Современное представление о факторах риска развития колоректального рака

УДК: 616.351-006.6 (063)

Сахаров А.А.2, Роман Л.Д.2

• ¹    Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург

• ²    Ленинградский областной онкологический диспансер, Санкт-Петербург

THE CURRENT UNDERSTANDING OF THE RISK FACTORSOF COLORECTAL CANCER

Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний: по частоте встречаемости он находится на третьем месте у мужчин и на втором – у женщин. Межстрановые различия в распространенности КРР велики: наиболее часто он регистрируется в странах с развитой экономикой, значительно реже – в развивающихся государствах. При этом смертность от КРР в Северной Америке и Западной Европе снижается, а в Азии, Африке и Латинской Америке – растут и смертность, и заболеваемость [7, 52]. По данным справочника «Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность)» [1], с 2004 по 2014 г. заболеваемость КРР (С18, С19–21) выросла с 36,3 до 44,6 случая на 100000 населения в год.

К началу нового тысячелетия сложилось определенное понимание механизмов канцерогенеза и его фазности, однако по-прежнему неясно, какие явления запускают процесс его инициации, когда накапливаются генетические мутации, и изменения в клетке становятся необратимыми.

Возможно, выстраивая цепочку причинно-следственных связей, способных привести к развитию КРР, следует помнить, что эта болезнь достаточно редко встречается у молодых, до 50 лет людей. В этих случаях КРК, как правило, либо имеет наследственный генез, либо развивается на фоне таких воспалительных заболеваний, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Однако КРР развивается только у 10–15% больных с данными заболеваниями [60], так что здесь уместнее говорить об общей этиологии. Таким образом, установленной можно считать только наследственную этиологию КРР, что составляет около 5,0% случаев [3, 60], и семейную, что составляет около 25% случаев [44]. Впрочем, F. Armelao, G. de Pretis [6] предлагают пока считать семейную форму КРР развивающейся сущностью, не нашедшей пока общего признания. Так или иначе, все остальные случаи, а их 70,0–95,0%, принято называть спорадическими, однако действительно ли они случайны?

Около пятой части онкологических заболеваний имеет инфекционный генез [20, 55], поэтому неудивительно, что в последние годы появляется все больше работ, направленных на исследование роли дисбиоза кишечника в колоректальном канцерогенезе.

Микробиоту кишечника взрослого человека составляет около 100 трлн. микроорганизмов. Интерес к ее месту в гомеостазе заметно возрос в последние 10–15 лет. G. Clarke et al. [16] называют ее недооцененным эндокринным органом. В настоящее время высокая значимость кишечной микробиоты общепризнанна. Ей принадлежит важная роль в защите макроорганизма от болезнетворных микроорганизмов, модуляции иммунной системы и циркадных ритмов, метаболических процессах, биотрансформации ксенобиотиков и др. [5, 24]. Состав микробиоты довольно стабилен по всей длине кишки, но абсолютное количество микроорганизмов – бактерий, вирусов и грибов – значительно варьирует, достигая наибольших значений в толстой кишке [24].

Наиболее широко микробиота толстой кишки представлена бактериями. В норме микробный пейзаж толстой кишки человека представлен 1014 бактерий, которые сосуществуют с телом-хозяином, выполняя многочисленные метаболические, иммунные и другие функции. Нарушение баланса физиологической микросреды влечет за собой развитие различных патологических состояний макроорганизма-хозяина. Дисбиоз является важным этиологическим фактором в инициации и прогрессировании КРР [24, 56].

В последние годы было опубликовано несколько обзоров, посвященных роли бактерий в колоректальном онкогенезе [см., напр., 5, 24, 48]. На основании анализа многочисленных клинических и лабораторных исследований авторы выделили несколько бактерий, вовлеченность которых в патогенез КРР на протяжении последних лет изучалась наиболее пристально. Это Streptococcus bovis, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Escherichia coli. Helicobacter pylori, Clostridium septicum.

Streptococcus bovis (S. bovis) – грамположительные бактерии, которые являются нормальными обитателями желудочно-кишечного тракта, хотя обнаруживаются лишь у 5–35% взрослых людей [41]. Еще в середине XX века была отмечена связь между бактеремией S. bovis и КРР [цит. по: 25]. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта в кровь может произойти либо при выполнении врачебных манипуляций, либо вследствие повышения проницаемости кишечной стенки. Биотип I S. bovis, получивший название S. gallolyticus, чаще всего ассоциируется с КРР. По данным A.Boleij et al. [9], в 60,0% случаев бактеремия S. gallolyticus коморбидна КРР. В 2016 г. J. Butt et al. [13] подтвердили значимость ассоциации между КРР и реакцией антител на S. galloly-ticus у пациентов с КРР.

Enterococcus faecalis (E. faecalis) – вид энтерококков, грамположительных факультативных анаэробных бактерий, входящий в состав нормальной микрофлоры пищеварительного тракта человека. Обладают высокой медикаментозной устойчивостью, способны переносить широкий диапазон колебаний рН и температуры. В норме доля E. faecalis в микробиоте толстой кишки взрослого человека не превышает 1,0 %. Одной из наиболее вероятных причин расширения присутствия E. faecalis является антибиотикотерапия. В 2016 г. Y. Zhou et al. [62] опубликовали результаты изучения ассоциаций онкогенных бактерий и КРР. Авторы сообщают, что E. faecalis определялся в 95,9% образцов тканей колоректальной опухоли и 93,8% образцов прилежащих здоровых тканей.

Klebsiella pneumoniae (K. Pneumoniae) – вид условнопатогенных грамотрицательных факультативно-анаэробных бактерий. Относится к нормальной микробиоте, однако нередко становится причиной опасных заболеваний. Обладает высокой медикаментозной устойчивостью. Мы не нашли работ, прямо указывающих на ее участие в онкогенезе КРР, однако доказано, что у лиц с гнойным абсцессом печени, вызванным K. pneumonia, риск развития КРР повышается в 2,5–4,0 раза [31, 34].

Bacteroides fragilis (B. Fragilis) – вид грамотрица-тельных анаэробных бактерий, обладающих высокой медикаментозной устойчивостью. Их доля в микробиоте толстой кишки в норме не превышает 1,0–2,0%. В исследовании A. Boleij et al. [10] показано, что количество колоний энтеротоксигенных B. fragilis в слизистой оболочке толстой кишки больных КРР достоверно выше такового у здоровых людей и, кроме того, оно увеличивается с возрастом больных и сроком существования опухоли. R.V. Purcell et al. [53] указывают на значимые ассоциации энтеротоксигенных B. fragilis у пациентов с вялотекущей дисплазией слизистой оболочки толстой кишки, трубчатой аденомой, зубчатыми полипами и, наконец, колоректальной опухолью, и выдвигают гипотезу о том, что токсигенные штаммы этого вида бактерий могут быть ключевым игроком в инициировании изменений, которые, в конечном счете, приводят к КРР.

Fusobacterium – анаэробные грамотрицательные неспорообразующие бактерии. Хотя ранее их иногда относили к нормальной микробиоте ротовой полости, в настоящее время ее рассматривают как высокоинвазивный патоген. В ряде работ представлены доказательства корреляции между Fusobacterium и развитием КРР на всех стадиях онкогенеза [22, 49]. Однако вопрос о том, вызывает ли микроорганизм болезнь или просто расширяет свое присутствие в созданной ею среде, остается открытым [5].

Escherichia coli (E. coli) – вид грамотрицательных бактерий, факультативных анаэробов, входящих в состав нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (менее 1,0 %). E. coli включает 13 патогенных штаммов, в том числе adherent invasive E. coli (AIEC) [57]. Расширяя свое присутствие в кишечнике при дисбиозе, AIEC проникает в эпителиальные клетки и разрушает их, вызывая барьерную дисфункцию и участвуя в патогенезе болезни Крона. Исследование M. Bonnet et al. [11], в которое были включены пациенты с КРР на разных стадиях развития болезни и (в качестве группы контроля) пациенты, прооперированные по поводу дивертикулеза, показало, что уровень E. coli, ассоциированной с опухолью, выше, чем в слизистой оболочке здоровой ткани. Кроме того, показано, что патогенные штаммы E. coli более распространены на слизистой оболочке толстой кишки пациентов с III и IV стадиями рака, чем с I-й.

Helicobacter pylori (H. pylori) – спиралевидная грамо-трицательная бактерия, инфицирующая различные области слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Все формы гастрита, а также метаплазия кишечника, аденома, лимфома и аденокарцинома, вызванные H. pylori, имеют значимую связь с повышенным риском неоплазмы толстой кишки [37, 61]. Резюмируя результаты предыдущих исследований потенциальной связи H. pylori и КРР, V.Papastergiou et al. [50] замечают: «С тех пор, как H. pylori была признана причиной рака желудка, наблюдается возрастающий интерес к исследованию его потенциальной роли в колоректальном канцерогенезе. … Показано, что вызванные H. pylori гастриты связаны с повышенным риском развития колоректальной неоплазии, однако патогенные механизмы, ответственные за эту ассоциацию, остаются необъясненными».

Clostridium – полиморфные грамположительные бес-капсульные бактерии. Относятся к оппортунистическим болезнетворным микроорганизмам. Clostridium septicum производят различные экзотоксины, включая α -, β -, γ - и ∆-токсины, которые при попадании в кровоток вызывают мгновенный (молниеносный) сепсис. Попадание бацилл из кишечника в кровоток возможно при перфорации во время диагностической или хирургической процедуры, однако идеальным порталом является раковая опухоль, поскольку ее анаэробная среда оптимальна для бактериального роста, а вызванное опухолью изъязвление слизистой допускает перемещение бактерий из кишечника в кровоток. Clostridium septicum более чем в 80,0% случаев ассоциирована с колоректальной опухолью [43, 46].

Роль ДНК-содержащих вирусов (полиомавирусов, папилломавирусов и герпесвирусов), в развитии таких онкологических заболеваний, как карцинома Меркеля, рак шейки матки, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, рак носоглотки, признается многими специалистами [см., напр., 5, 14, 20]. В последние годы появляются исследования, авторы которых стремятся доказать связь вирусной инфекции и КРР.

Вирусы из семейства герпесвирусов относятся к наиболее распространенным во всем мире. Они способны латентно персистировать в клетке организма человека сколь угодно долго, а некоторые из них – прежде всего, вирус простого герпеса, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра – при определенных условиях способствовать ее мутации и участвовать в процессе онкогенеза. J. Dimberg et al. [21] в своем исследовании показали, что ДНК цитомегаловируса достоверно чаще выявляется в ткани колоректальной опухоли, чем в прилежащих здоровых тканях. H.-P. Chen et al. [15] полагают, что цитомегаловирусы участвуют в колоректальном онкогенезе через механизмы онкомодуляции.

Папилломавирусы человека (HPV) – это группа родственных вирусов, в которой выделяют две подгруппы: передаваемые и не передаваемые половым путем. Среди первых, в свою очередь, выделяют HPV высокого и низкого риска развития онкологических заболеваний. Из 12 HPV высокого риска наиболее опасными признаются HPV 16 и 18 [26]. HPV связывают прежде всего с онкологическими заболеваниями половых органов, полости рта, дыхательных путей. В последние годы появились работы, свидетельствующие о том, что папилломавирус человека значительно чаще обнаруживается в теле колоректальной опухоли, нежели в прилежащих здоровых тканях толстой кишки [40], а в целом у больных КРР – чаще, чем у здоровых людей [8, 51].

Семейство безоболочечных вирусов – полиомавиру-сов – включает 4 рода и 76 видов. Из 13 полиомавирусов человека с КРР связывают JCPyV. Как правило, JCPyV попадает в человеческий организм с пищей и/или водой и, благодаря устойчивости к низким значениям pH, инфицирует кишечник. Как указывают S. Delbue et al. [20], JCPyV обычно приобретается в раннем возрасте; инфекция легко становится хронической и долгое время может оставаться латентной; вирус способен изменять нормальную прогрессию клеточного цикла. По данным X. Mou et al. [46], F. Ksiaa et al. [33], JCPyV обнаруживается в тканях колоректальной опухоли достоверно чаще, чем в прилежащих здоровых тканях толстой кишки.

Многочисленные клинические наблюдения и экспериментальные исследования убедительно показали, что HPV из группы высокого риска и JCPyV представляют собой мощный канцероген. Тем не менее, рост опухоли на фоне заражения папилломавирусом или полиомавирусом является редким, и для запуска процесса малигнизации необходимы некие дополнительные условия. Очевидно, что ни папилломавирусы 16 и 18, ни полиомавирус JCPyV не вписываются в концепцию прямой причинно-следственной связи и тем более не могут рассматриваться как фактор риска развития КРР в силу своей широчайшей распространенности. Вирусы могут принимать участие в патогенезе КРР на разных его этапах как прямо, так и опосредованно. Участие вирусной инфекции в онкогенезе многогранно. Прежде всего, хронические инфекции имеют выраженный иммуносупрессивный эффект. Хроническая инфекция, которая развивается в течение длительного времени, способна инициировать клеточные изменения, предрасполагающие к прогрессии рака. При воздействии физических, химических и/или экологических факторов риска на организм хроническая инфекция способна стать триггером в процессе трансформации здоровых клеток [15, 18, 20]. Некоторые эффекты могут быть преходящими, и это еще больше усложняет попытки установления прямой связи между вирусным заражением и КРР. В любом случае, как указывают T.R. Coelho et al. [18], нет никаких оснований – ни эпидемиологических, ни патофизиологических – отрицать роль вирусной инфекции только на том основании, что ее роль не конкретизирована.

Что касается грибов, то мы нашли лишь одно прямое упоминание о них в контексте КРР. М.А. Старостина с соавт. [2] сообщают, что при исследовании микробиоты пациентов с КРР в 7,6% случаев было выявлено значительное (на 1–2 порядка) превышение содержания дрожжеподобных грибов Candida. Однако обнаруживаются некоторые косвенные связи изменений кишечной микобиоты и КРР. Так, эти изменения происходят при болезни Крона [28, 39], которая, как известно, является одним из наиболее серьезных факторов риска развития КРР.

Применение новых технологий в микробиологии позволило получить свидетельства широкого участия микробиоты толстого кишечника в канцерогенезе. Механизмы ее воздействия по-прежнему остаются неясными, однако в любом случае они вторичны по отношению к причинам нарушения динамического равновесия в микробном пейзаже толстой кишки. В качестве основных из них называют пищевые предпочтения, возраст, неблагоприятную экологическую обстановку, коморбидные заболевания, хронический вялотекущий воспалительный процесс, нарушения иммунитета, антибиотики [17, 19]. Как правило, на микробиоту кишечника действуют одновременно несколько из перечисленных факторов и, в свою очередь, каждый из этих факторов так или иначе связывают с КРР.

Поскольку спорадический КРР, как правило, развивается в старших возрастных группах, необходимо учитывать возрастные сдвиги в составе кишечной микробиоты – снижение микробного разнообразия и рост соотношения Firmicutes / Bacteroidetes [19, 47].

С 40-х гг. прошлого века, когда антибиотики вошли в клиническую практику, эти препараты без преувеличения спасли миллионы жизней, а их разработка и производство превратились в мощную индустрию [35]. Антибиотики

нашли широкое применение не только в медицине, но еще и в сельскохозяйственной и пищевой промышленности. Между тем, со временем все яснее стали проявляться опасные свойства антибитикотерапии, и прежде всего – ее влияние на микробиоту кишечника. Даже краткосрочное лечение антибиотиками может привести к долгосрочным дисбиотическим состояниям, которые характеризуются потерей таксономического и функционального разнообразия микробиоты в сочетании со снижением сопротивляемости колонизации патогенными микроорганизмами. Под действием антибиотиков, особенно широкого спектра действия, бактерии-симбионты уступают место патогенным микроорганизмам – не только бактериям, но также вирусам и грибам, а такие симбионты, как E. faecalis, B. fragilis, S. bovis, K. pneumoniae, E. coli, расширяют свое присутствие и становятся патобионтами [23, 36].

К числу экологических факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на здоровье человека, в первую очередь относятся: работа на вредных производствах и проживание в их 2–3-х км зоне; побочные эффекты препаратов, применяемых для обеззараживания питьевой воды, медикаментозных и пищевых добавок, используемых в скотоводстве и птицеводстве, пестицидов и химических удобрений, используемых в растениеводстве, и др. Воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды приписывают развитие различных заболеваний: ожирение, диабет 2 типа, онкологические заболевания (в том числе КРР), нарушения регуляции иммунной и репродуктивной систем [42].

Роль диеты в модуляции состава микробиоты кишечника и ее функций не вызывает сомнений. Диета является главным и, что особенно важно, управляемым фактором окружающей среды, влияющим на состав микробиома [19]. Наиболее распространенный вид пищевого поведения, ведущий к кишечному дисбиозу, – это нерациональное питание, приводящее к ожирению. При этом растет соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, увеличиваются доли Methanobrevibacter smithii и Lactobacillus, снижается присутствие Bifidobacteria и E. coli [4]. Радикальные изменения пищевых предпочтений как в развитых, так и развивающихся странах, стали одним из важнейших следствий глобализации. Эти изменения выражаются в резком увеличении потребления жареных мясных продуктов и углеводов глубокой степени очистки на фоне снижения потребления овощей, фруктов и цельного зерна. В свою очередь, глобализация пищевых предпочтений ведет к глобализации неинфекционных хронических заболеваний и некоторых онкологических заболеваний – возможно, через ожирение или даже просто избыточный вес [59]. Ожирение является признанным фактором риска КРР. Каждые 5 кг массы сверх нормального повышают риск КРР 4,0% [58]. Жировая ткань, к функциям которой в течение долгого времени относили накопление энергии, терморегуляцию и механические функции защиты, в настоящее время признана в качестве эндокринного и метаболического органа.

Превышение некоторой критической массы жировых отложений в области живота запускает вялотекущий воспалительный процесс. По мнению S. Harlid et al. [27], между хроническим вялотекущим воспалительным процессом и колоректальным канцерогенезом существует отчетливая связь.

Вялотекущий воспалительный процесс запускает каскад метаболических нарушений, состав которых в каждом отдельном случае уникален, поскольку определяется индивидуальными особенностями человека – его наследственностью, образом жизни и коморбидностью. Так формируется метаболический синдром [32]. Многие исследователи находят значимой роль метаболического синдрома в колоректальном канцерогенезе [27].

В свою очередь, вялотекущий воспалительный процесс и метаболический синдром образуют некий замкнутый круг, взаимно потенцируя друг друга. Для обозначения таких состояний в 2006 г. был предложен термин «metaflammation» – метавоспаление [29, 30].

Такие патологические состояния, как абдоминальное ожирение, хроническое вялотекущее воспаление, метаболический синдром и кишечный дисбиоз тесно связаны друг и другом. Причинно-следственные связи между ними могут выстраиваться по-разному. С одной стороны, растет количество данных, свидетельствующих о значительном вкладе микробиоты кишечника в развитие ожирения и метаболических нарушений [см., напр., 12, 54]. С другой стороны, возможно и другое развитие событий. Каскад изменений «абдоминальное ожирение → хроническое вялотекущее воспаление → метаболический синдром» предшествует многим неинфекционным хроническим заболеваниям сердечно-сосудистой системы, легких, почек, а также диабету. Неудивительно, что эти заболевания так часто становятся коморбидными КРР. Распространенность коморбидности растет по мере старения населения. По данным N.J. van Leersum et al. [38], в период с 1995 по 2010 г. коморбидность увеличилась с 46,5 до 61,6%, мультиморбидность – с 19,6 до 36,5%. То есть, если в 1995 г. сопутствующие заболевания были у 66,1% больных КРР, то в 2010 г. – практически у каждого (98,1%).

Развитие КРР примерно в 5,0% случаев принято объяснять наследственностью. Однако и здесь мы не можем сказать с полной уверенностью, что при наличии наследственной предрасположенности КРР неизбежен. Рак многофакторен, его развитие определяется рядом трансформаций, которые последовательно вносят свой вклад в фенотип опухоли. Эта фенотипическая сложность существенно затрудняет определение конкретных ролей для биологических агентов, которые можно было бы считать канцерогенными, и еще труднее определить их причинно-следственные связи и значение на определенных этапах канцерогенеза.

К настоящему времени накоплено множество свидетельств важности роли кишечной микробиоты в колоректальном онкогенезе. Механизмы, способные привести к

кишечному дисбиозу, разнообразны. В их числе называют применение антибиотиков широкого спектра действия, которые расчищают площадку для микроорганизмов с повышенной медикаментозной устойчивостью; хронический вялотекущий воспалительный процесс, который может быть инициирован абдоминальным ожирением, воздействием неблагоприятных экологических факторов окружающей среды, и/или вредными поведенческими привычками; угнетение иммунитета и др. Эти факторы можно объединить в иерархические уровни, из которых выстраивается последовательность событий, приводящих к развитию КРР.

Поскольку спорадические формы КРР в подавляющем большинстве случаев развиваются у лиц старше 50 лет, и это единственный этиологический фактор, на который повлиять невозможно, мы ставим его на I иерархический уровень.

На II уровне – гиподинамия, неправильное питание, плохая экология и побочные эффекты применения антибиотиков.

На III уровне – системное вялотекущее воспаление, которое может развиться в результате каждого из факторов второго уровня.

На IV уровне – метаболические нарушения, инициированные системным вялотекущим воспалением, формирующие метаболический синдром.

На V уровне – метавоспаление.

На VI уровне дисбиотические изменения (угнетение нормальной микробиоты, перерождение симбиотантов в патобиотанты, колонизация толстой кишки патогенными микроорганизмами

На VII уровне – хронические воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона).

На VIII уровне – собственно КРР.

В этой последовательности необходимо выделить отдельную «ветку» от V уровня и разместить там хронические неинфекционные заболевания и угнетение иммунитета, которые негативно сказываются на состоянии макроорганизма и, таким образом, вносят свой вклад в развитие КРР.

Возможен и другой сценарий, согласно которому дисбиоз, вызванный побочными эффектами антибиотиков, неправильным питанием и/или неблагоприятными экологическими факторами, способствует абдоминальному ожирению и/или системному вялотекущему воспалению.

Многофакторность КРР требует мультидисци-плинарного подхода. Многочисленные подтверждения важности роли кишечной микробиоты, которую она играет на разных этапах канцерогенеза, требуют участия гастроэнтерологов и микробиологов в диагностическом и лечебном процессе. Оставленный без внимания дисбиоз способен свести на нет результаты блестяще проведенной операции, курса радио- и/или химиотерапии, приведя к рецидиву или запустив процесс распространения метастазов.