Современная этиотропная терапия хронического вирусного гепатита В

Несмотря на значительный научный прорыв в вирусологии, широкое применение средств профилактики, повышение санитарной грамотности населения в развитых странах мира, хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) остаётся одной из актуальных проблем медицины. По данным ведущих учёных, около 2 миллиардов людей из числа населения нашей планеты были заражены вирусом гепатита В (об этом свидетельствуют данные серологических исследований), хотя больных среди них в третьем десятилетии XXI века насчитывается немногим более 250 миллионов [1–4]. Вирусный гепатит В является третьей по значимости причиной смерти от инфекционных болезней, причём по данному показателю он уступает только ВИЧ-инфекции и туберкулёзу (в среднем, в мире ежегодно умирает около 1 миллиона человек). Доказано, что у 15–40% больных ХВГВ по прошествии определенного периода заболевания развиваются цирроз печени с последующей печёночной недостаточностью и гепатоцеллюлярная карцинома, приводящие к летальному исходу [4].

Российская Федерация, согласно данным учёта заболеваемости, входит в число 20 стран с наиболее неблагополучной эпидемической ситуацией, несмотря на успешность проводимой вакцинопро-филактики, системный подход к которой стал приоритетным в отечественной профилактической медицине в начале XXI века [5–7]. Высокий уровень заболеваемости вирусным гепатитом В обусловлен множественностью путей передачи этой инфекции (половой, парентеральный, перинатальный), ростом наркомании в отдельных странах, недостаточным уровнем обследования населения, также рядом других менее значимых причин, характерных для современного общества [8–12].

К настоящему времени известно, что рассматриваемое заболевание вызывают 9 (возможно 10) генотипов вируса, обозначаемых начальными заглавными буквами латинского алфавита (среди них 35 субгенотипов) и отличающихся друг от друга по географическому распространению среди населения [13]. Однако в Российской Федерации наибольшую актуальность приобрел генотип D вируса, негативной особенностью которого является низкая эффективность монотерапии интерферонами и аналогами нуклеозидов (значительно реже в нашей стане встречаются генотипы А и С) [11, 13]. Показано, что генотип вируса гепатита В определяет риск развития таких грозных осложнений заболевания, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [4]. Но не только эти факты определяют актуальность ХВГВ. Важнейшее значение имеют стоимость и доступность противовирусных препаратов, мотивация пациентов на длительные, часто пожизненные курсы терапии.

В связи с вышеизложенным, лечение ХВГВ крайне востребовано не только в плане сохранения здоровья и жизни больных, но и предупреждения его распространения, особенно в группах риска заражения.

Цель обзора литературы: ознакомить читателей с современным состоянием проблемы этиотропной терапии ХВГВ.

Материалы и методы

Для анализа проблемы этиотропной терапии хронического вирусного гепатита В были изучены данные из различных источников. Это включало научные работы, нормативные и методические документы, найденные с помощью справочноправовой системы «Консультант плюс», научных баз данных NCBI Pubmed и Medline. Также были проанализированы материалы, опубликованные на официальных сайтах отечественных медицинских и фармацевтических журналов по тематике инфекционных болезней и противовирусных препаратов. Кроме того, информация была получена с официальных сайтов российских и международных медицинских сообществ и ассоциаций, таких как «Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация», «Межрегиональная общественная организация «Ассоциация врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области»», «Международная общественная организация «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням»», «Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ)», «Межрегиональная общественная организация «Ассоциация клинических фармакологов»», «Международная ассоциация специалистов в области инфекций (МАСОИ)».

Согласно классическим канонам, лечение ХВГВ, как и других инфекционных болезней, включает триаду: этиотропное, патогенетическое и симптоматическое [14–17]. Однако, в отличие от целого ряда вирусных инфекций, при ХВГВ современная медицина добилась разработки и внедрения в практику значительного арсенала высокоэффективных средств противовирусной терапии. Это обосновывает значение этиотропной терапии в качестве ключевого звена в вышеуказанной триаде [18–22].

Согласно публикациям ряда авторов, отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, показаниями для назначения противовирусных препаратов при ХВГВ являются [6, 23–27]:

• •    высокий уровень аминотрансфераз;

• •    высокая концентрация вируса в крови (более 2000 МЕ/мл по результатам ДНК-диагностики);

• •    выраженное прогрессирование заболевания (по результатам биопсии ткани печени);

• •    наличие цирроза печени с определяемой ДНК вируса (в том числе при значениях АлАТ, соответствующих норме).

• •    беременность, протекающая на фоне высокой вирусной нагрузки (для профилактики передачи вируса - возбудителя гепатита В от матери к плоду);

• •    иммуносупрессия или проведение химиотерапии при онкологических заболеваниях.

В дополнение к этому «Глобальные клинические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации» определяют необходимость назначения этиотропной терапии фазой заболевания, динамикой изменения уровня ДНК вируса в сыворотке крови [4]. Например, при HBeAg-негативной фазе противовирусные препараты назначают пациентам с более чем двукратным превышением уровня АлАТ и концентрацией ДНК вируса более 2000 МЕ/мл, а при HBeAg-позитивной фазе в дополнение к вышеизложенному необходимо наличие активного воспаления в ткани печени. При этом рекомендовано учитывать и возраст пациентов, принадлежащих к различным расам.

В то же время отечественные клинические рекомендации не дифференцируют показания к противовирусной терапии в зависимости от HBeAg-позитивной или HBeAg-негативной фазы ХВГВ [26]. Она назначается на основании трёх клинических параметров: вирусной нагрузки, активности АлАТ (не является определяющей), тяжести поражения ткани печени. Учёту подлежат и другие факторы -общее состояние пациента, внепечёночные проявления заболевания, наследственность по гепатоцеллюлярной карциноме.

Важными моментами при назначении противовирусных препаратов являются необходимость регулярного пожизненного наблюдения за пациентами, предупреждение передачи инфекции в семейных эпидемических очагах, согласие пациентов на длительный курс лечения, воздержание от употребления алкоголя и осторожное назначение лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксиче-ским действием [4, 23, 26].

Особо выделены группы пациентов, которым, несмотря на наличие вышеприведенных показаний для назначения противовирусных препаратов, этиотропная терапия ХВГВ не показана [4, 23, 25, 27]:

• •    лица в возрасте до 30 лет с HBeAg-позитивной фазой течения заболевания при высокой вирусной нагрузке и стойко нормальными значениями аминотрансфераз (не менее года), не имеющие признаков активности гепатита и указаний на наличие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в семейном анамнезе;

• •    пациенты с лёгким течением HBeAg-негативной фазы заболевания при стойко нормальных значениях аминотрансфераз (не менее года), уровнем ДНК вируса более 2000, но менее 20 000 МЕ/мл, без признаков поражения печени.

Такие пациенты подлежат наблюдению с установленной периодичностью обследования.

Общепризнанной целью этиотропной терапии является подавление репликации вируса гепатита В, профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышение качества и продолжительности жизни [24-30]. Немаловажную роль играет и оптимизация затрат на лечение [27]. Полное же выздоровление пациентов в большинстве случаев на современном этапе недостижимо, так как не доказана возможность элиминации из клеток печени человека ковалентно замкнутой кольцевой ДНК вируса (cccDNA) [22, 27].

Согласно клиническим рекомендациям [26], наиболее удовлетворительным результатом этиотропной терапии является продолжительное отсутствие в крови ДНК вируса - возбудителя гепатита В у HBeAg-позитивных пациентов, не достигших анти-НВе-сероконверсии, и у HBeAg-негативных пациентов. В дополнение к этому считаются важными стойкая нормализация значений АлАТ, длительная сероконверсия по НВеАg при НВеАg-позитивном ХВГВ, элиминация НВsAg [22], хотя в отечественных клинических рекомендациях указано, что данный комплекс показателей относится скорее к суррогатному исходу заболевания, чем к истинному клиническому [26]. Более однозначным результатом эффективности противовирусной терапии ХВГВ признаётся величина вирусной нагрузки, так как данный показатель играет ключевую роль в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (считается доказанной прямая корреляционная связь между концентрацией ДНК вируса свыше 2000 МЕ/мл и риском развития этих самых грозных осложнений рассматриваемого заболевания) [27]. Вместе с тем, эти же авторы указывают, что главной целью этиотропного лечения является «… стойкое исчезновение HBsAg и/или HBsAg-сероконверсия» (равнозначно для пациентов с HBeAg-позитивной и HBeAg-негативной фазами течения заболевания).

В настоящее время медицина располагает целым арсеналом противовирусных препаратов, активных в отношении возбудителя гепатита В [4, 20, 21, 2426, 29-31 ]. Тем не менее, ряд учёных и международных ассоциаций склоняются к выбору только аналогов нуклеазидов/нуклеатидов (энтекавир, тенофо-вира дизопроксил, тенофовира алафенамид) и ин-терферонов-альфа [4, 6, 20, 21, 24-26, 29, 32]. А в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Кыргызской Республики приводятся све- дения со ссылкой на то, что в мире одобрено и официально разрешено к медицинскому применению большее количество противовирусных препаратов [30]. В их числе 6 аналогов нуклеози-дов/нуклеотидов (ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин, тенофовир, эмтрицитабин) и интерфероны (стандартный и две формы пегилированных).

В связи с этим, в настоящее время принято две стратегии этиотропной терапии ХВГВ [15, 18, 21–24, 32–36]: первая основана на применении интерферонов, вторая включает применение только аналогов нуклеозидов/нуклеотидов.

При этом каких-либо комбинаций вышеуказанных препаратов не предусмотрено вследствие неоднозначности результатов их применения.

Первая стратегия теоретически обосновывает возможность полной элиминации возбудителя вирусного гепатита В из организма человека и достижения излечения, но только у части больных [26, 27]. Она экономически более выгодна, так как максимальный срок лечения интерферонами составляет 48 недель. Существенных отличий в результатах лечения пегилированным интерфероном альфа2а пациентов с HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХВГВ не установлено по показателям снижения ДНК вируса менее 60–80 МЕ/мл МЕ/мл, нормализации значений АлАТ, элиминации HBsAg [4].

Вторая стратегия не преследует такой всеобъемлющей цели, о чём упоминалось выше [22–28]. Она более затратна, так как срок противовирусной терапии растягивается на длительные интервалы времени (месяцы, годы) или проводится пожизненно. Однако её эффективность по достижению цели лечения почти в 2 раза выше, чем первой стратегии [29]. Кроме того, установлено, что при применении для лечения ламивудина, энтекавира и адефовира у пациентов HBeAg-негативным ХВГВ возможно достижение значительно более выраженного положительного эффекта, чем при HBeAg-позитивном по показателям снижения ДНК вируса менее 60–80 МЕ/мл, нормализации значений АлАТ, элиминации HBsAg [4].

Если при применении интерферонов установлена определённая продолжительность лечения (48 недель), то в случае назначения аналогов нукле-азидов/нуклеотидов применяются две стратегии в зависимости от длительности планируемого применения лекарственных препаратов [23, 26, 27]:

• -    с определенной продолжительностью (курсовая);

• -    долгосрочная.

Такое разделение связано с наличием (отсутствием) тех или иных характеристик пациента, являющихся критериями прогноза эффективности назначаемого лечения.

Назначение аналогов нуклеазидов/нуклеотидов с определённой продолжительностью (48 недель и более) рекомендовано при HBeAg-позитивной фазе ХВГВ при условии наступления HBeAg-сероконверсии в процессе проводимого лечения. После достижения сероконверсии лечение должно быть продолжено не менее 12 месяцев, причём назначению подлежат наиболее активные препараты с высоким порогом развития к ним резистентности у вируса – возбудителя гепатита В.

Долгосрочная терапия аналогами нуклеази-дов/нуклеотидов проводится пациентам, у которых отсутствуют факторы, ответственные за успешный прогноз достижения устойчивого вирусологического ответа. Это характерно для больных с циррозом печени и при HBeAg-негативной фазе ХВГВ.

По мнению специалистов из США [34], выбор группы препаратов для лечения (интерфероны или аналоги нуклеазидов/нуклеотидов) определяется характеристикой клинического состояния пациента и его предпочтениями. С другой стороны, предложено начать противовирусную терапию с интерферонов, а при отсутствии ожидаемого эффекта перейти на применение аналогов нуклеазидов/ нуклеотидов [29].

Многочисленными исследованиями показано, что каждая из этих двух групп лекарственных препаратов обладает своими преимуществами и недостатками [22, 35–37, 39–43].

Первыми из противовирусных препаратов для этиотропной терапии стали применяться интерфероны, хорошо зарекомендовавшие себя в педиатрической практике [28]. Из их числа рекомендовано применение стандартного интерферона альфа, пе-гилированных интерферонов альфа2а и альфа2b, хотя последний в ряде стран на практике не используется [4, 26, 28, 44].

Интерфероны включают различные низкомолекулярные белковые соединения, синтезируемые клетками организма человека и животных: гепатоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками, В-лимфоцитами и другими в случаях проникновения во внутренние среды вирусов или их антигенов [26]. Им присущи антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства, стимуляция апоптоза инфицированных вирусом клеток, повышение резистентности интактных клеток к проникновению в них вируса [22, 28, 34, 37, 39, 44, 45]. Авторы считают, что генотипическая резистентность к интерферонам у возбудителя гепатита В отсутствует, однако в некоторых исследованиях последнее свойство ставится под сомнение, так как наибольшая их активность отмечена при генотипах вируса А и В, а наименьшая – при генотипе D [22, 26, 29, 39]. Более того, результаты проведённых исследований показали, что генотип D и его мутанты способны подавлять активность системы интерферона и «уклоняться» от его лечебного действия, с чем и связано большинство неудач интерферонотерапии [29]. Вместе с тем, некоторые авторы не считают генотип вируса приоритетным в выборе интерферонов, как средства этиотропной терапии, по сравнению со значимостью уровня АлАТ [22].

Интерфероны оказывают прямое ингибирующее действие на репликацию вируса, связываясь со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток и вызывая продукцию большого количества белков [26, 28]. Но эффект вирусной супрессии при их применении значительно уступает таковому у аналогов нуклеазидов/нуклеатидов [21, 45–48], хотя на данный счёт имеются и другие мнения [49]. Автор показал, что применение пегилиро-ванных интерферонов позволяет достичь выраженного антифибротического эффекта у 81,2% пациентов вне зависимости от наличия вирусологического ответа. Кроме того, курс лечения длительностью 1 год обеспечил элиминацию возбудителя заболевания у 4,9% военнослужащих и снижение содержания ДНК вируса менее 2000 МЕ/мл у 14,7%. Считается, что «точкой приложения» в действии интерферонов является процесс трансляции вирусной мРНК [50].

Интерферонотерапия позволяет достичь одну из целей этиотропного лечения (неопределяемого уровня виремии по результатам ДНК-диагностики) всего у 30–40% больных ХВГВ [40, 41], по другим данным – у 25–63% [22]. Кроме того, эти авторы указывают, что она обеспечивает нормализацию активности аминотрансфераз у 38–39% лечившихся в течение 48 недель и улучшает показатели гистологических исследований ткани печени у 48–52%.

Вместе с тем, применение интерферонов в лечении ХВГВ часто сопровождается целым рядом побочных действий, обратимых после прекращения лечения, имеет многочисленные противопоказания [4, 34, 37, 50]. Так, в клинических рекомендациях [26, 34] и отечественными учёными [22, 28] обращается внимание на то, что интерферон альфа противопоказан при декомпенсированном циррозе печени (альбумин < 35 г/дл, билирубин > 35 мкмоль/л, ПТИ < 70%), выраженных психических нарушениях (в том числе в анамнезе), тяжёлых или декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, неконтролируемой артериальной гипертензии, беременности и в периоде лактации, нарушениях функции щитовидной железы, декомпенсированном течении сахарного диабета, лейкопении и тромбоцитопении, при состояниях после трансплантации органов.

Другим негативным моментом в применении интерферонов является наличие ряда побочных реакций после его введения во внутренние среды организма. К ним относятся так называемые местные и общие реакции [22]. Местные реакции – это болез- ненность и гиперемия (папула) в месте введения препарата. Общие реакции проявляются гриппоподобным синдромом, снижением массы тела, анорексией, тошнотой, болями в животе, диареей, болями в мышцах и суставах, головокружением, бессонницей, депрессией, снижением внимания, повышенной раздражительностью. Именно общие реакции – главная причина отказа пациентов от ин-терферонотерапии.

Стандартный интерферон альфа вводят подкожно в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю. Рекомендованная продолжительность лечения при HBeAg-позитивном ХВГВ 16-24 недели, при HBeAg-негативном - не менее 48 недель. Пеги-лированные интерфероны альфа2а (в дозе 180 мкг) и альфа2b (дозируется по массе тела пациента – 1,5 мг/кг) применяют один раз в неделю в течение 48 недель [22, 26, 28, 51]. Ожидать желаемый эффект от терапии вышеуказанными лекарственными препаратами следует у пациентов с высоким уровнем АлАТ, низкой вирусной нагрузкой, отсутствием цирроза печени [24].

Интерферонотерапия рекомендуется лишь в отдельных случаях, когда следует ожидать наиболее высокого эффекта от её применения [22, 26, 32, 34]: преимущественно при генотипах А и В вируса у молодых пациентов с HBeAg-положительной фазой гепатита В, без сопутствующих соматических или психических заболеваний, при коинфекции (вирусный гепатит В + вирусный гепатит D), при отказе пациентов от длительной терапии, при исходно низкой вирусной нагрузке, при высоком уровне АлАТ (в 2–5 раз выше верхней границы нормы).

Интерфероны в качестве начального этапа этиотропной терапии целесообразно назначать, если они являются доступными и дешёвыми. Показано, что терапия пегилированными интерферонами более эффективна в плане подавления репликации вируса, чем стандартным интерфероном альфа [50].

Достижением цели лечения интерферонами принято считать снижение концентрации ДНК вируса – возбудителя гепатита В в сыворотке крови до величины, не превышающей 2000 МЕ/мл на 24-й неделе. Наряду с этим успешность интерфероноте-рапии состоит и в НBeAg-сероконверсии при HBeAg-позитивной фазе заболевания [27].

Аналоги нуклеазидов/нуклеотидов предпочтительны (по сравнению с интерферонами) благодаря их высокой противовирусной активности, невысокой частоте встречаемости осложнений, но главное – простоте применения (1 таблетка в сутки) [22, 26–29, 31, 32, 34, 42, 43]. Они могут использоваться при циррозе печени и в случаях, когда стимуляция иммунной системы нежелательна. Отмечен их высокий антифибротический эффект, который наблюдался у 100% пациентов вне зависимости от достижения вирусологического ответа, что превышало значение аналогичного показателя при применении пегили-рованных интерферонов (81,2%), о чём упоминалось выше [49]. Считается, что главным условием достижения цели лечения аналогами нуклеазидов/ нуклеотидов является длительность их приёма, что выводит на первый план и главные недостатки этих препаратов: высокую вероятность рецидивов после отмены лечения, а также возможность развития резистентности [29, 30, 37]. Не установлено зависимости эффективности их применения от генотипа вируса [26].

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов блокируют сборку ДНК вируса – возбудителя гепатита В, так как имеют сходство с естественными нуклеозидами/ нуклеотидами, участвующими в построении вирусной частицы [4, 26, 28, 45, 50]. В соответствии с этим рассматриваемые лекарственные препараты делятся на две группы: нуклеозиды (ламивудин, телби-вудин, эмтрицитабин, энтекавир) и нуклеотиды (адефовир и тенофовир) [4]. Несколько другая классификация аналогов нуклеозидов/нуклеотидов представлена в практических рекомендациях американских авторов [34]. Они делят такие препараты на три группы: L-нуклеозиды (ламивудин и телби-вудин), нециклические фосфонаты нуклеозидов (те-нофовир и адефовир) и аналоги дезоксигуанозина (энтекавир). Среди них выделяют так называемые препараты «первой линии», то есть которые следует назначать в первую очередь в связи с тем, что доказана их высокая эффективность (присвоен статус «терапии выбора»). К таковым относятся вышеуказанные нуклеозидные аналоги (энтекавир) и нуклеотидные аналоги, содержащие фосфатную группу (тенофовира дизопроксил и тенофовира алафена-мид) [23, 26, 30, 37, 50].

Помимо лекарственных препаратов «первой линии» выделены препараты «второй линии», к которым отнесены ламивудин, телбивудин и пегилиро-ванные интерфероны альфа2a и альфа2b [32, 37].

Энтекавир (аналог гуанозина) применяют у пациентов с декомпенсированным циррозом печени и при наличии у возбудителя гепатита В резистентности к ламивудину [26, 28–30, 50]. Кратность приёма препарата в дозах от 0,5 (у не лечившихся ранее) до 1,0 мг в сутки корректируется в зависимости от клиренса креатинина [37, 52–54]. Причём дозу 1,0 мг в сутки рекомендовано назначать при выявлении у вируса гепатита В резистентности к ламивудину и телбивудину, наличии декомпенсированного цирроза печени [22, 26]. Его назначают также пациентам с риском развития почечной недостаточности, так как он выводится преимущественно почками, вследствие чего необходимо контролировать клиренс креатинина [26, 34]. Показана более высокая противовирусная эффективность энтекавира, чем ламивудина и адефовира: элиминация ДНК вируса к 72 неделе лечения установлена у 88,3% пациентов [49], по другим данным полное подавление репликации возбудителя заболевания через 48 недель наблюдалось у 67% с НВe-позитивным и у 90% с НВe-негативным ХВГВ [22]. Преимуществами данного аналога гуанозина являются хорошая переносимость, отсутствие негативных побочных эффектов, достижение нормализации значений АлАТ у 68–78%, улучшения гистологических показателей у 70–72% лечившихся в течение 48 недель, низкая вероятность развития резистентности [22].

У тенофовира (аналога аденина) интервал между приёмами дозы (300 мг в сутки) также зависит от клиренса креатинина [22, 26, 36, 37, 54]. В связи с высоким риском токсического воздействия на почки этот препарат применяется на фоне регулярного контроля за их функцией. Его предпочтительно назначать молодым женщинам, планирующим беременность, а также пациентам, принимавшим в прошлом ламивудин [34]. Имеются данные о том, что тенофовир обладает более высокой противовирусной эффективностью, чем энтекавир [49]. К 72 неделе его применения элиминация ДНК вируса – возбудителя гепатита В отмечена у 100% пациентов, проходивших курс лечения.

Препараты «первой линии» рекомендуется назначать неопределённо долго или пожизненно [26, 28, 32, 34]. Устойчивая вирусологическая ремиссия при их применении установлена у подавляющего большинства пациентов в течение 3-х лет и более [26]. Энтекавир и тенофовир являются основными противовирусными препаратами при циррозе печени у пациентов с ХВГВ, однако длительность лечения существенно увеличивается. Тем не менее, снижение уровня ДНК вируса при их применении позволяет стабилизировать состояние больных, предупредить прогрессирование цирроза и декомпенсацию функции печени, а также обеспечить обратное развитие не только фиброза, но и цирроза [26].

Из других противовирусных препаратов к нуклеозидным аналогам относятся ламивудин, эмтри-цитабин и телбивудин, а к нуклеотидным – адефовир [28, 42, 49, 50].

Ламивудин, телбивудин и адефовир на современном этапе развития терапии ХВГВ не включены в число препаратов «первой линии», так как их применение связано с высоким риском побочных эффектов, а также возможным развитием у вируса – возбудителя гепатита В резистентности к противовирусным препаратам [22, 26, 28, 55]. Несмотря на это, они не исключены из практики современной медицины, особенно в тех случаях, когда лекарственные препараты «первой линии» недоступны вследствие высокой стоимости, либо в особых груп- пах пациентов (при коинфекции «ХВГВ и вирусный гепатит D», при реактивации вирусного гепатита В на фоне медикаментозной иммуносупрессии, трансплантации печени у больных ХВГВ и коинфекции «ХВГВ и вирусный гепатит D») [26, 32, 37, 50].

Так, телбивудин (аналог тимидина) применяют в дозе 600 мг в сутки (с осторожностью при нарушении функции почек) [22, 26, 54], но к нему быстро развивается резистентность у лиц с высоким уровнем ДНК вируса – возбудителя гепатита В [22, 27, 30, 49], хотя и в меньшей степени, чем к ламивудину [29]. Данный препарат обладает значительно более высокой противовирусной активностью, чем ла-мивудин: через 48 недель применения активность репликации вируса была подавлена у 60% пациентов с НВe-позитивной и у 88% с НВe-негативной фазой ХВГВ, у 70% отмечена нормализация значений АлАТ, а гистологические показатели – у 65–67% [22, 27, 55]. Телбивудин характеризуется хорошей переносимостью, безопасностью и прогнозируемой эффективностью.

Ламивудин (аналог цитидина) – первый препарат из числа зарегистрированных для лечения ХВГВ. Механизм его действия основан на конкуренции с цитидином путём встраивания в синтезируемую цепь ДНК и блокировки ДНК-полимеразы вируса. Ламивудин назначают взрослым в разовой дозе 100 мг в сутки, которую корригируют у пациентов с нарушением функции почек, так как около 70% этого препарата выводится из организма с мочой в течение суток [22, 26, 55, 56]. Его достоинства связаны с относительно низкой стоимостью, быстрым всасыванием из желудочно-кишечного тракта, хорошими биодоступностью и переносимостью, отсутствием серьёзных побочных эффектов, возможностью применения у детей с трёх лет [26, 28]. Однако после отмены ламивудина часто возникают рецидивы, хотя его эффективность достаточно высокая: отсутствие ДНК вируса по результатам лабораторной оценки наблюдалось у 11% пациентов, проходивших курс лечения в течение 6 месяцев [56], отмечены сероконверсия HBeAg/анти-НВe у 17–21% (при превышении значения АлАТ более 5 показателей нормы – у 64%) и улучшение гистологической картины у 50% лечившихся в течение года [22, 55]. Не рекомендована отмена данного препарата после достижения сероконверсии HBeAg/анти-НВe в течение 6 месяцев во избежание рецидива заболевания.

Адефовир (аналог аденозинмонофосфата) ингибирует как обратную транскриптазу, так и ДНК-полимеразу [50]. Применяется в дозе 10 и 30 мг. Резистентность вируса – возбудителя гепатита В к этому препарату развивается существенно медленнее и с меньшей частотой, чем к ламивудину, но чаще, чем к тенофовиру [28, 29]. Показано, что применение адефовира при НВe-позитивной фазе ХВГВ в течение года приводит к сероконверсии HBeAg/анти-НВe у 12% пациентов, а при увеличении продолжительности лечения до 2–3 лет – у 33–46% [55]. Как и ламивудин, данный нуклеотидный аналог обладает хорошей переносимостью и низкой частотой побочных реакций.

Эмтрицитабин обладает структурным сходством с ламивудином, поэтому при его применении возможно появление аналогичных мутантных штаммов вируса [48]. Назначается в дозе до 200 мг в сутки в течение 48 недель, однако есть сообщения, что в настоящее время он не рекомендован для лечения больных ХВГВ [28].

Достижением цели лечения аналогами нуклео-зидов/нуклеотидов считается отсутствие ДНК вируса – возбудителя гепатита В в сыворотке крови на 48-й неделе [27]. Однако в случае безуспешности противовирусной терапии регистрируются следующие состояния:

• •    частичный вирусологический ответ (концентрация ДНК вируса – возбудителя гепатита В снижается более, чем в 10 раз, но геном вируса выявляется с помощью ПЦР на 24-й неделе лечения ламивудином и телбивудином, на 48-й неделе после лечения эн-текавиром, адефовиром и тенофовиром);

• •    вирусологический прорыв (увеличение концентрации ДНК вируса – возбудителя гепатита В более, чем в 10 раз, по сравнению с наименьшим значением этого показателя за весь наблюдаемый период лечения). Одной из причин этого может быть развитие лекарственной резистентности к назначенному противовирусному препарату.

Значительную сложность представляет и вопрос резистентности вируса – возбудителя гепатита В к аналогам нуклеозидов/нуклеотидови. Мутации в популяции вируса, обусловливающие лекарственную резистентность к этим препаратам, связаны с длительной персистенцией вируса в организме человека, его высокой репликативной активностью и наличием феномена спонтанных мутаций, обусловливающих так называемую «первичную» резистентность до применения лекарственных препаратов (частота составила 6,2%) [55, 57–59]. Такие мутанты получают селективное преимущество на фоне противовирусной терапии.

Установлено, что за 5 лет лечения HBeAg-позитивного гепатита В резистентность к ламивуди-ну развивается в 69% случаев, к адефовиру – в 29%. Частота развития резистентности к энтекавиру за 4 года лечения больных с вирусом, обладающим резистентностью к ламивудину, составила 39% (всего 1,2% при отсутствии такого маркера за 6 лет применения). При двухлетней терапии телбивудином 15–17% штаммов вируса утратили к нему чувствительность (при применении в течение одного года – только 4%). Перекрёстная резистентность наблюда- ется между препаратами со сходной структурой молекулы: ламивудином, телбивудин и энтекави-ром; адефовиром и тенофовиром [22, 57–59, 60].

Факторами риска развития резистентности к ла-мивудину являются высокий уровень виремии, мужской пол и повышенный индекс массы тела, исходно высокая активность АлАТ [55].

Для профилактики развития резистентности предложено проводить скрининг на наличие первичной лекарственной резистентности с целью выбора оптимальной схемы противовирусной терапии и назначать препараты с наибольшей противовирусной активностью [4, 57, 59]. Кроме того, рекомендовано отказаться от противовирусной терапии, если в ней нет абсолютной необходимости, избегать последовательного лечения несколькими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, регулярно и правильно следить за эффективностью проводимого лечения, контролируя каждые 3–6 месяцев уровень ДНК вируса в сыворотке крови [4, 59, 61].

Предупредить развитие лекарственной резистентности возможно и путём правильного подбора пациентов. Например, при применении телбивуди-на низкая частота развития устойчивости к нему отмечена у пациентов с исходным уровнем виремии менее 2×108 МЕ/мл (при HBeAg-позитивном ХВГВ) и менее 2×106 МЕ/мл (при HBeAg-негативном ХВГВ) [26]. В этих же клинических рекомендациях приводится тактика профилактики множественной резистентности, которая основана на назначении более эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной устойчивостью с ранее использовавшимся, который не дал ожидаемого эффекта. Например, при развитии резистентности к ламивудину, телбивудину или энтекавиру рекомендуется заменить их на тенофовир.

Ещё один методический подход к предупреждению развития лекарственной резистентности к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов включает достижение неопределяемого уровня ДНК вируса – возбудителя гепатита В в процессе проведения противовирусной терапии, что обеспечивается постоянным мониторингом данного показателя через установленные промежутки времени [26].

Вопрос преодоления лекарственной резистентности возбудителя вирусного гепатита В по состоянию на 2024 год не решён. Ряд авторов предлагает проводить комбинированную терапию, которая не предусмотрена отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями [23, 25, 26, 32]. Ранее ей уделялось серьёзное внимание зарубежными специалистами [62–65]. Однако, в целом, данный вопрос оказался неоднозначным [32, 34, 63].

Некоторые авторы указывают, что в большинстве случаев комбинация аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов и интерферонов не имеет преимуще- ства по сравнению с монотерапией, хотя частота развития устойчивости к ламивудину (при его включении в комбинированную терапию) снижается [22, 50, 59]. Комбинация различных аналогов нуклеози-дов/нуклеотидов также не показала ожидаемой эффективности, т.к. препараты данной группы, в целом, имеют сходный механизм действия [34, 59]. С другой стороны, в ряде исследований имеются ссылки на эффективность комбинации аналогов нуклеозидов/нуклеотидов и интерферонов, а также аналогов нуклеозидов/нуклеотидов и интерфероно-генов [35, 41]. Эти авторы предлагают продолжить исследования в данном направлении.

В последние годы появились сообщения о том, что проблема преодоления лекарственной резистентности и полной элиминации вируса из организма человека при ХВГВ будет решена за счёт разработки противовирусных препаратов с принципиально новыми механизмами действия [66–68]. К ним относятся: ингибиторы входа вируса в клетку, модуляторы сборки капсулы вируса (капсидные ингибиторы), препараты микро-РНК, антисмысловой олигонуклеотид.

В настоящее время элиминация вируса гепатита В может быть достигнута после трансплантации печени, проводимой по поводу терминальной стадии поражения органа, при условии введения в ангепатический период специфического иммуноглобулина против данного вируса (HBIG). Расширение практики применения данного метода представляется важной задачей современной гепатологии и трансплантологии.

Выводы

• 1.    Хронический вирусный гепатит В остается актуальной проблемой медицины, несмотря на достижения в вирусологии и профилактике. Он является третьей по значимости причиной смерти от инфекционных болезней в мире.

• 2.    Россия входит в число 20 стран с наиболее неблагополучной эпидемической ситуацией по гепатиту В. В РФ наибольшую актуальность имеет генотип D вируса, характеризующийся низкой эффективностью монотерапии интерферонами и аналогами нуклеозидов.

• 3.    Лечение хронического гепатита В крайне востребовано для сохранения здоровья и жизни больных, а также предупреждения распространения инфекции.

• 4.    Основными показаниями для назначения противовирусной терапии являются: высокий уровень АЛТ, высокая вирусная нагрузка, выраженное прогрессирование заболевания, цирроз печени, беременность, иммуносупрессия.

• 5.    Целью этиотропной терапии является подавление репликации вируса, профилактика прогрессиро-

• вания поражения печени, повышение качества и продолжительности жизни пациентов. Полное выздоровление в большинстве случаев недостижимо.

• 6.    В настоящее время применяются две стратегии противовирусной терапии: на основе интерферонов и на основе аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов. Первая теоретически позволяет до-

• стичь излечения у части больных, вторая более эффективна по достижению целей лечения.

• 7.    При применении аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов перспективны стратегии курсовой или долгосрочной терапии в зависимости от прогностических факторов эффективности лечения у конкретного пациента.