Современное состояние проблемы лечения резистентного к радиоактивному йоду дифференицированного рака щитовидной железы и клинический случай длительного успешного лечения сорафенибом

Mufazalov Fagim Fanisovich – GBUZ “Republican clinical oncological health center (RCOHC)” Bashkortostan

Republic Ministry of Healthcare, doctor of medical

Современное лечение ДРЩЖ включает в себя тотальное или субтотальное удаление щитовидной железы с последующим подавлением тиреотропного гормона (ТТГ) с помощью левотироксина [5]. Применение радиойодтерапии (РЙТ) показано в группах среднего и высокого риска для аблации остатков ткани и микрометастазов, также и для лечения регионарных и отдаленных метастазов.

При метастазах РЩЖ в кости и головной мозг может применяться дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) [6].

При адекватном лечении, ДРЩЖ остается прогностически благоприятным заболеванием с 5-летней относительной выживаемостью до 83–98% в зависимости от возраста пациента и гистологического подтипа опухоли [7].

Несмотря на управляемость дифференцированных форм РЩЖ радиойодтерапией, все же от 5 до 15% пациентов становятся радиойодрезистент-ными [8–11]. Резистентность может быть как изначальной, так и возникнуть в процессе лечения в результате дедифференциации опухолевых клеток в сторону анаплазии. Пятилетняя выживаемость в таких случаях достигает 66%, тогда как 10-летняя общая выживаемость составляет только 10% [12, 13]. По данным некоторых исследований, выживаемость пациентов ДРЩЖ, резистентного к радиой-одтерапии и с отдаленными метастазами, составляет 2,5–3,5 года [13, 14].

До недавнего времени вариантов лечения пациентов с резистентным к радиойодтерапии ДРЩЖ было крайне мало. Стандартная химиотерапия дала неутешительные результаты [15–17], хотя появились работы с новыми эффективными схемами химиотерапии, которые требуют дальнейших рандомизированных исследований [18]. С введением таргетных препаратов прогноз для этих пациентов все же улучшился. Молекулярные препараты продемонстрировали доказанное увеличение безреци-дивной выживаемости почти в два раза (сорафениб), улучшение безрецидивной и объективного ответа опухоли (ленватиниб). С появлением этих новых вариантов лечения, врачи сталкиваются с проблемой в определении пациентов – кандидатов для системного лечения и оптимальных сроков ее начала.

В данной статье приведен обзор литературы по современному состоянию проблемы лечения резистентного к радиоактивному йоду ДРЩЖ, а также клинический случай длительного успешного лечения сорафенибом.

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ РЕЗИСТЕНТНОГО К РАДИАКТИВНОМУ ЙОДУ ДРЩЖ

В целом системная терапия представляет собой важный компонент в лечении неоперабельного ра-диойодрезистентного РЩЖ.

На сегодняшний день, химиотерапия считается неэффективным терапевтическим подходом в лечении ДРЩЖ. Это заявление основано на неутешительных результатах исследований старых схем химиотерапии на основе доксорубицина, где отмечался низкий ответ на лечение (до 25%) и значительная токсичность [19]. Тем не менее имеются данные, которые могут привести к пересмотру роли химиотерапии в этой области. В небольшом ретроспективном исследовании [18] 14 больных с прогрессирующим радиойодрезистентным ДРЩЖ продемонстрированы результаты лечения в режиме GEMOX (гемцитабин и оксалиплатин) с объективным опухолевым ответом у 57,2% пациентов, со стабилизацией заболевания у 28,6%. Кроме того, отмечалась хорошая переносимость данной схемы с отсутствием токсичности 4 степени. Несмотря на ретроспективный характер исследования, небольшой размер выборки эти данные продемонстрировали сопоставимую с результатами исследований ингибиторов тирозинкиназ противоопухолевую активность и профиль безопасности. Таким образом, для схемы GEMOX и других химиопрепаратов в лечении радиойодрезистентного ДРЩЖ требуются дальнейшие проспективные и более крупные исследования.

Таргетная терапия при радиойодрезистентном ДРЩЖ осуществляется в основном при помощи двух механизмов действия: ингибирование ангиогенеза и пролиферации опухолевых клеток.

Наиболее тщательно изученными и одобренными Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) молекулярными препаратами при лечении местно-распространенного, метастатического рефрактерного к препаратам радиоактивного йода ДРЩЖ является сорафениб и ленватиниб [20, 21].

Сорафениб, являясь мультикиназным ингибитором RAF, VEGF рецепторов (VEGFR) 1–3, PDGF-рецептора (PDGFR) и RET, блокирует рост рака щитовидной железы через антипролиферативные и антиангиогенные механизмы [22]. Ленватиниб ингибирует VEGFR1–3, рецепторы факторов роста фибробластов 1–4, RET, C-KIT и PDGFRр [23, 24].

Безопасность и эффективность сорафениба была доказана в двух последовательных фазах рандомизированных исследований [25–29]. Результаты III фазы (DECISION) продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в два раза в группе приема сорафениба 10,8 мес (доверительный интервал (ДИ) 95%; 9.1–12.9) против 5,8 мес (ДИ 95%; 5.3–7.8) (р<0,001) [30]. Контроль над опухолью определялся в виде полного и частичного ответа, а также стабилизации процесса (не менее чем в течение 6 мес) у 54% больных в группе сорафениба против 34% в группе плацебо (р<0,0001). В этом исследовании, радиойодрезистентность определялась как отсутствие поглощения очагом радиоактивного йода (определяемого другими методами медицинской визуализации) при сканировании всего тела I-131 в условиях адекватной эндогенной, экзогенной, рекомбинантной стимуляции тиреотропного гормона (ТТГ). Также рефрактерными к лечению радиойодом считались больные, у которых несмотря на накопление I-131 отмечалась: 1) прогрессия в течение 16 мес после однократного курса РЙТ ≥100 мКи; 2) прогрессия после каждого из нескольких курсов РЙТ, проведенных с интервалом более 16 мес по ≥100 мКи каждый, и 3) если в сумме пациент получил РЙТ в дозе ≥600 мКи. Прогрессия заболевания оценивалась по критериям RECIST в течение предыдущих 14 месяцев [31].

Наиболее частыми побочными действиями сорафениба в данном исследовании были: ладонно-подошвенный синдром (76,3%), диарея (68,6%), алопеция (67,1%), сыпь или шелушение (50,2%), быстрая утомляемость (49,8%), потеря веса (46,9%) и артериальная гипертония (40,6%).

Большинство побочных эффектов проявлялись токсичностью 1–2 степени, однако у 5% больных наблюдались шелушение, сыпь на коже, а также диарея 3–4 степени, ладонно-подошвенный синдром 3 степени проявился у 20%, артериальная гипертензия 3–4 степени у 10% и гипокальциемия 3 степени у 10%.

Следует отметить, что несмотря на то, что основные токсические проявления были 1 или 2 степени, перерыв в лечении, сокращение дозы, или отмена препарата наблюдали у 66,2%, 64,3%, и 18,8% больных соответственно. Это важный момент при планировании лечения пациентов с бессимптомным течением прогрессирующего радиойодрези-стентного ДРЩЖ.

Ленватиниб также продемонстрировал многообещающую активность у пациентов с радиойодре-зистентным ДРЩЖ. В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы (SELECT) медиана ВБП в группе ленватиниба составила 18,7 мес (95% ДИ) против 3,6 (2.1–5.3) мес в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,2 (0.14–0.27)) [32]. Нужно отметить, что при приеме ленватиниба получен объективный ответ опухоли у 64,7% больных, в том числе у четверых (1,5%) достигнут полный ответ. Согласно этим результатам, ленватиниб может быть более эффективным в улучшении выживаемости без прогрессирования заболевания (18.3 против 10,8 мес) и получении объективного ответа опухоли (64,7% против 12,2%) по сравнению с сорафенибом. Эти данные становятся еще более значимыми, если учесть что в исследование SELECT были включены пациенты с более запущенным заболеванием, которые уже могли быть пролечены ингибиторами ти-розинкиназ, тогда как исследование DECISION это исключало.

В этом исследовании рефрактерность к радиоактивному йоду определялась при наличии одного из условий: 1) наличие одного или более определяемых очагов, не накапливающих при сканировании радиоактивный йод; 2) наличие одного или более очагов, прогрессирующих по критериям RECIST 1.1 в течение 12 мес после РЙТ, несмотря на удовлетворительные результаты сканирования во время и после лечения, или 3) если в сумме РЙТ проведена в дозе ≥ 600 мКи, с последней введенной дозой в течение 6 мес до включения в исследование [33].

Наиболее частыми побочными действиями ленватиниба были: артериальная гипертензия (68%), диарея (59%), снижение аппетита (50%), потеря веса (46%), и тошнота (41%). Как и при приеме сорафениба, основная токсичность была 1 или 2 степени, что все же привело к сокращению дозы и отмене препарата в 78,5% и 14,2% случаев соответственно.

Интересно отметить, что эти два основных исследования использовали различные определения прогрессирования заболевания и радиойодрези-стентности ДРЩЖ, что еще больше подчеркивает необходимость принятия решения о критериях рефрактерности к радиоактивному йоду.

В дополнение к исследованиям с одним агентом были изучены комбинации таргетных препаратов. Так, следует отметить исследование II фазы (N = 41) комбинированного использования сорафениба и ингибитора m-TOR (ингибитора мишени рапами-цина в клетках млекопитающих) при прогрессирующем радиойодрезистентном рецидивирующем и/ или метастатическом неанапластическом РЩЖ, которое показало частичный ответ у 19 больных (53%) и стабилизацию заболевания у 15 (42%) из 36 пациентов. Среди 19 пациентов с ДРЩЖ в этом исследовании частичный ответ наблюдался у 11 больных (58%) и стабилизация процесса в 7 случаях (37%) [34]. Еще один ингибитор m-TOR – темсиролимус был оценен во II фазе (N = 37) исследования [35] у пациентов с прогрессирующим рецидивирующим /метастатическим немедуллярным РЩЖ. В этом исследовании частичный ответ наблюдался у 8 больных (22%) и стабилизация процесса у 21 (57%) из 37 пациентов.

На основании наблюдений, свидетельствующих, что активация MAPK/ERK сигнальных путей ингибирует экспрессию генов биосинтеза гормонов щитовидной железы (симпортера йодида натрия, пероксидазы щитовидной железы), изучены механизмы повышения поглощения и органифика-ции йода [36].

В исследовании [37], где пациенты принимали ингибитор МАРК/ERK сигнальных путей – селуме-тиниб при радиойодрезистентности ДРЩЖ, а также при прогрессировании или стабилизации заболевания, несмотря на РЙТ в течение 6 мес и более, у 12 из 20 (60%) пациентов отмечалось появление/увеличе-ние поглощения радиактивного йода и у 8 (40%) достигнут порог дозиметрии при РЙТ. Таким образом, не исключается возможная роль селуметиниба в рестимуляции поглощения радиокативного йода.

Несмотря на достижения последних лет в развитии и использовании таргетной терапии у пациентов резистентным к радиактивному йоду ДРЩЖ, остается ряд важных вопросов по оптимальному лечению.

Учитывая, что радиойодрезистентность может быть представлена клинически гетерогенными пу- тями на основании гистологии и стадии [38], некоторые пациенты могут иметь изначальную реф-рактерность к йоду или некоторые могут иметь множественные очаги, по-разному накапливающие радиойодпрепарат, в том числе те, которые изначально были тропны к йоду, но потом потеряли эту способность.

Тем не менее имеются случаи прогрессии и на фоне значительного поглощения радиойодпрепа-рата, но есть радиойодрезитсентный ДРЩЖ, который и не прогрессирует, но и не поддается лечению.

В связи с этой неоднородностью случаев очень трудно определить понятие резистентности к радиоактивному йоду.

В Москве 21 апреля 2014 была принята резолюция экспертного стола по вопросам таргетной терапии ДРЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом [39]. Согласно данному решению, ДРЩЖ следует считать резистентным к терапии радиоактивным йодом при наличии одного или нескольких из следующих признаков:

• •    наличие одного (или более) очага высокодифференцированного РЩЖ, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого на (и/или) КТ (компьютерной)/магнитно-резо-нансной (МРТ) томографии/позитронной эмиссионной томографии с F-дезоксиглюкозой (ПЭТ с ФДГ), не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной радиойодтерапии (РЙТ) и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием однофотонной эмиссионной томографии, сопряженной с КТ;

• •    доказанное, согласно системе RECIST 1.1, прогрессирование опухолевого процесса через ≤12 мес на фоне РЙТ активностями не менее 3,7 ГБк (100 мКи) при условии успешно аблацирован-ного тиреоидного остатка;

• •    отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).

После того как опухоль пациента признана резистентной к лечению радиоактивным йодом, должно быть принято принципиальное решение о терапии таргетными препаратами и не менее принципиальное решение о сроках начала этой терапии. Поскольку болезнь у большинства таких пациентов изначально протекает бессимптомно, многие не требуют немедленного лечения.

Например, в исследовании DECISION, у 17% пациентов, получавших плацебо, выживаемость без прогрессирования была более чем 1 год [40]. Кро- ме того, в группе пациентов с «нечувствительными» очагами по ПЭТ с ФДГ медиана выживаемости составила 41 месяц без таргетной терапии [41].

Следовательно, решение о лечении должно быть основано на сочетании факторов, включая размер опухоли и темпы роста, симптомы и расположение опухоли.

Согласно решению группы экспертов [42], пациенты с большими опухолями (> 3 см) или с несколькими очагами (более чем 1–2 см в диаметре), которые быстро прогрессируют (в течение <12 мес), должны быть рассмотрены для начала лечения тар-гетным препаратом. Напротив, у пациентов с меньшей опухолью (<1 см) или с небольшой опухолевой массой несколько разрозненными очагами, которые медленно прогрессируют в течение 12–14 мес, редко требуют немедленного системного лечения. Такие пациенты должны тщательно наблюдаться, используя различные методы визуализации каждые 3–12 мес. Для пациентов с мелкими быстро прогрессирующими (время удвоения <6–12 мес) опухолями или с большими опухолями, но медленнорастущими (время удвоения > 12 мес), четкого решения нет, оно может в значительной степени зависеть от таких факторов, как симптомы, местоположение опухоли, общее состояние, и предпочтение пациента. При солитарных очагах (например в печени, костях) должны быть рассмотрены возможности проведения радиочастотной абляции или дистанционной лучевой терапии до начала системной терапии.

ДАЛЕЕ ПРИВЕДЕМ КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЛИТЕЛЬНОГО УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ СОРАФЕНИБОМ

Больной Б., 59 лет. Диагноз: Папиллярный рак щитовидной железы III ст. Т 3N2M0. Из анамнеза заболевания: в начале 2010 г. появились жалобы на общую слабость, недомогание, утомляемость. Обследован по месту жительства, проведено УЗИ щитовидной железы, выявлено объемное образование щитовидной железы. 17.11.2010 г. в республиканской клинической больнице г. Уфа выполнена операция – субтотальная тиреоидэктомия. Гистологическое заключение: папиллярный рак щи- товидной железы. 22.06.2011 г. в республиканском клиническом онкологическом диспансере г. Уфа проведена операция типа Крайля справа. Гистологическое заключение – обширные метастазы папиллярного рака в лимфатические узлы.

В последующем проводилась супрессивная терапия, принимал L-тироксин ежедневно 125 мкг/день.

В августе 2011 г. пациент направлен на радиой-одтерапию в Челябинский областной клинический онкологический диспансер, где 10.08.2011 г. по результатам сцинтиграфии всего тела (СВТ) с I-131 выявлено патологическое накопление радиофармпрепарата (РФП) в зоне удаленной щитовидной железы – 10,9% от СВТ.

Проведен 1-й курс радиойодтерапии I-131, активностью 3 ГБк. По данным постлечебной сцинтиграфии патологическое накопление РФП в зоне удаленной щитовидной железы – 26% от СВТ.

По данным ПЭТ/КТ всего тела с ФДГ от 12.12.2011 г. (рис.1) – в области шеи слева визуализируется лимфоузлы с ПЭТ признаками гиперметаболизма на уровне левого верхнего рога подъязычной кости, кнутри от левой грудинно-ключично-сосцевидной мыщцы и кпереди от сосудистого пучка 10х10 мм, паратрахеальные лимфоузлы верхнего этажа справа 10х5 мм и 9х5 мм, нельзя исключить литический метастаз в Th 11.

Уровень ТТГ(12.02.2012 г.) составил 82 мМЕ/мл.

Далее с 16.02.2012 по 14.02.2013 гг. проведены еще 3 курса РЙТ активностью 3 ГБк.

При контрольном исследовании по ПЭТ/КТ с ФДГ от 24.03.2013 г. – отрицательная динамика, на уровне подъязычной кости в левой половине шеи по-прежнему визуализируется неувеличенные лимфоузлы с повышением уровня накопления РФП в три раза. 03.10.2013 г. проведен 5-й сеанс РЙТ активностью 3,3 ГБк (суммарная доза I-131–15,3 ГБк

Рис. 1. ПЭТ/КТ с ФДГ всего тела больного Б. от 12.12.2011 г. (признаки накопления РФП в проекции левого верхнего рога подъязычной кости, левой грудинно-ключично-сосцевидной мыщцы и кпереди от сосудистого пучка, паратрахеальные лимфоузлы верхнего этажа справа)

Рис. 2. ПЭТ/КТ с ФДГ всего тела больного Б. от 09.06.2014 г. – единичный метаболически активный подмышечный лимфоузел слева

динамика, по данным ПЭТ/КТ с ФДГ (рис.3) от 09.02.2015 г. – данных на наличие метаболически активных очагов, обусловленных проявлениями основного заболевания, не выявлено.

Из побочных действий препарата отмечен ладонно-подошвенный синдром с типичной картиной, который начал проявляться через неделю после приема и продолжался в течение 6 месяцев.

(417 мКи)). По данным постлечебной сцинтиграфии очагов накопления РФП не выявлено.

Уровень ТГ (28.09.2013 г.) составил 19,3 (0–3 ng/ml).

С учетом отрицательной динамики по ПЭТ/КТ, отсутствие накопления РФП при сцинтиграфии, 15.05.2014 г. пациенту выполнена селективная лимфаденэктомия 2–5 уровня лимфоузлов справа, 7 уровня, удаление опухоли ретротрахеальной области. Гистологическое заключение: метастазы папиллярной карциномы.

В последующем пациент продолжил супрессивную терапию, принимал L-тироксина ежедневно в дозе 200 мкг/день.

В июне 2014 г. по данным ПЭТ/КТ с ФДГ (рис.2) выявлена картина метаболически активного очага ложа удаленной щитовидной железы слева (сцинтиграфическими размерами 9 мм), единичный метаболически активный подмышечный лимфоузел слева – метастаз размерами 16,1–19,5мм.

С сентября 2014 г. пациенту назначен прием Нексавара (сорафениба) в качестве ежедневных пероральных доз 800 мг.

При очередном обследовании после 6 мес тар-гетной терапии отмечена стойкая положительная

Рис. 3. ПЭТ/КТ с ФДГ всего тела больного Б. от 09.02.2015 г. – признаков накопления РФП не обнаружено

В настоящее время (май 2015 г.) пациент продолжает прием Нексавара в прежнем режиме (9-й месяц). Анализы от 12.05.2015 г.: уровень ТГ <0,2 (0–3 ng/ml); ТТГ 0,0180 мМЕ/л (0,4–4,0); АТ-ТГ <3,0 Ед/мл (<18). По данным ПЭТ/КТ всего тела в динамике нет признаков возобновления опухолевой активности.

Таким образом, в заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что появление таргетных препаратов представляет собой крупное достижение для пациентов, резистентным к радиоактивному йоду ДРЩЖ.

ДРЩЖ – это то заболевание, для которого ранее было только несколько вариантов лечения. Недавнее утверждение FDA по применению сорафениба и ленватиниба у этих пациентов дает возможность более широкого использования этих препаратов. Тем не менее и исследователи и практикующие врачи все еще изучают, как лучше использовать молекулярную терапию при ДРЩЖ, в частности испытывают ряд проблем в определении того, кого лечить (т.е. признание радиойодрезистентности) и когда начинать лечение. В практике многих международных институтов пациенты с большими опухолями или несколькими опухолями с быстрым прогрессированием считаются целевой группой для таргетной терапии. Для пациентов с быстрорастущими маленькими опухолями, или медленно-прогрессирующими большими опухолями до начала терапии должны быть рассмотрены дополнительные факторы такие как: локализация опухоли, симптоматика и общее состояние пациента.