Современные аспекты иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) – хроническое воспалительное заболевание ЦНС аутоиммунной природы, которое сопровождается демиелинизацией, аксональным повреждением и прогрессирующим неврологическим дефицитом [1]. Оно характеризуется множественностью очагов поражения ЦНС, гетерогенностью клинических проявлений и вариабельностью течения. По данным Atlas of MS, на 2023 г. в мире насчитывалось более 2,8 млн. людей с РС, и глобальный показатель распространенности был увеличен на 30% по сравнению с 2013 г. [2]. Показатель распространенности заболевания в Европе составлял в среднем 133 случая на 100 000 населения, в Северной Америке – 288 на 100 000. Согласно данным, представленным в материалах XVIII Международной Бурденковской научной конференции (2022), распространенность РС в субъектах РФ значительно варьировала: от минимальных значений 14,4 случая на 100 000 населения (Республика Ингушетия) до максимальных – 78,4 на 100 000 (Курская область) [3]. Соотношение женщин и мужчин среди пациентов с РС составляло приблизительно 2:1, а наиболее выраженная заболеваемость наблюдается в возрастной группе 15–45 лет.

Высокая медико-социальная значимость РС обусловлена неврологической инвалидизацией лиц молодого возраста [4]. В условиях прогрессирующего течения данного патологического состояния особую актуальность приобретает своевременное применение патогенетической терапии, направленной на модуляцию иммунного ответа и снижение воспалительной активности. Имму-

номодулирующие препараты позволяют уменьшить частоту обострений, отсрочить развитие инвалидизации и стабилизировать клиническую картину. Сохраняется необходимость анализа эффективности данных препаратов в контексте контроля отдельных симптомов, таких как: утомляемость, когнитивные нарушения, сенсомоторные и вегетативные расстройства.

Материалы и методы

Поиск публикаций осуществлялся в международных научных базах данных (PubMed, Scopus, Web of Science) и российском научном индексе eLIBRARY.RU за период с 2019 по 2025 гг. В качестве ключевых слов для поиска использовались следующие термины: «рассеянный склероз», «иммуномодулирующая терапия», «симптоматическое лечение», «усталость при РС», «когнитивные нарушения», «модифицирующая терапия» и их англоязычные эквиваленты: «multiple sclerosis», «immunomodulatory therapy», «symptom management», «fatigue in MS», «cogni-tive impairment», «disease-modifying therapy». Включению подлежали систематические обзоры, метаанализы, оригинальные статьи и рандомизированные контролируемые исследования, содержащие данные об эффективности и безопасности различных групп иммуномодуляторов в отношении ключевых симптомов заболевания. Критериями исключения являлись: малый объем выборки, отсутствие контрольной группы, нерандомизированный дизайн, отсутствие количественной оценки клинических исходов, а также публикации с низким уровнем доказательности.

Результаты

Патогенез РС представляет собой многофакторный процесс, в основе которого лежит аутоиммунное воспаление, приводящее к демиелинизации, нейроаксональному повреждению и последующей атрофии структур ЦНС [5]. Одним из звеньев иммунной дисрегуляции при РС является активация Т-лимфоцитов, в частности CD4+ (Cluster of Differentiation – кластер дифференцировки) Т-хелперов, распознающих миелиновые антигены, такие как миелин-основной белок, протеолипидный белок и миелинолигандный гликопротеин. Проникновение активированных Т-клеток через нарушенный гематоэнцефалический барьер способствует запуску локального воспалительного каскада, в рамках которого высвобождаются провоспалительные цитокины (ин-терлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-17, фактор некроза опухоли-α), активирующие микроглию и способствующие привлечению других иммунокомпетентных клеток, включая В-лимфоциты и макрофаги. В-клетки участвуют в патогенезе развития РС, а именно в анти-генпрезентации, продукции аутоантител и поддержании хронического воспаления в очагах демиелинизации. При РС наблюдается дисбаланс между провоспалительными и регуляторными клеточными субпопуляциями: снижена активность Т-регуляторных клеток и повышена экспрессия Th1/Th17-ответа (T helper type 1 / T helper type 17 – T- хелперы 1-го и 17-го типов), который усиливает иммунопатологический процесс. Существенную роль в развитии РС играет нарушение равновесия между гуморальным и клеточным звеньями иммунитета, что приводит к недостаточной иммунорегуляции и усиленной продукции медиаторов воспаления. Указанные процессы формируют устойчивую патологическую иммунную активность, поддерживают хроническое воспаление и способствуют прогрессирующему повреждению аксонов.

Иммуномодулирующая терапия при РС направлена на основные звенья патологического иммунного процесса [6]. Первой линией терапии является ингибирование активации и клониальной пролиферации аутореактивных Т и В-лимфоцитов в периферических иммунных органах, преимущественно в лимфатических узлах и селезенке, до их миграции в ЦНС, что достигается применением интерферонов β и глатирамера ацетата [7]. Данные препараты способствуют модуляции цитокинового профиля и изменению иммунного ответа в сторону противовоспалительного фенотипа.

D.R. Wynn приведен комплексный анализ клинической эффективности глатирамера ацетата в лечении РС [8]. Оценивались данные более чем 10 000 пациентов с ремиттирующим РС с длительностью наблюдения до 20 лет. В двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях глатирамера ацетата наблюдалось снижение годовой частоты обострений (ЧО) на 29% (n = 251, США, p = 0,007) и на 33% (n = 239, Европа/Канада, p = 0,012), также регистрировалось достоверное снижение числа контрастирующих Т1-очагов на снимках МРТ (p = 0,003). В 20-летнем американском исследовании (n = 232) ЧО снизилась с 1,12 до 0,20, а 79,5% пациентов оставались подвижными без вспомогательных средств, более половины не перешли в вторично-прогрессирующую форму заболевания. Продолжение европейского исследования (n = 224) показало снижение контрастных очагов на 35% при непрерывной терапии глатирамера ацетатом (p = 0,03). В исследовании с участием 275 пациентов глатирамера ацетат продемонстрировал меньшую выраженность атрофических изменений головного мозга за 5 лет по сравнению с интерферонами (-2,27% против -2,62% и -3,21%, p <0,01). Сравнительные исследования (суммарно более 3000 пациентов) не выявили различий между глатирамера ацетатом и интерферонами по ЧО и прогрессии инвалидизации. По данным 10017 паци-енто-лет наблюдения, наиболее частыми побочными реакциями были локальные (49%) и системные (24%). Тяжелые нежелательные явления (иммуносупрессия, нарушения функции печени, нейтрализующие антитела) не регистрировались. Безопасность применения во время беременности подтверждена данными более 7000 наблюдений, без увеличения риска врожденных аномалий. По результатам данной работы можно сделать вывод о том, что глатирамера ацетат не требует лабораторного мониторинга, имеет хорошую переносимость, подходит для длительного применения (до 20 лет) и демонстрирует

высокую приверженность терапии, особенно у женщин репродуктивного возраста и пациентов, стремящихся к снижению рисков и минимизации наблюдения.

Второй линией терапии для лечения РС является блокада миграции иммунокомпетентных клеток через гематоэнцефалический барьер [9]. Модуляторы сфинго-зин-1-фосфатных рецепторов (финголимод, озанимод, сипонимод) ингибируют выход лимфоцитов из лимфатических узлов, тем самым снижая количество циркулирующих клеток, способных проникать в ЦНС.

Финголимод является первым представителем класса модуляторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов, одобренным для лечения ремиттирующего РС [10]. Механизм действия данного препарата основан на функциональной модуляции рецепторов сфингозин-1-фосфата первого типа, что приводит к нарушению процесса эфферентной миграции лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов в системный кровоток. В результате формируется лимфопения, снижается концентрация циркулирующих аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что ограничивает их участие в иммунопатологическом процессе в ЦНС. Сипонимод представляет собой селективный модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов, его применение ограничивает миграцию лимфоцитов из лимфатических узлов, минимизирует нежелательное воздействие на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, ассоциированное с активацией других подтипов рецепторов [11]. Озанимод, также селективно действующий на сфинго-зин-1-фосфатные рецепторы и сфингозин-5-фосфатные рецепторы, демонстрирует схожий механизм действия, но отличается улучшенной фармакокинетикой, что обеспечивает стабильную концентрацию препарата и удобный режим дозирования [12].

В исследовании Cao L. и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности сипонимода в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии по сравнению с плацебо или активными контрольными препаратами у пациентов с РС [13]. Авторами был проведен систематический обзор рандомизированных контролируемых клинических исследований. Были проанализированы данные из двух исследований (n = 1948). Сипонимод в дозе 2 мг/сут снижал риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации на 6 месяцах (относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,65-0,94; n = 1641), а также годовую ЧО (ОР 0,43; 95% ДИ: 0,34-0,56; n = 1739). Снижение риска наличия новых рецидивов было менее выражено и не достигло статистической значимости (ОР 0,38; 95% ДИ: 0,15-1,00; n = 94). По данным МРТ, прием сипонимода приводил к значительному снижению количества T1-очагов (ОР 0,14; 95% ДИ: 0,10-0,19; p <0,0001) и количества но-вых/увеличенных T2-очагов (ОР 0,19; 95% ДИ: 0,16-0,24; p <0,0001). Снижение темпов потери объема мозга было достоверно выше в группе сипонимода: – 0,50% против 0,65% в группе плацебо (межгрупповая разница: 0,15%; 95% ДИ: 0,07-0,23; p = 0,0002).

Частота серьезных побочных эффектов на фоне сипонимода не отличалась от таковой в группе плацебо (ОР 1,80; 95% ДИ: 0,37-8,77; n = 1739). Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений в группе, принимавшей сипонимод в дозе 2 мг/сут, составила 3,9% против 2,5% в группе плацебо (ОР 1,52; 95% ДИ: 0,85-2,71). Частыми нежелательными эффектами были: головная боль (ОР 1,75), головокружение (ОР 1,40), тошнота (ОР 1,85; p = 0,01), увеличение аланинаминотрансферазы (ОР 4,21; p <0,0001), лимфопения (ОР 6,73). Применение сипонимода в дозе 2 мг/сут может быть эффективным в снижении частоты обострений и риска прогрессирования инвалидизации у пациентов с РС, преимущественно вторично-прогрессирующего типа.

В исследовании Comi G. и соавт. была проведена оценка безопасности и эффективности озанимода в сравнении с интерфероном β -1a у пациентов с ремитти-рующим РС в условиях рандомизированного клинического исследования III фазы [14]. В исследование были включены 1346 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет, с баллом по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale – Расширенная шкала оценки степени инвалидизации) от 0,0 до 5,0, как минимум с одним клинически подтвержденным обострением за последние 12 месяцев или с одним обострением за последние 24 месяца в сочетании с наличием хотя бы одного очага с накоплением гадолиния по данным МРТ за последние 12 месяцев. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы: озанимод 1,0 мг один раз в сутки (n = 447), озанимод 0,5 мг один раз в сутки (n = 451), или интерферон β -1a внутримышечно 30 мкг один раз в неделю (n = 448). Безопасность оценивалась у всех пациентов в зависимости от наивысшей полученной дозы озанимода.

В данном исследовании было продемонстрировано, что терапия озанимодом в дозах 1,0 мг и 0,5 мг в течение как минимум 12 месяцев у пациентов с ремиттирующим РС обеспечивает статистически значимое снижение годовой ЧО по сравнению с интерфероном β -1a. Значения ЧО составили: 0,35 (95% ДИ: 0,28-0,44) для интерферона β -1a; 0,18 (95% ДИ: 0,14-0,24) для озанимода 1,0 мг; и 0,24 (95% ДИ: 0,19-0,31) для озанимода 0,5 мг. Озанимод 1,0 мг снизил ЧО на 48% по сравнению с интерфероном β -1a (ОР) 0,52; 95% ДИ: 0,41-0,66; p <0,0001), а озанимод 0,5 мг – на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ: 0,55–0,86; p = 0,0013). Частота прекращения терапии вследствие нежелательных явлений была наименьшей в группе озанимода 0,5 мг. Клинически значимая брадикардия и блокады II-III степени атриовентрикулярного узла на старте терапии озанимодом зарегистрированы не были, а случаи оппортунистических инфекций отсутствовали. Полученные в ходе исследования данные подтверждают, что озанимод обладает выраженной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности, что делает его обоснованной и удобной пероральной альтернативой инъекционным иммуномодулирующим средствам у пациентов с ремиттирующим течением РС.

Третьей линией терапии РС выступает таргетное воздействие на В-лимфоциты и плазматические клетки с помощью моноклональных антител, таких как офату-мумаб и окрелизумаб. Данные препараты специфически связываются с антигеном CD20, индуцируют деплецию В-клеточного пула и тем самым снижают аутоантительную и провоспалительную активность [15]. Дополнительной терапевтической мишенью является блокада молекул клеточной адгезии, участвующих в трансэндотелиальной миграции лимфоцитов. Натализумаб ингибирует взаимодействие α 4-интегрина с сосудистой стенкой, препятствует проникновению клеток в ЦНС. Кроме того, рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ, воздействующих на внутриклеточные сигнальные пути и обеспечивающих селективное подавление патологической активации иммунных клеток без тотального угнетения иммунитета.

В работе Stephen L. Hauser и соавт. было проведено сравнение клинической эффективности и безопасности подкожного моноклонального антитела офатумумаба с терифлуномидом, пероральным ингибитором пиримидинового синтеза, у пациентов с рецидивирующим РС [16]. Исследование включало два идентичных, двойных слепых, двойных фиктивных, многоцентровых, рандомизированных контролируемых испытания III фазы – ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II, проведенных параллельно на 385 центрах в 37 странах. В нем приняли участие 1882 пациента (офа-тумумаб: n = 946; терифлуномид: n = 936). Изучались эффективность и безопасность подкожного Офатумумаба (20 мг ежемесячно после нагрузочной фазы) по сравнению с пероральным терифлуномидом (14 мг ежедневно) в течение 30 месяцев. Основной конечной точкой исследования являлась годовая ЧО, к вторичным относились прогрессирование инвалидизации, подтвержденное через 3 и 6 месяцев, ее обратная динамика, показатели МРТ-ак-тивности (число Т1-контрастных и новых/увеличиваю-щихся Т2-очагов), уровень нейрофиламента легкой цепи в сыворотке крови и динамика объема головного мозга. Достоверно ниже отмечалась ЧО в группе офатумумаба: в ASCLEPIOS I – 0,11 против 0,22 (разница -0,11; 95% ДИ -0,16 до -0,06; p <0,001), в ASCLEPIOS II – 0,10 против 0,25 (разница -0,15; 95% ДИ -0,20 до -0,09; p <0,001). Прогрессирование инвалидизации, подтвержденное через 3 месяца, было отмечено у 10,9% пациентов в группе офатумумаба против 15,0% в группе терифлуномида (ОР = 0,66; p = 0,002); через 6 месяцев – у 8,1% и 12,0% соответственно (ОР = 0,68; p = 0,01). Снижение степени инвалидизации через 6 месяцев зафиксировано у 11,0% и 8,1% пациентов соответственно, однако различие не достигло статистической значимости (ОР = 1,35; p = 0,09). По МРТ в ASCLEPIOS I количество Т1-контрастных очагов составило 0,01 (офатумумаб) против 0,45 (-97%; p<0,001), в ASCLEPIOS II – 0,03 против 0,51 (-94%; p<0,001). Годовой прирост Т2-очагов на МРТ: 0,72 vs 4,00 (-82%; p <0,001) и 0,64 vs 4,15 (-85%; p<0,001), соответственно. Выраженность атрофических изменений голов- ного мозга не различалась: -0,28% против -0,35%. Уровни белка нейрофиламента были ниже в группе офатумумаба: -7% на 3 мес. (p = 0,01), -27% на 12 мес., -23% на 24 мес. в ASCLEPIOS I; аналогично -11% (p<0,001), -26% и -24% в ASCLEPIOS II. Частота побочных эффектов составила 83,6% (офатумумаб) против 84,2% (терифлуномид); инъекционные реакции – 20,2% vs 15,0%, серьезные инфекции – 2,5% vs 1,8%, герпесвирусные инфекции – 4,9% vs 4,2%, неоплазии – 0,5% vs 0,4%. Оппортунистические инфекции не зафиксированы. Один летальный случай (расслоение аорты) произошел в группе терифлуномида. В заключение авторы приходят к выводу, что офатумумаб обладает большей клинической эффективностью и превосходит терифлуномид по снижению МРТ-активности очагов демиелинизации при сопоставимом профиле безопасности, что делает его предпочтительным вариантом терапии для пациентов с рецидивирующим РС.

Современные иммуномодулирующие препараты, применяемые в терапии рецидивирующего РС, демонстрируют влияние не только на снижение частоты обострений и МРТ-активности, но также оказывают эффект на специфические клинические симптомы заболевания, включая усталость, когнитивные нарушения и прогрессирование неврологического дефицита [17]. Комплексная оценка данных параметров позволяет более точно определять терапевтическую ценность лечения и оптимизировать индивидуальный подход к ведению пациента.

По результатам рандомизированных исследований ASCLEPIOS I и II [16], офатумумаб продемонстрировал статистически значимое снижение риска, подтвержденного прогрессирование ивалидизации по шкале EDSS через 3 месяца и 6 месяцев по сравнению с терифлуно-мидом. Особое значение в оценке нейродегенеративных процессов при РС имеет концентрация нейрофиламента легкой цепи в сыворотке крови. В тех же исследованиях ASCLEPIOS снижение уровня нейрофиламента в группе офатумумаба составило до 27% на 12-м месяце терапии и до 24% на 24-м, по сравнению с терифлуномидом (р <0,001), что может отражать снижение нейроаксональ-ного повреждения и потенциально быть ассоциированным с замедлением когнитивного и функционального ухудшения. Хотя прямая оценка усталости и когнитивных функций не входила в протокол исследований ASCLEPIOS, их маркеры указывают на более благоприятную картину при применении офатумумаба.

Обсуждение

Иммуномодулирующие препараты, относящиеся к средствам, модифицирующим течение РС, демонстрируют клиническую эффективность в снижении частоты рецидивов и замедлении прогрессирования инвалидизации, что подтверждено данными многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований. В то же время влияние указанных агентов на персистирующие клинические симптомы, включая

патологическую усталость, когнитивные дисфункции и параметры, отражающие качество жизни, требует систематизированного научного анализа. Перспективы применения иммуномодулирующей терапии при РС связаны с ее интеграцией в персонализированные схемы лечения, основанные на данных биомаркеров, оценке когнитивных и функциональных исходов, а также использовании цифровых инструментов. Ограничения касаются отсутствия унифицированных предикторов отклика, недостатка доказательств для комбинированных подходов и необходимости балансировать эффективность, безопасность и доступность терапии в реальной клинической практике.

Современные подходы к оценке эффективности терапии должны включать не только количественные показатели воспалительной активности, но и оценку устойчивых симптомов, непосредственно влияющих на повседневное функционирование и социальную адаптацию пациента. Недостаточная стандартизация методов объективного измерения когнитивных нарушений и утомляемости существенно ограничивает возможности сравнения межлекарственной эффективности в реальной клинической практике и затрудняет формирование обоснованных терапевтических стратегий. Одной из актуальных задач неврологической практики является повышение прогностической точности в отношении ответа на терапию, что обусловливает необходимость внедрения валидированных биологических и цифровых маркеров, а также разработки алгоритмов персонализированного подбора лечения, базирующихся на иммунологическом профиле пациента, выраженности симптомов, скорости прогрессирования и оценке риска неблагоприятного течения заболевания.

Выводы

Иммуномодулирующая терапия при РС обладает доказанной эффективностью в снижении частоты обострений и замедлении прогрессирования инвалидизации, однако ее воздействие на устойчивые клинические симптомы, такие как утомляемость и когнитивные нарушения, требует дальнейшего изучения. Обзор современной литературы показал наличие отдельных данных о симптом-модифицирующих эффектах отдельных препаратов. Включение показателей, отражающих повседневное функционирование пациента, должно стать неотъемлемой частью клинической оценки эффективности терапии.