Современное представление о развитии и патологии яичек плода

• ¹В    последнее время нарушение репродуктивной функции у мужчин приобрело особую актуальность. Во многих странах мира бесплодными являются от 8 до 29% супружеских пар, на территории России доля таких браков составляет от 8 до 17,5%, причем в 40-60% причиной отсутствия детей является бесплодие мужчин [1, 2]. Бесплодие как социальная проблема часто является причиной семейных конфликтов, потери интереса к жизни, работе, развития эмоциональных расстройств [3].

Бесплодие у мужчин возникает в результате разнообразных патологических процессов в организме: аномалий развития, генетических факторов, воспалительных заболеваний [1, 2]. По некоторым данным, доля идиопатического бесплодия у мужчин со-

ставляет 30% случаев [3]. Известно, что именно в пренатальном онтогенезе закладываются основные варианты нормы и развивается большинство аномалий строения органов половой системы [4].

Эмбриональная дифференцировка пола является результатом целого ряда гормональных и генетических изменений, которые происходят в строго лимитированные сроки эмбриогенеза. С 4-й недели в индифферентную гонаду начинают активно проникать примордиальные герминативные клетки — го-ноциты, или первичные половые клетки (ППК). ППК имеют крупное округлое ядро с ядрышком больших размеров и высокое ядерно-цитоплазменное отношение. ППК располагаются в центральных отделах половых тяжей и не контактируют с их базальной мембраной. ППК можно идентифицировать гистохимически (ШИК-реакция и реакция на щелочную фосфатазу), а также эти клетки экспрессируют белки ОСТ4 и C-KIT (маркеры ППК) [5, 6].

На 7–10-й неделе происходит формирование те-стикула, или яичника из первичной гонады. Под действием таких специфических генов, как SRY и SOX9, дифференцируются клетки Сертоли и Лейдига, что приводит к повышению секреции тестостерона [7–9].

На 9–14-й неделе происходит формирование внутренних и наружных гениталий плода. Под влиянием антимюллерового фактора, который секретируют клетки Сертоли, происходит регресс мюллеровых протоков. Клетки Лейдига секретируют гормон тестостерон, концентрация которого у плода к 14-й неделе развития достигает пубертатных значений. Под контролем тестостерона, который действует опосредованно через андрогеновый рецептор, вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона дигидротестостерон активирует андрогеновый рецептор простаты и наружных гениталий, запускает процесс их маскулинизации [10–13].

Таким образом, дефицит тестостерона во внутриутробный период до 14-й недели будет приводить к нарушению формирования пола различной степени выраженности (гипоспадия различной степени тяжести, женское строение наружных гениталий).

Дефицит тестостерона, развившийся после 14-й недели эмбрионального периода, будет приводить к недоразвитию наружных половых органов, часто в сочетании к крипторхизмом [14].

Онтогенез органов репродуктивной системы представляет собой многозвеньевой процесс, крайне чувствительный к действию мутагенных и тератогенных факторов, обусловливающих появление наследственных и врожденных заболеваний, нарушений репродуктивной функции [9].

Самой частой причиной неблагополучия зародыша, плода и новорожденного является кислородное голодание. Эффекты пренатальной гипоксии на организм зависят от таких факторов, как тяжесть ее воздействия, индивидуальная толерантность организма и срок внутриутробного развития. Кислородное голодание плода наблюдается при экстрагенитальной и генитальной патологии беременной женщины, сопровождает большинство акушерских осложнений [15, 16].

Некоторые авторы полагают, что антенатально поврежденные системы и органы в последующем онтогенезе не смогут давать необходимой амплитуды морфофункционального состояния, и это может проявиться в дальнейшем ранним атеросклерозом, миокардиопатиями, эндокринопатиями, иммунодефицитными состояниями, а также половыми расстройствами [17–19].

Внутриутробное развитие плода в условиях длительной гипоксии проявляется изменением гемодинамики, нарушениями сердечной и дыхательной деятельности, двигательной активности, изменением химического состава околоплодных вод [20].

При гипоксии плода в его крови и в околоплодных водах выявлено увеличение концентрации катехоламинов и других биологически активных веществ, критические уровни которых обусловливают развитие метаболического ацидоза [21].

Особое значение уделяется антенатальному повреждению фетальных яичек (особенно при длительном действии повреждающего фактора), так как последствия этих повреждений могут иметь необратимый характер и привести в постнатальном периоде к нарушению как инкреторной, так и сперматогенной функции яичек.

Среди аномалий развития яичек практический врач чаще всего встречается с гипоплазией, клинически выражающейся гипогонадизмом. К гипогонадизму относят комплекс симптомов, отражающих тестикулярную недостаточность. Вместе с тем клиническая картина гормональной недостаточности яичек может быть при нормальном синтезе андрогенов, но при нарушенной их рецепции. Сюда относят аплазию герминативных клеток, анорхизм, крипторхизм, синдромы Клайнфельтера, Тернера, Свайера и другие [9, 22].

В литературе мало работ, посвященных изучению изменений в органах репродуктивной системы плода под действием гипоксии на различных периодах развития. Морфологическое исследование семенников пренатального периода онтогенеза у плодов с аномалиями полового развития позволило установить, что структуры, обеспечивающие генеративную и эндокринную функции, характеризуются негармоничным развитием, так как строение сперматоген-ного эпителия плодов в возрасте 20 недель и старше соответствовало организации, характерной для 14–16-недельного возраста [23].

В развивающемся организме соединительная ткань регулирует и оказывает влияние на процессы пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток, на формирование структур органов в постнатальном периоде.

Патоморфологическое изучение семенных желез детей, умерших в возрасте до шести месяцев с серологически подтвержденной ВИЧ-инфекцией, выявило отек и массивное разрастание коллагеновых волокон в междольковой и межканальцевой соединительной ткани. Это может быть проявлением адаптации в ответ на воздействие внутриутробной и постнатальной гипоксии, поскольку атрофия и фиброз в столь раннем возрасте зачастую связаны с влиянием именно этого патологического фактора [24].

Морфофункциональное состояние яичек на момент рождения ребенка позволяет судить о тяжести и длительности его внутриутробного кислородного голодания, чувствительности плода мужского пола к гипоксии, а также отражает уровень его неспецифической резистентности.

Из функциональных методов исследования врожденных аномалий репродуктивной системы широко применяется УЗИ-оценка, которая включает биометрические исследования и детальное изучение половых органов плода [25–27]. Иногда применяется МРТ-исследование, правда чаще всего его используют для диагностики аномалий центральной нервной системы [28, 29].

Морфометрические методы являются наиболее информативными и объективными, поскольку позволяют уже на начальных стадиях адаптации организма к изменяющимся условиям среды идентифицировать изменения в структуре органов, зачастую невидимые глазом человека [30].

По результатам иммуногистохимических исследований в семенниках плодов определяются три популяции клеток. Клетки 1-й популяции экспрессируют белки ОСТ4 и СKIT (маркеры первичных половых клеток), у клеток 2-й популяции они отсутствуют (промежуточные клетки), а клетки 3-й популяции начинают экспрессию MAGE-A4 (один из маркеров сперма-тогоний) и расцениваются как пресперматогонии [31].

Oct-4 (Octamer-binding-4) — маркер плюрипотентности. Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток. Широко используется как маркёр для стволовых клеток [32, 33].

К числу маркеров ППК на ранних стадиях также относится фактор роста стволовых клеток — лиганд к тирозинкиназному рецептору C-kit (Kit).

СKIT (рецептор фактора стволовых клеток) обнаружен в сперматогониях и клетках Лейдига, а также в клетках кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта, в меланоцитах [34].

Белок MAGE-A4 экспрессируется в таких опухолях, как меланома, плоскоклеточный рак, раке легких и молочной железы, а также в ткани семенников и плаценты [35].

Несомненным является тот факт, что количественный подход в морфологической оценке созревания гамет и выявление наиболее уязвимых генераций сперматогенного эпителия позволят уточнить некоторые стороны патогенеза нарушения репродуктивной функции при воздействии любого повреждающего фактора, в том числе и гипоксии [36].

В настоящее время имеются иммуногистохимические маркеры, позволяющие оценить степень выраженности гипоксии в тканях. Однако либо использовались они при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, либо оценивалась выраженность гипоксии в опухолях [37–39].

Сведений о применении данных маркеров для определения степени выраженности гипоксии в тканях яичка в доступной нам литературе мы не встретили.

Известно, что гипоксия оказывает влияние на уровень половых гормонов в организме плода, что не может не влиять на развитие гонад. Показателем гормональной активности и физиологического созревания яичек служит уровень в сыворотке крови основного андрогенного гормона — тестостерона. Имеются сведения об изменении уровня половых гормонов (тестостерона, хорионального гонадотропина) в сыворотке крови новорожденных у матерей с гипоксией [40–42].

В настоящее время важное значение придается иммуногистохимическим методам исследования различных маркеров, в том числе андрогенового рецептора (АР) для выявления репродуктивных нарушений, и в частности функциональных основ мужского бесплодия [43–45].

Очевидными андрогензависимыми органами являются мужские гонады и придатки, наружные гениталии, предстательная железа, семенные пузырьки, мышцы, кожа.

В эмбриональный период андрогены определяют дифференцировку наружных гениталий. В яичках АР экспрессируются в клетках Лейдига, клетках Сертоли, перитубулярных клетках. Экспериментальные исследования показали, что связь андрогенов с АР клеток Сертоли необходима для созревания сперматоцитов [8].

Патоморфологическое исследование клеток Лейдига в семенниках плодов с аномалиями развития показало, что строение и гистохимические характеристики не соответствуют их сроку гестации (20 недель) и проявляют низкие уровни дифференцировки и функционирования [23, 46].

К сожалению, данные об изменении экспрессии маркеров гипоксии и рецепторов андрогенов в яич- ках плода при наличии гипоксии в анамнезе отсутствуют в литературе.

Таким образом, проведенный обзор литературы по данной тематике показал, что сведений по изучению морфофункционального состояния яичек плодов при действии гипоксии в антенатальном периоде крайне мало, а морфологические работы в этом направлении вообще отсутствуют. Поэтому любое исследование в данной области будет актуальным и поможет решить такую важную проблему, как мужское бесплодие.