Совершенствование лечения больных с мышечнонеинвазивным раком мочевого пузыря с использование пролонгированной внутрипузырной химиотерапии

На прогноз заболевания, частоту последующего рециди-вирования опухоли, возникновение осложнений терапии, и, в конце концов, на выживаемость во многом влияет и выбор оптимального подхода к лечению. Трансуретральная резекция (ТУР) – хирургическое вмешательство, которое проводится для диагностики, стадирования и лечения немышечноинвазивного рака мочевого пузыря [1]. Хотя ТУР является часто выполняемой операцией, почти всегда имеет место вероятностный подход к распространению и границам опухоли. Устраняет данное ограничение вторая, повторная, ре-резекция, выполняемая после первичной ТУР, особенно при опухолях высокого риска [2]. Успешное лечение рака мочевого пузыря основано на трех основополагающих принципах – одном, зависящем от другого. Во-первых, все видимые папиллярные новообразования должны быть полностью резецированы. Во-вторых, в борьбе с микроскопическими резидуальными опухолями хороший эффект имеет местная химиотерапия. Важным моментом является то, что влияние на исход НМРМП имеет морфологическая оценка опухоли. В одном из исследований указано на то, что собственная пластинка слизистой мочевого пузыря не определяется более чем в 51% препаратов [3]. Частота резидуальных опухолей, выявленных по данным ре-ТУР, варьирует от 27 до 78% [1 – 4]. Персистенция заболевания при стадии Та составляет 27-72%, при Т1 – 33-78%. Множественность поражения, а также низкая степень дифференцировки увеличивают риск неполной резекции [4]. Несмотря на обоснованную тактику лечения, поверхностный рак мочевого пузыря прогрессирует до мышечного слоя в 20-30% случаев, обычно в течение 5 лет. Выполнение цистэктомии до инвазии в мышечный слой ухудшает показатель выживаемости [3]. Отсутствие опухоли по данным повторной ТУР обусловило низкий процент рецидивов, большую длительность безрецидивного периода и меньшую частоту прогрессии по сравнению с пациентами, которым проводилась единственная операция [5].

Целью исследования является оптимизация органосохра-нющего лечения поверхностного рака мочевого пузыря с использованием хирургического лечения и выполнении пролонгированной внутрипузырной химиотерапии в адъювантном режиме.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось методом случай-контроль. Исходным материалом исследования служили 565 больных с неинвазивным раком мочевого пузыря Т1N0M0G1-3, получавший лечение в клинике урологии СамГМУ в период c 2000 – 2010 гг. На стадии опухоли Т1N0M0G1 на лечении было 183 пациента. Всем больным выполнено органосохраняющее лечение. Причем резекция мочевого пузыря выполнена у 102 пациентов, а ТУР – у 81 человека. На стадии опухоли Т1N0M0G2 на лечении было 315 больных. Органосохраняющее лечение выполнено 311 пациентам, а цистэктомия – 4 больным. Резекция мочевого пузыря выполнена 166 пациентам, а ТУР – 145. На стадии опухоли Т1N0M0G3 на лечении было 67 человек. Органосохраняющее лечение выполнено 60 пациентам, а цистэктомия – 7. Резекция мочевого пузыря выполнена 32 больным, а ТУР – 28.

Схема внутрипузырной терапии включает 1 введение 40 мг доксорубицина сразу после ТУР, 4 инстилляции по 40 мг в первый месяц с интервалом в 1 неделю, затем - инстилляции 1 раз в месяц первый год по 40 мг, последующий год - по 20 мг 1 раз в месяц [6]. В послеоперационном периоде в течение 5 лет осуществлялся мониторинг больных для выявления рецидива заболевания.

Оценки влияния метода лечения на исход заболевания определена с использованием монофакторного дисперсионного анализа. Пусть X некоторая генеральная совокупность, на которую может влиять некоторый качественный фактор F , имеющий p уровней F ₁, F ₂, …, F_p . Однофакторный дисперсионный анализ применяют чтобы выявить, оказывает ли существенное влияние фактор F на величину X . Для этого сравнивают факторную дисперсию s ²_факт [7], порожденную воздействием фактора, и остаточную дисперсию s ²_ост , обусловленную случайными причинами. Если различие между этими дисперсиями значимо, то фактор F оказывает существенное влияние на совокупность X . В этом случае, для того чтобы выявить который из уровней фактора оказывает наибольшее влияние на совокупность X производят попарное сравн ен ие средних, соответствующих различным значениям F i , i = 1, n . Пусть число испытаний на различных уровнях различно, при этом на уровне F ₁ произведено q ₁ испытаний, на уровне F ₂ произведено q ₂ испытаний, …, на уровне F_p произведено q_p испытаний. Для упрощения вычислений вместо отдельных наблюдений x_ij , i - номер испытания, j - номер уровня фактора, можно использовать y_ij = x_ij – C, где C – среднее всех наблюдений x_ij . Для выявления, существенно ли различаются дисперсии s ²_факт и s ²_ост , следует проверить нулевую гипотезу H ₀: s ²_факт = s ²_ост с использованием критерия Фишера при уровне значимости α = 0,95.

Исходу лечения пациента с раком мочевого пузыря было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления: 1 – без-рецидивная выживаемость больного в течение 5 лет, 2 – возник рецидив рака мочевого пузыря в течение 5 лет.

Результаты исследования

Перспективным является применение сочетания ТУР и ТУЭВ мочевого пузыря в лечении больных раком мочевого пузыря. Нами был проанализирован объем проведенного оперативного вмешательства и его влияние на возможный рецидив и летальный исход при различных размерах опухоли (табл. 1 – 3).

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа установлено, что исход лечения больных раком мочевого пузыря различного размера зависит от выбранного объема хирургического лечения. Гипотеза Н₀ : M(X₁)=M(X₂)=...=M(X_n) отвергнута, т.к. при ее проверке F _набл 12,1, что превышает F_кр 1,8, при уровне значения 0,05. Это означает, что вполне корректно сравнивать результаты лечения в группах, и чем М меньше, тем отдаленные результаты лучше. Оптимальные результаты лечения рака мочевого пузыря с размером опухоли меньше 2 см получены у пациентов, которым выполнена ТУР и ТУЭВ мочевого пузыря (средняя М 1,15), хуже результат ТУР мочевого пузыря (средняя М 1,27), результаты же сегментарной резекции в данной группе пациентов оказались самыми негативными (средняя М 1,43). В группе больных с размером опухолевого новообразования от 2 до 4 см также наилучшим образом показало сочетание трансуретральной электровапоризации с резекцией мочевого пузыря (средняя М 1,18) и оказалось намного лучше сегментарной резекции (средняя М 1,51) и трансуретральной резекции (средняя М 1,63). В группе пациентов с раком мочевого пузыря размерами 4 см и более также наиболее оптимально применение ТУЭВ с ТУР мочевого пузыря (средняя М 1,27). В то же время результаты просто ТУР совсем неудовлетворительные (средняя М 2,21). Проведение сегментарной резекции мочевого пузыря в отдельных случаях оправдано, т.к. ее результаты вполне приемлемы (средняя М 1,74).

В настоящее время применение комбинированного лечения актуально, поскольку может позволить снизить количество рецидивов рака мочевого пузыря. Нами предложен и апробирован у 41 пациента способ лечения рака мочевого пузыря, заключающийся в выполнении операции и внутрипузырной химиотерапии. Сначала выполнялась ТУР мочевого пузыря с трансуретральной электровапоризацией, а затем в течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия доксорубицином по разработанной нами схеме. Проведено ретроспективное сравнение результатов нашей схемы лечения с изолированным оперативным лечением, сочетанием операции с системной полихимиотерапией и с комбинированным лечением. Сравнение проведено в идентичных гистопатологических группах.

На стадии опухоли Т1N0M0G1 оперативное лечение выполнено 24 больным, комплексное – 150 пациентам и мультимодальное – 9. ТУР + ТУЭВ мочевого пузыря выполнена 12 пациентам, затем с течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия доксорубицином по разработанной нами схеме. В зависимости от объема проведенной терапии различался и исход заболевания (табл. 4).

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа установлено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G1 различаются достоверно. Гипотеза Н0 : M(X1)=M(X2)=...=M(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл 14,8 превышает Fкр 2,6, при уровне значения 0,05. Оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G1 явилось сочетание ТУР с пролонгированной внутрипузырной

Таблица 1

Рецидив и летальный исход заболевания в зависимости от объема операции при размере опухоли менее 2 см

Объем проведенной операции	Всего больных	Число пациентов с рецидивом РМП		Число пациентов с летальным исходом
		Абс., n	Отн., %	Абс., n	Отн., %
ТУР мочевого пузыря	101	26	25,7%	1	1,0%
Резекция мочевого пузыря	76	31	40,8%	2	2,6%
ТУР мочевого пузыря + ТУЭВ мочевого пузыря	58	9	15,5%	0	0

Таблица 2

Рецидив и летальный исход заболевания в зависимости от объема операции при размере опухоли от 2 до 4 см

Объем проведенной операции	Всего больных	Число пациентов с рецидивом РМП		Число пациентов с летальным исходом
		Абс., n	Отн., %	Абс., n	Отн., %
ТУР мочевого пузыря	139	76	51,3%	12	8,6%
Резекция мочевого пузыря	181	77	42,5%	16	8,8%
Цистэктомия	4	0	0	3	75,0%
ТУР мочевого пузыря + ТУЭВ мочевого пузыря	62	10	16,1%	1	1,6%

Таблица 3

Рецидив и летальный исход заболевания в зависимости от объема операции при размере опухоли более 4 см

Объем проведенной операции Всего больных Число пациентов с рецидивом РМП Число пациентов с летальным исходом Абс., n Отн., % Абс., n Отн., % ТУР мочевого пузыря 14 12 85,7% 5 35,7% Резекция мочевого пузыря 43 23 53,5% 9 20,9% Цистэктомия 7 0 0 5 71,4% ТУР мочевого пузыря + ТУЭВ мочевого пузыря 34 8 23,5% 1 2,9% химиотерапией (средняя М 1,22), хуже результаты у мультимодального лечения (средняя М 1,22). При сочетании операции с проведением системной полихимиотерапии средняя М 1,31. Если пациенту проведено только оперативное лечение – результаты неутешительны (средняя М = 2,0).

На стадии опухоли Т1N0M0G2 различался объем лечения: оперативное (30 больных), комплексное (231 человек) и мультимодальное (54 пациента). ТУР и пролонгированная внутрипу-зырная химиотерапия выполнена 18 больным. В зависимости от объема проведенной терапии различался и исход заболевания (табл. 5).

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии Т1N0M0G2 различаются достоверно. Гипотеза Н0 : M(X1)=M(X2)=...=M(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл 16,4 превышает Fкр 2,6, при уровне значения 0,05. Наиболее оптимальным методом органосохраняющего лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G2 является выполнение ТУР с пролонгированной в/п химиотерапией (средняя М 1,0), хорошие результаты получены для мультимодального лечения (средняя

М 1,18), неплохие результаты получены для комплексного лечения (средняя М 1,47). Намного хуже применение изолированного оперативного вмешательства (средняя М 2,08).

На стадии опухоли Т1N0M0G3 оперативное лечение выполнено 7 больным, комплексное – 22, мультимодальное – 31. ТУР и пролонгированная внутрипузырная химиотерапия выполнена 11 пациентам. В зависимости от объема проведенной терапии различался и исход заболевания (табл. 6).

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа установлено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии Т1N0M0G3 различаются достоверно. Лучшим методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G3 явилось проведение ТУР в сочетании с пролонгированной внутри-пузырной химиотерапией (средняя М 1,10), хуже сочетание операции с системной полихимиотерапией и лучевой терапией, еще хуже результаты оперативного лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М 1,77). Совсем неудовлетворительные результаты отмечены при проведении изолированного оперативного вмешательства (средняя М 2,57). Применение в лечении пациентов с раком мо-

Таблица 4

Рецидив и летальный исход у больных с раком мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G1 в зависимости от объема терапии

Объем проведенного лечения	Всего больных	Число пациентов с рецидивом РМП		Число пациентов с летальным исходом
		Абс., n	Отн., %	Абс., n	Отн., %
Оперативное	24	21	87,5%	3	12,5%
Комплексное	150	40	26,6%	6	4,0%
Мультимодальное	9	2	22,2%	0	0
Пролонгированная в/п химиотерапия + операция	12	0	0	0	0

Таблица 5

Рецидив и летальный исход у больных с раком мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G2 в зависимости от объема терапии

Объем проведенного лечения	Всего больных	Число пациентов с рецидивом РМП		Число пациентов с летальным исходом
		Абс., n	Отн., %	Абс., n	Отн., %
Оперативное	26	23	88,5%	5	19,2%
Комплексное	231	89	38,5%	20	8,6%
Мультимодальное	54	8	14,8%	2	3,7%
Пролонгированная в/п ХТ + операция	18	0	0	0	0

Таблица 6

Рецидив и летальный исход у больных с раком мочевого пузыря на стадии Т1N0M0G3 в зависимости от объема терапии

Объем проведенного лечения Всего больных Число пациентов с рецидивом РМП Число пациентов с летальным исходом Абс., n Отн., % Абс., n Отн., % Оперативное 7 7 100% 4 57,1% Комплексное 22 14 63,6% 3 13,6% Мультимодальное 31 10 32,2% 2 6,4% Пролонгированная ХТ + ТУР 11 1 9,1% 0 0 чевого пузыря стадий Т1N0M0 ТУР+ТУЭВ пролонгированной внутрипузырной адъювантной химиотерапии доксорубицином сразу после операции, затем 3 раза с 7 дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год – по 20 мг 1 раз в месяц позволяет улучшить отдаленные результаты терапии опухолевого заболевания. Рецидив обнаружен всего в 2,4% случаев, а трехлетняя безрецидивная выживаемость достигла 97,5%. При сравнении данных результатов применение ТУР+ТУЭВ+пролонгированная химиотерапия (безрецидив-ная выживаемость 97,5%) превосходит по эффективности цистэктомию (безрецидивная выживаемость 80%) и применение ТУР+БЦЖ (безрецидивная выживаемость 90,2%).

Максимальное количество рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря определяется в первые 3 года после лечения. Поэтому для своевременного выявления рецидива рака мочевого пузыря ре-ТУР мочевого пузыря необходимо проводить в течении 3 месяцев. Далее эндоскопический контроль проводится по следующей схеме: на протяжении первых 3 лет – каждые 3 месяца; затем 2 года – каждые 6 месяцев; затем – ежегодно.

При диспансерном наблюдении прооперированным больным ежеквартально необходимо проводить общеклинические анализы, УЗИ малого таза и органов брюшной полости, а ежегодно рентген грудной клетки и сцинтиграфию для идентификации отдаленного метастазирования. При диагностике рецидива поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуем проводить органосохраняющее мультимодальное лечение, если нет прогрессии заболевания. В случае прогрессии заболевания актуально проведение органоуносящего лечения.

Заключение

Применение в лечение пациентов с раком мочевого пузыря стадий Т1N0M0 трансуретральной вапоризации совместно с трансуретральной резекцией и внутрипузырной адъювантной химиотерапии сразу после операции, затем 1 месяц 7-дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год - по 20 мг 1 раз в месяц позволяет улучшить отдаленные результаты терапии опухолевого заболевания. Рецидив обнаружен всего в 2,5% случаев, а пятилетняя безрецидивная выживаемость достигла 97,5%.