Сосудистые нарушения при ожирении: факторы риска и клинические особенности

Введение. В развитых странах сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности и одной из основных причин инвалидности среди взрослого населения. В России болезнями системы кровообращения страдают 21,6 млн. человек. Сердечно-сосудистые болезни обусловливают почти половину (48,3%) случаев инвалидизации по всем причинам. В структуре общей смертности населения на долю болезней системы кровообращения приходится 56,7%. Рост смертности, главным образом, растет за счет потерь в трудоспособном возрасте. [1].

Сегодня мы выделяем как не модифицируемые факторы риска (генетические, демографические – пол, возраст), так и модифицируемые факторы (употребление большого количества жирной пищи; питание, обогащенное жирами и легкоусвояемыми углеводами; дефицит пищевых антиоксидантов; гиподинамия-гипокинезия; стрессы; алкоголь; курение).

Большинство ССЗ, как у мужчин, так и у женщин наблюдается в возрасте старше 65 лет. В этом возрастном периоде они обусловливают почти 85% смертей. Риск развития ССЗ у мужчин значительно выше, чем у женщин (49% – мужчины, 32% – женщины в возрасте 40 лет). У мужчин в 2-5 раз выше риск развития ИБС, а риск инсульта в 1,25 раз выше, чем у женщин. Это различие наиболее отчетливо наблюда- ется в возрасте до 65 лет и значительно изменяется после менопаузы, когда риск развития ССЗ у женщин становится в 2-3 раза выше риска женщин того же возраста, но в пре-менопаузальном периоде [2]. Снижение уровня эстрогенов приводит к нарушению эндотелий зависимой вазодилатации вследствие снижения продукции оксида азота.

Наследственность является независимым фактором риска ССЗ. Риск преждевременного развития ССЗ (мужчины моложе 55 лет, женщины моложе 65 лет) повышается более чем в три раза при наличии ближайшего родственника с патологией сердечно-сосудистой системы, в шесть раз с развитием ССЗ в возрасте до 45 лет, либо – двух ближайших родственников с наличием ССЗ [2].

Курение является одним из основных факторов риска ССЗ. В России с этой вредной привычкой связаны 40% случаев смерти от ИБС среди мужчин и 10% случаев смерти от инсульта среди женщин. В табачном дыме содержится более 4000 вредных веществ, многие из которых токсичны для сердечно-сосудистой системы: монооксид углерода, нитрозамины, полициклические ароматические углеводороды и др. Курение вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие повреждения эндотелия токсинами и свободными радикалами табачного дыма. Кроме того, компоненты дыма активируют тромбоциты и нейтрофилы, что в свою очередь усиливает продукцию свободных радикалов, усиливается адгезия моноцитов к эндотелиоцитам, что является ранним проявлением атеросклероза [3]. Курение сочетается с повышением маркеров воспаления: концентрация в сыворотке крови СРБ, уровней интерлейкина-8, фактора некроза опухолей-α и межклеточных молекул адгезии [4]. У курильщиков чаще выявляется гипергомоцистеинемия, выраженность которой прямо коррелирует с интенсивностью курения.

Кроме того значимо повышает риск развития ССЗ наличие дислипидемии и сахарного диабета. Многочисленные международные исследования (4S, CARE, Framingham, PROCAM) убедительно доказали, что гиперхолестеринемия напрямую связана со смертностью от ССЗ. В частности, повышенное содержание в плазме липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) отчетливо связано с развитием коронарного, каротидного и периферического атеросклероза. Причем атерогенными свойствами обладают модифицированные ЛПНП – результат перекисного окисления [5]. Окисленные ЛПНП также индуцируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [6].

Сахарный диабет также значимо повышает риск развития ССЗ и смертность от них. Нарушение метаболизма глюкозы ведет к гликозилированию белков и образованию конечных продуктов гликозилирования, которые вызывают активацию свободнорадикальных процессов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, макрофагах и других клетках. Усиление свободнорадикальных процессов является одним из триггерных факторов, ведущих к развитию и прогрессированию атеросклероза [7].

В многочисленных исследованиях показано, что ожирение является самостоятельным, независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующихся высокой смертностью. Степень кардиоваскулярного риска при ожирении зависит от распределения жировой ткани в организме и значительно выше при так называемом центральном, или андроидном, типе, т. е. при преимущественном отложении жира в области туловища по сравнению с бедрами и ягодицами. У пациентов с ожирением увеличен сердечный выброс для восполнения возросших метаболических потребностей, который достигается не за счет увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а за счет увеличения ударного объема. Высокий сердечный выброс ведет к развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции.

Ожирение часто сопровождается инсулинорезистент-ностью, что повышает риск ССЗ [4]. Ожирение сопровождается повышением уровня ренина в плазме, тем самым активируя ренин-ангиотензиновую систему, что способствует дисфункции эндотелия [6].

Ожирение также может способствовать развитию хронической болезни почек (ХБП) путем увеличения гломерулярного обьема за счет гиперпродукции мезангиального матрикса и гипертрофии подоцитов [8]. Кроме того, триглицериды и свободные жирные кислоты могут быть сами по себе нефротоксичными, содействуя продуцкии провоспа-лительных цитокинов [9].

Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гломерулонефрит. Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и протромботических свойств[10].

В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы.

Поскольку дисфункция эндотелия связана с дисбалансом между продукцией вазодилататоров и вазоконстрикторов, тромбогенных и атромбогенных факторов, ангиогенных факторов и их ингибиторов, выделяют вазомоторную, тромбофилическую, адгезивную и ангиогенную формы эндотелиальной дисфункции [11].

Тромбофилическая форма ДЭ, обусловлена нарушением нормального соотношения веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс.

Нарушение соотношения между атромбогенными и тромбогенными веществами, образующимися в эндотелии, может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию. Значительное снижение тромборе-зистентности сосудов имеет место при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете и опухолевых заболеваниях [12, 13].

Адгезивная форма ДЭ обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия, постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. При участии Р- и Е-селектинов осуществляется задержка и неполная остановка лейкоцитов (роллинг), а ICAM-1 и VCAM-2, взаимодействуя соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их полную остановку (адгезию) [14].

Ангиогенная форма ДЭ связана с нарушением неоангиогенеза, процесса, в котором выделяют следующие стадии: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирование сосудов [11].

Вазомоторная форма ДЭ обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах, как системного повышения артериального давления (АД), так и локального ангиоспазма [12, 15].

Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов [16].

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) и её роль в повреждении сосудов представляется важным звеном в сердечно-сосудистом континууме. Современные данные убедительно демонстрируют, что микроальбуминурия является не только маркером вовлечения в патологический процесс почек, но и точно отражает, как степень генерализованного поражения микрососудов, так и степень суммарного риска развитий осложнений и неблагоприятных исходов. В различных исследованиях было показано, что микроальбуминурия является независимым фактором риска ишемической болезни почек, ССЗ и других причин смертности при сахарном диабете, артериальной гипертензии [17, 18].

Пациенты и методы. Нами было обследовано 108 пациентов (90 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 43 до 65 лет (средний возраст 54,62±0,43) с МС. В исследование включали пациентов, соответствующих критериям IDF и AHA/NHLBI 2009 года [19]. Критериями исключения были сахарный диабет 1 типа, онкологическое заболевание, ХБП 3 стадии, выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 70 г/л), дыхательной недостаточности 2 степени, острое нарушение мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда в анамнезе. Контрольную группу составили 28 больных без признаков МС, средний возраст которых составил 54,82±0,27, ИМТ – 25,68±042. Среди них количество женщин составляло 67,86 %, мужчин – 32,14%. В основной группе количество женщин составляло 83,3%, мужчин – 16,7%. По полу и возрасту группы не различались.

На этапе скрининга проводился сбор данных анамнеза, объективный осмотр, антропометрия. При проведении антропометрического исследования нами оценивался в первую очередь такой показатель как окружность талии (ОТ, см), окружность бедер (ОБ, см) и рассчитывалось соотношение ОТ/ОБ, позволяющее дифференцировать фенотипический вариант ожирения. Ожирение расценивалось как абдоминальное при ОТ/ОБ у женщин более 0,80, у мужчин – более 0,94. Степень ожирения оценивали по ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²).

Массу тела считали нормальной при ИМТ в пределах 2025 кг/м2, избыточной – при ИМТ 25-30 кг/м2, ИМТ более 30 кг/м2 расценивали, как ожирение. Методом анкетирования подробно изучали жалобы больных, анамнез заболевания, наследственный анамнез. Уделялось внимание образу жизни пациентов – особенностям питания, физической активности, наличию вредных привычек, в частности курению. Во время проведения обследования пациенты не получали медикаментозную терапию. Получаемая до обследования терапия была отменена за 3 месяца до начала данного исследования. Всем пациентам проводили клинико-лабораторное обследование с помощью стандартных лабораторных методик, которое включало определение показателей липидограммы, концентрации инсулина крови, С-пептида, мочевой кислоты, гомоцистеина плазмы. Уровень МАУ напрямую, без перерасчета, определяли турбодиметриче-ским методом на иммунохемилюминисцентном анализаторе «IMMULITE» (США) у всех пациентов в утренней порции мочи, считая референтной величину показателя не выше 20 мг/л [20]. Исследование внутрипочечного кровотока проводилось методом цветовой доплерографии с импульсной доплерометрией на приборе Aloka SSD-5500 (Япония). Исследовались магистральные и интраренальные почечные артерии (сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Скоростные показатели интраре-нальных почечных артерий измерялись с коррекцией угла локации, не превышающем 20 градусов, а показатели магистральных почечных артерий измерялись при коррекции угла локации не более 60 градусов. Определяли резистивные характеристики артериального кровотока (RI и PI). RI – индекс резистивности или индекс периферического сопротивления – отражает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения и определяется по формуле. PI – индекс пульсации – отражает упруго-эластические свойства сосудов.

Нормальными показателями считаются данные значения: PI=0,85-1,3, RI=0,54-0,7 [21].

Кроме того, у всех пациентов исследовали сосудодвигательную функцию эндотелия с помощью ультразвукового аппарата ALOKA SSD-5500 линейным электронным муль-тичастотным датчиком 5-13 МГц по методике Celermajer и соавт. [22].

Исходно измерение диаметра плечевой артерии осуществляли в покое с помощью линейного датчика 7 МГц. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать 10% и более от исходного диаметра при пробе с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосудов выражали в процентах по отношению к исходной величине (%).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы StatSoft Statistica v.6.0. Коэффициенты корреляции рассчитывались по стандартным формулам. Результаты представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений.

Полученные результаты. Все обследованные пациенты были разделены на группы. Группа 1 – 1 степень ожирения (ИМТ=30,0-34,9); Группа 2 – 2 степень ожирения (ИМТ=35,0-34,9); Группа 3 – 3 степень ожирения (ИМТ > 40,0) и контрольная группа – пациенты без ожирения ( ИМТ 18,524,99).

Мы распределили пациентов по половому признаку в группах с различной степенью ожирения. Было выявлено, что среди мужчин отмечалась тенденция к наличию меньшей степени ожирения по сравнению с женщинами.

Таблица 1

Показатели встречаемости лиц мужского и женского пола среди больных с МС с различной степенью ожирения

Показатель	Группа 1 (n = 41)	Группа 2 (n = 33)	Группа 3 (n = 34)
Мужчины	33,33 %	9,09 %	14, 81 %
Женщины	66,67 %	90,91 %	85,19 %

Возраст всех обследованных пациентов в среднем составлял 54,62±0,43 лет, однако в группах с различной степенью ожирения этот показатель несколько различался.

Рисунок 1. Возрастной показатель у пациентов с метаболическим синдромом с различной степенью ожирения

Как видно на данном рисунке среди всех обследуемых, пациенты с 1 степенью ожирения были достоверно моложе (средний возраст оставлял 52,44±0,92 лет), в остальных группах не было достоверных различий.

Другим качественным показателем в обследуемых группах для нас представил интерес такой показатель, как курение, что выявлялось при сборе анамнеза (рисунок 2).

Как видно на данном рисунке, среди некурящих пациентов преобладают пациенты с 1 степенью ожирения – 50 % обследованных, со 2 степенью ожирения – 8,33 %,

в Нет ожирения Bl ст. В II ст. в III ст.

Рисунок 2. Показатели наличия различных степеней ожирения у курящих и некурящих пациентов среди всех обследованных групп с 3 степенью ожирения – 14,58 %. Некурящие пациенты контрольной группы составляют 27,08 %.

Среди курящих чаще всего выявляется ожирение 3 степени – в 30,77 % случаев и ожирение 2 степени – 27,69 % пациентов. С 1 степенью ожирения курящие пациенты составляют 18, 46 % и без ожирения – 23, 08 % обследованных. При анализе этих данных можно предположить, что среди курящих пациентов ожирение распространено чаще, чем среди некурящих.

У всех пациентов были выявлены нарушения липидного обмена. При исследовании показателей липидного спектра были получены следующие результаты – прежде всего, с нарастанием степени ожирения отмечалось увеличение такого показателя, как триглицериды (1 ст ожирения – 1,83 ± 0,11 ммоль/л, 2 ст ожирения – 2,06 ± 0,16 ммоль/л, 3 ст ожирения – 2,10 ± 0,14 ммоль/л, (р<0,001), однако при попарном сравнении групп не было выявлено достоверного различия между пациентами со 2 и 3 степенями ожирения по данному показателю.

Еще одним методом косвенной оценки состояния эндотелия является исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам относятся гипергомоцистеинемия и уровень микроальбуминурии. Полученные данные представлены в таблице 2.

этот показатель превышает нормальные значения в 5 раз.

При исследовании эндотелий зависимой вазодилатации всем пациентам измерялся исходный диаметр плечевой артерии и диаметр артерии через 4,5 минуты с последующим измерением через 30, 60 и 90 секунд после декомпрессии. Кроме того, оценивалась исходная скорость кровотока и скорость кровотока сразу после декомпрессии. По формуле производился подсчет % прироста диаметра сосуда: ЭЗВД = ((ДПА после РГ – ДПА исх)/ ДПА исх) х х100%.

Группы по степени ожирения

Рисунок 3. Показатели эндотелий зависимой вазодилатации у пациентов с разными степенями ожирения

При подсчете % прироста диаметра сосуда, вызванного потоком крови было выявлено достоверное снижение этого показателя вместе с нарастанием степени ожирения (р < 0,001) : 1 группа – 1 степень ожирения – дилатация, вызванная потоком крови – 11,37±0,86 %; 2 группа – 2 степень ожирения – дилатация, вызванная потоком крови – 7,13±0,88 %; 3 группа – 3 степень ожирения – дилатация, вызванная потоком крови – 5,66±0,69 %; контрольная группа – без ожирения – дилатация, вызванная потоком крови – 15,79±1,70 %. Из чего следует, что при 1 степени ожирения значение эндотелий зависимой вазодилатации остается в пределах нормальных значений, при 2 и 3 степенях ожирения этот показатель достоверно ниже нормальных значений, что подразумевает под собой нарушение функции эндотелия в данных группах.

Таблица 2

Показатели уровня гомоцистеина и микроальбуминурии у пациентов с различной степенью ожирения

Показатель	Группа 1 (n = 41)	Группа 2 (n = 33)	Группа 3 (n = 34)	Контрольная группа (n = 28)
Гомоцистеин, мкмоль/л	14,31±1,38	14,60±0,22	18,43±0,57	6,95±0,29
Микроальбумин мочи, мкг/л	14,28±1,38	20,44±0,46	53,09±7,87	10,74±0,77

Как видно из представленных данных уровень микроальбуминурии закономерно повышается вместе с нарастанием степени ожирения, однако достоверное изменение этого показателя выше нормальных значений отмечается лишь во 2 (р<0,05) и 3 группах (р<0,001): 2 группа – 2 степень ожирения – МАУ – 20,44±0,46 мкг/л ; 3 группа – 3 степень ожирения – МАУ – 53,09±7,87 мкг/л, причем в 3 группе

Таблица 3

Показатели индексов RI и PI на уровне междолевых и сегментарных артерий почек у пациентов с различной степенью ожирения

Показатель	Группа 1 (n = 41)	Группа 2 (n = 33)	Группа 3 (n = 34)	Контрольная группа (n = 28)
RI (сегментарные)	0,64±0,01	0,71±0,01	0,70±0,01	0,60±0,02
RI (междолевые)	0,63±0,01	0,70±0,01	0,68±0,01	0,60±0,02
PI (сегментарные)	0,99±0,02	1,24±0,03	1,33±0,04	0,94±0,06
PI (междолевые)	0,99±0,02	1,24±0,03	1,31±0,04	0,93±0,07

Как видно из представленных данных при исследовании внутрипочечного кровотока в исследуемых группах индекс резистентности и пульсационный индекс превышают нормальные значения, что можно рассматривать как признак повышения внутрисосудистого почечного сопротивления.

Выводы. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных уже при ожирении I степени возникают нарушения внутрисосудистой и внутрипочечной гемодинамики и повышение уровня МАУ. Наличие взаимосвязи между этими показателями следует учитывать при обследовании пациентов с начальными степенями ожирения и метаболическими нарушениями. Ожирение может являться независимым фактором, способствующим нарушению микроциркуляции и прогрессированию эндотелиальной дисфункции. Выявление признаков дисфункции эндотелия позволит индивидуализировать профилактику и лечение ССЗ и начальных стадий ХБП у пациентов с МС.