер [1, 2, 8, 9].

Цель – оценка состояния TNF-опосредованного пути реализации апоптоза лимфоцитов крови при параноидной шизофрении.

Материал и методы . Обследовали 60 мужчин, больных параноидной шизофренией (согласно критериям МКБ-10, рубрика F20.0), находившихся на стационарном лечении в ОГУЗ ТКПБ. Среди них 25 больных с непрерывным течением заболевания (F20.00), 35 – с эпизодическим (F20.01—03). Обследование 37 больных проводилось на фоне клинически выраженного обострения заболевания до назначения психофармакокоррекции и через 1,5—2

месяца при регрессии психопатологической симптоматики в состоянии неполной терапевтической ремиссии в результате проведения психофармакотерапии. У 21 больного параноидной шизофренией проведение нейролептико-терапии не приводило к полной редукции продуктивной психопатологической симптоматики. В зависимости от длительности заболевания пациенты были разделены на три группы: менее 5 лет (21 чел.), 5—10 лет (23), более 10 лет (16). Исключали наличие инфекционных заболеваний, алкогольной и наркотической зависимостей. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту.

Исследовали стабилизированную гепарином (25 ЕД/мл) венозную кровь. Содержание TNF-α и растворимого рецептора к нему (sTNF-R) в супернатантах культур мононуклеаров оценивали с помощью иммуноферментного анализа («Procon», Россия и «Biosurce», США). Оценку презентации мембраносвязанного рецептора к фактору некроза опухоли первого типа (TNF-R1) в культурах мононуклеарных клеток периферической крови проводили методом проточной лазерной цитометрии. Апоптоз лимфоцитов оценивали путем регистрации экспрессии на внешней поверхности клеточной мембраны фосфатидилсерина с помощью аннексина V, меченного FITC («Caltag», США). Достоверность различий средних величин оценивали с помощью непараметрических критериев Манна–Уитни (для независимых выборок).

Результаты и обсуждение . У пациентов с параноидной шизофренией в период обострения психопатологической симптоматики содержание TNF-α в супернатантах интактных культур мононуклеаров резко возрастало и уменьшалось при стимуляции митогенами (ФГА и ЛПС) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых людей (рис. а). После проведения нейролептикотерапии обследованных больных как при редукции психопатологической симптоматики, так и в группе больных, резистентных к психофармакотерапии, содержание TNF-α в супернатантах культур мононуклеаров снижалось. Выявлено достоверное относительно контрольных значений снижение количества TNF-R1 несущих лимфоцитов в интактной культуре клеток у пациентов с эпизодическим течением шизофрении, а также у больных параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики в результате нейролептикотерапии независимо от характера течения заболевания (рис. б). Наряду с экспрессией мембранных рецепторов активация клеток сопровождается синтезом растворимых форм рецепторных молекул [9]. Шизофренический процесс сопровождается увеличением продукции sTNFR вне зависимости от периода,

Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2007. № 2 (45)

характера течения и длительности заболевания (рис. в). В настоящее время наиболее изученным является молекулярный механизм регуляции клеточного гомеостаза путем модуляции апоптоза [5]. Уровень спонтанного апоптоза лимфоцитов возрастал в период обострения и угнетался в период редукции психопатологической симптоматики после нейролептикотерапии (рис. г). Полученные данные подтверждают гипотезу о возможной связи между уровнем апоп-тотической гибели клеток и особенностями течения шизофрении.

% 700

% 250

- стимуляция ФГА

- интактная культура клеток

Рис. Содержание TNF-α (а), TNF-R1 несущих лимфоцитов (б) и sTNF-R (в) в культуре мононуклеарных лейкоцитов крови, особенности апоптоза в лимфоцитарной популяции (г) у больных шизофренией (% от значений у здоровых доноров); 1 – у больных с непрерывным течением шизофрении, 2 – эпизодическим течением шизофрении, 3, 4, 5 – с длительностью заболевания до 5, от 5 до 10 и более 10 лет соответственно, 6 – у больных шизофренией в период обострения заболевания, 7 – в период редукции психопатологической симптоматики, 8 – у больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии

Таким образом, острое и хроническое течение шизофренического процесса сопровождается дизрегуляционными изменениями продукции и рецепции TNF-α, что может обусловливать изменение реализации рецептор-зависимого апоптоза иммунокомпетентных клеток крови и способствовать развитию иммунологических нарушений при шизофрении.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ «Молекулярные механизмы нарушений структуры, метаболизма и функций клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4), а также государственными контрактами на проведение НИР РИ-19.0/001/011 «Разработка способов коррекции нарушений регуляции апоптоза клеток при патологических процессах    в    условиях    окислительного    стресса»

(№ 02.442.11.7276 от 20.02.2006).