Совершенствование способа коррекции дисфагии у больных раком пищевода

Диагностика и лечение рака пищевода по-прежнему остаются острой проблемой. Несмотря на небольшую заболеваемость (7,1 на 100 тысяч населения), рак пищевода имеет самый высокий в Российской Федерации показатель одногодичной летальности – 63,2 % [1]. Чаще всего рак пищевода диагностируется уже на третьей стадии заболевания, что сопровождается основным проявлением этой болезни – дисфагией. Таким образом, более 70 % больных раком пищевода на момент обращения уже страдают от дисфагии II–IV степени, что существенно ухудшает функциональное состояние больного и качество жизни [5]. Наиболее адекватными способами лечения рака пищевода остаются хирургический и лучевой методы, однако не более 30 % больных раком пищевода завершают лечение в радикальном объеме. Дисфагия, различной степени выраженности, заставляет таких больных соглашаться на калечащие операции гастростомии, сохраняющие возможность энтерального питания [2].

Цель исследования – оценить эффективность флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) у больных раком пищевода, осложненного дисфагией.

Материал и методы

В исследование включены 52 больных раком пищевода (РП), у которых заболевание осложнилось опухолевой обтурацией и явлениями дисфагии. Все пациенты проходили ФДТ и дальнейшее обследование в Самарском областном онкологическом диспансере (СООД) с 2003 по 2005 г. Среди больных преобладали мужчины – 31 пациент (59,6 %), женщин было 21 (40,4 %), средний возраст наблюдаемых 63,4 ± 2,1 года. У 5 больных исследуемой группы диагностировано опухолевое поражение верхней трети пищевода (9,6 ± 3,4 %), у 32 (61,6 ± 6,8 %) – в средней и у 15 (28,9 ± 6,2 %) – в нижней трети пищевода. Почти у половины больных – 24 пациента (46,1 ± 6,6 %) – на момент начала лечения протяженность опухоли по пищеводу составляла от 5 до 8 см, в 12 наблюдениях (23,1 ± 5,1 %) – менее 5 см, и у 16 (30,7 ± 5,9 %) протяженность поражения составила более 8 см. Максимальная протяженность новообразования достигала 13,3 см. В большинстве наблюдений зарегистрирована дисфагия III степени – у 37 пациентов (71,1 ± 6,2 %), II степени – у 9 (17,3 ± 5,3 %) и IV степени – у 6 (11,5 ± 4,4 %). У большинства больных был диагностирован распространенный опухолевый процесс: III стадия выявлена у 28 (53,8 + 7,4%), IV стадия – у 18 (34,6 + 9,1%) пациентов. По гистологическому строению опухоли преобладал плоскоклеточный рак – 35 (67,3 %), аденокарцинома – 17 (32,6 %) наблюдений. Большую часть исследуемой группы составили больные РП – 29 (55,8 %), которым ранее не проводилось специального лечения, в остальных случаях пациенты получали симптоматическую ФДТ после неудачной попытки радикального лечения – 14 (26,3 %) либо после специального лечения (хирургическое, полихимиотерапия) по поводу основного заболевания.

Группу сравнения составили 39 больных РП, осложненным дисфагией, получившие курс лучевой терапии в СООД в 2005 г. Мужчин было 25 человек (64,1 ± 7,2 %), женщин – 14 (35,8 ± 7,7 %). Распределение больных в этой группе по основным клиническим характеристикам – стадии и степени дисфагии – статистически не отличается от основной группы (р > 0,05). Среди больных контрольной группы наблюдалось статистически значимое различие по локализации опухоли, с преобладанием поражения верхней трети пищевода – 11 (28,2 ± 8,0 %). Всем больным контрольной группы проводилась дистанционная гамма-терапия, на аппарате «Агат-С». Фракционирование – традиционное, одним или двумя курсами до суммарной дозы 40–60 Гр. В последующем пациенты находились на диспансерном наблюдении с динамическим эндоскопическим контролем.

Больным исследуемой группы проведена ФДТ, с фотосенсибилизатором (ФС) «Фотогем». Для диагностики злокачественных новообразований методом локальной спектрометрии использовали компьютеризированную спектрально-флуоресцентную установку – «Спектр-кластер». Результаты работы установки отобра- жаются на экране персональной ЭВМ в виде спектра флуоресценции и интегрального показателя накопления препарата в исследуемой ткани – Df. Во время эндоскопического осмотра исследовали уровень накопления ФС, осуществляя доставку диагностического катетера установки к исследуемой ткани через внутренний канал эндоскопа [3]. Источником лазерного излучения для ФДТ служил аппарат лазерный диодный малогабаритный – АЛДХ/2,5-0,1 – «КРИСТАЛЛ», с рабочей длиной волны 630 нМ и максимальной мощностью рабочего излучения на выходе аппарата 1,5 Вт. Для доставки лазерного излучения использовали кварцевые световоды, длиной до 2,5 м, с цилиндрической матрицей излучения, диаметром до 2 мм. Облучение начинали с дистального полюса опухоли пищевода, последовательно продвигая световод в проксимальном направлении, достигали полного облучения опухоли. Дозу лазерной энергии рассчитывали индивидуально, в среднем заданная плотность энергии варьировала от 400 до 800 Дж/см2 [4]. После окончания лечения проводили обязательный клинический, клинико-лабораторный и морфологический контроль результата лечения. Важнейшими параметрами для контроля результата были эндоскопическая картина и степень дисфагии. Полученные в ходе работы числовые данные подвергали статистической обработке при помощи компьютерных программ, методами вариационной статистики, с заданной вероятностью Р = 0,95 и ошибкой не более 0,05.

Результаты и обсуждение

По приведенной выше методике, на первом этапе выполняли флуоресцентную диагностику (ФД). Различие показателя Df в коже, слизистой оболочке губ и языка, нормальной слизистой оболочки пищевода (до 2,3) и опухоли пищевода составляет 3 и более раз, величина Df в опухоли достигала 14,5 (различия статистически значимые, р<0,001), что демонстрирует максимальную концентрацию препарата в опухоли, а не в окружающих тканях. Помимо диагностической ценности, этот феномен обеспечивает адекватное повреждение опухоли и минимальное окружающих тканей в процессе ФДТ. Чувствительность и специфичность ФД составили 81,1 ± 4,1 % и 72,7 ± 4,3 % соответственно. Среднее

Таблица

Функциональные результаты ФДТ в зависимости от уровня опухолевого поражения

значение показателя Df было достоверно меньше у больных, перенесших комплексное лечение с применением ПХТ – 8,2, чем у первичных больных – 9,84 и больных, перенесших пробную диагностическую операцию – 10,75 (p<0,01). Уменьшение данного показателя можно объяснить снижением метаболизма злокачественных клеток после специального лечения. Влияние на величину показателя Df оказывает и гистологическое строение опухоли, средняя величина показателя, регистрируемая для плоскоклеточного рака, – 9,16, аденокарциномы – 10,8 (р<0,05).

Первые признаки изменения опухоли визуально регистрировались через несколько минут после начала сеанса фотодинамической терапии в виде отека слизистой оболочки пищевода, инъекции сосудов, гиперемии опухоли. Некротические изменения опухолевой ткани развивались в течение 5 дней после сеанса ФДТ. Реализация эффекта в виде некроза с уменьшением объема опухоли или её полной регрессии и эпитэлиза-ции наступала через 28–35 сут после ФДТ. При увеличении просвета пищевода до 1 см и более, с возможностью прохождения для эндоскопа регистрировали полное разрешение дисфагии, в этом случае больной мог принимать любую пищу, эффект получен в 15 случаях (28,8 %). Увеличение просвета пищевода менее 1 см регистрировали как частичный эффект, при этом сопоставляли эндоскопическую картинку с клиническими результатами, уменьшение степени дисфагии получено у 27 пациентов (51,2 %). У 10 больных (19,2 %) основной группы результатом лечения было визуальное уменьшение объема опухоли пищевода с отсутствием клинического улучшения. Анализ эффективности ФДТ у больных раком пищевода, получавших ФДТ, в зависимости от локализации процесса представлен в таблице.

Определяющее значение для результата лечения имеет степень исходной дисфагии и протяженность опухоли пищевода. Лучшие результаты с полным разрешением дисфагии в 80 % случаев наблюдались в группе больных с дисфагией II степени и при лечении опухоли протяженностью 8 см и менее, у всех пациентов получена положительная динамика, с полным разрешением дисфагии более чем в 30 % случаев (p<0,05). У больных с дисфагией IV степени эффект от ФДТ отсутствовал в 55,5 % случаев (p<0,05). Благоприятными факторами также являются локализация опухоли в средней трети пищевода и гистологическое строение – плоскоклеточный рак.

При анализе отдаленных результатов установлено, что медиана выживаемости для больных исследуемой группы составила 27 нед. Наиболее существенными факторами, определяющими продолжительность жизни пролеченных больных, оказались распространенность опухолевого процесса и наличие отдаленного метастазирования – у половины больных, проживших менее 6 мес, исходно был диагностирован распространенный опухолевый процесс с наличием отдаленного метастазирования. Определяющим фактором, влияющим на продолжительность жизни, также служила степень выраженности дисфагии. Все больные с исходной дисфагией II степени пережили 6 мес, причем большая их часть наблюдается более года. Самая многочисленная группа больных с исходной дисфагией III степени в среднем наблюдались около 6 мес, год и более – 25 % пациентов. Больные с исходной дисфагией IV степени в большинстве случаев погибали в первые полгода после окончания лечения, редко наблюдались после проведенного лечения, более 6 мес наблюдался 1 пациент (14,3%), различия статичстически достоверны (p < 0,05).

Более высокие показатели продолжительности жизни получены у больных с полным восстановлением проходимости – 80 % пациентов наблюдаются 1 год и более. В группе с частичным восстановлением проходимости более года находятся под наблюдением около 25 % больных. При отсутствии функционального эффекта после ФДТ более 6 мес наблюдался 1 больной (p<0,01). Гистологическое строение опухоли и вариант перенесенного ранее лечения на продолжительность жизни существенного влияния не оказывали. Среди больных с положительным эффектом после ФДТ – 7 пациентов (13,5 %) наблюдаются со стойкой ремиссией 6 мес и более, максимальный срок наблюдения составляет более 18 мес. У 11 пациентов (21,1 %) проводились повторные курсы ФДТ, в связи с рецидивом опухоли, максимальное количество курсов составило – 3. У 10 больных (19,2 %) после ФДТ удалось провести специальное лечение, в т.ч. хирургические вмешательства выполнены в 2 случаях (3,8 %).

Наиболее частой причиной смерти больных основной группы являлось прогрессирование основного заболевания. Часть больных (17,3 %) погибли от сопутствующих заболеваний (геморрагический инсульт, инфаркт миокарда). Во время проведения ФДТ ни у одного больного не возникало тяжелых осложнений, все пациенты соглашались на повторные курсы ФДТ по показаниям. Основное осложнение ФДТ, которое развилось у 17 больных (32,7 %), – явления кожной фототоксичности, связанные с применением фотосенсибилизатора, – чаще всего наблюдалось в весенне-летний период, при несоблюдении предложенных рекомендаций. Кожные реакции купировались назначением десенсибилизирующей и антиоксидантной терапии.

Среди больных контрольной группы удалось достичь лучших функциональных результатов – полное восстановление проходимости получено у 12 (30,8 %), частичное – у 21 (53,7%), однако различия статистически не достоверны по сравнению с аналогичными показателями в основной группе (р>0,1), что в силу особенностей состава групп говорит о достаточно высокой эффективности ФДТ, сопоставимого с результатами стандартной лучевой терапии. Существенных различий по продолжительности жизни у больных контрольной группы не выявлено, медиана выживаемости составляет 29 нед. Небольшое различие в сроках наблюдения можно объяснить большим числом больных с IV стадией, обусловленной отдаленным метастазированием, в основной группе.

Таким образом, методика совместного применения ФД и ФДТ позволяет проводить более информативную диагностику, с точной оценкой площади поражения слизистой оболочки пищевода и возможностью прицельной биопсии, а также оценкой степени накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани для определения прогноза последующей ФДТ. Фотодинамическая терапия показала высокую эффективность в лечении больных РП, осложненного опухолевой обтурацией, позволяя достичь высокой степени функциональной реабилитации. Отсутствие тяжелых осложнений также демонстрирует возможности метода и необходимость его более широкого применения.