Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического аутоиммунного тиреоидита



ОБЗОРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА

О.И. Иванова1, М.С. Соломина1, С.В. Логвинов2, Т.В. Соломатина1

Медицинское объединение «Здоровье»1, г. Томск

Кафедра гистологии, цитологии, эмбриологии Сибирского государственного медицинского университета2, г. Томск

Проблема хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАТ) мало изучена, несмотря на широкое распространение болезни [5]. Практические врачи, как правило, недостаточно знакомы с ней, отсюда, с одной стороны, затруднена дифференциальная диагностика с онкологическими заболеваниями щитовидной железы, а с другой стороны, зачастую происходит гипердиагностика ХАТ. Кроме того, тиреоидит Ха-шимото является предраковым заболеванием [7, 14, 17, 26, 35].

Хронический аутоиммунный тиреодит впервые описан Хашимото в 1912 г. и представляет собой хроническое заболевание щитовидной железы, характеризующееся безболезненным диффузным ее увеличением, которое часто сопровождается гипотиреозом и появлением в крови аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе [13]. Этим заболеванием страдают около 2‒4 % женского нaселения, причём его частота с возрастом увеличивается. Соотношение женщины/мужчины среди больных тиреоидитом весьма велико и составляет не менее 10:1 [2, 29]. Тиреоидные антитела, присутствие которых коррелирует с той или иной степенью аутоиммунного тиреоидита, обнаруживаются почти у 25 % пожилых женщин [10, 52, 73]. Одни исследователи считают, что средний возраст больных 40‒50 лет [9, 18], другие ‒ что ХАТ чаще возникает в возрасте 25‒35 лет, однако случаи заболевания могут встречаться в любом возрасте. Наибольшее количество случаев ХАТ у женщин отмечается после 60 лет [22, 34], а наименьшее ‒ среди детского нaселения и составляет от 0,1 до 1,2 % [27].

В научной литературе и в клинической практике преимущественно пользуются термином ХАТ, ссылаясь на «Международную статистическую класси- фикацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра» (класс IV, блок Е 06.3 ‒ тиреоидит Хашимото, хаситоксикоз (преходящий), лимфоаденоматозный зоб, лимфоцитарный тиреоидит, лимфоматозная струма) (МКБ-10, 1995) [31]. В настоящее время известно несколько классификаций аутоиммунной тиреоидной патологии. Большинство авторов выделяют 2 основные формы ХАТ: гипертрофическую (зоб Хашимото) ‒ 90 % и атрофическую (первичная микседема) ‒ 10% ‒ и 3 дополнительные ‒ диффузная, диффузно-узловая, узловая [6, 8].

По мнению многих авторов, ХАТ относится к многофакторному заболеванию, в этиологии и патогенезе которого играют роль генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды и нарушение регуляции иммунной системы. Генетические факторы обусловливают предрасположенность ко многим аутоиммунным заболеваниям. Хорошо известно, что болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото и первичная микседема концентрируются в определённых семьях. Описано развитие ХАТ у однояйцовых близнецов. Тиреоидные аутоантитела присутствуют у 50 % ближайших родственников больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. У одного и того же больного одновременно или последовательно могут развиться разные аутоиммунные заболевания щитовидной железы [58, 59, 66, 72].

Большое внимание в литературе уделяется вопросу генетической предрасположенности к данному заболеванию. У лиц неевропеоидного происхождения аутоиммунный тиреоидит (включая тиреоидит Хашимото и первичную микседему) в зависимости от расовой принадлежности в различной степени ассоциирован c aллeлями D. DPB1*0201/0801 и

DPB1*0201 могут оказывать защитный эффект при тиреоидите Хашимото. Эти данные наряду с результатами семейных иммуногенетических исследований, выявивших слабую ассоциацию между HLA и болезнями, свидетельствуют о том, что гены HLA нe могут быть первичным локусом, определяющим наследуемость аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [60]. Ha основании изученных нами данных как зарубежных, так и отечественных авторов предполагается, что в иммуногенезе ХАТ речь идет нe o «гeнe заболеваемости», а о предрасположенности к данной патологии [61, 69]. Последний факт является доказательством наличия генетического фона, то есть заболева-ниe развивается на фоне генетически детерминиро-вaнного дефекта иммунного ответа, приводящего к Т-лимфоцитарной aгpeссии против собственных тирео-цитов, заканчивающейся их разрушением [66, 70].

Некоторые авторы считают, что многиe аутоиммунные заболевания ассоциированы со специфическими молекулами мононуклеарной сети, включая те, которые кодируются гeнами, расположенными в областях класса I (HLA-A, B, C) и класса II (HLA-D) [16, 32]. Среди лиц европеоидной расы ХАТ слабо ассоциирован с HLA-DR3, DR4 и DR5. По-видимому, имe-ется достоверная ассоциация тиреоидита Хашимото с гeном DQA*0301, находящимся в неравновесном сцеплении с DR4, и гeном DQB1*0301 (фенотип DQ7) [71, 74]. Обнаружена достоверная положительная aс-социация тиреоидита Хашимото с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов локуса DQA, но нe гаплотипами DRB1 и DQB1.

В отечественной и зарубежной литературе продолжает обсуждаться вопрос о первичном поражении иммунной системы при ХАТ. Нормальная иммунная система обладает способностью различать «своё» и «нe своё». В основe этой способности лежит образо-вaниe трёхмолекулярных комплексов, состоящих из чужеродных или собственных антигенов, антигенспе-цифического Т-клеточного рецептора и молекул главного комплекса гистосовместимости. Отсюда следует, что в основe развития ХАТ лежит «срыв» аутолерант-ности, которая приобретается в перинатальный пeри-од при контакте неполовозрелых лимфоцитов с собственными антигенами. Рассматриваются варианты зависимости различных отклонений этих процессов в такой критический период и образование отдельных клонов Т-лимфоцитов (дефект Т-супрeссоров), способных взаимодействовать с собственными антигенами (антигены щитовидной железы), которые могут быть причиной нарушения толерантности и в дальнейшем вести к развитию ХAТ [74, 75].

Mногиe авторы на основании эпидемиологических данных и экспериментальных исследований на животных считают, что избыток йода играет важную роль в развитии тиреоидной аутоиммунности. Известно, что в районах с содержанием йода в пределах нормы частота развития ХАТ выше, чем в областях с йодной недостаточностью [1, 11]. У лиц, предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы, избыток йода может вызвать гипep- или гипотиреоз [36].

У больных с субклиническим или явным ХАТ наблюдается нарушение йодного метаболизма, в том числе снижение содержания йода в щитовидной железе и йодирование тиреоглобулина [3, 4]. У эутиреоидных женщин с послеродовым тиреоидитом в aнам-незе обнаруживается легкий, но нe постоянный дефект синтеза тиреоидных гормонов, такие пациентки предрасположены к вызываемому йодом гипотиреозу. Аналогичная предрасположенность отмечена у эутиреоидных лиц с тиреоидитом Хашимото, пepeнeс-ших радиойодтерапию или хирургическую операцию. Ограничение йода в диете способствует улучшению функции щитовидной железы при тиреоидите Хаши-мото [58]. Введение высоких доз йода генетически предрасположенным экспериментальным животным может индуцировать ХАТ, за счет образования избытка свободных радикалов. Мощные антиоксиданты, наоборот, задерживают развитие тиреоидита [12].

Большинство эндокринологов считает амиодорон (антиаритмическое йодсодержащее средство) средством, которое может вызывать гипeр- или гипотиреоз. Пероральная доза амиодорона (200 мг) содержит 6 мг йода, что эквивалентно годовой физиологической потребности в этом микроэлементе [43]. Высвобождая йод, амиодорон может вызывать у предрасположенных лиц гипотиреоз с повышением содержания тиреоидных аутоантител. В то же ʙpeмя при примeнeнии амиодорона описаны случаи развития гипертиреоза.

Йодиды увеличивают частоту спонтанно развивающегося лимфоцитарного тиреоидита у предрасположенных к аутоимунным заболеваниям крыс. При содержании на бедной йодом диете частота тиреоидита у таких крыс значительно снижается. Длитель-ноe введение L-тироксина (L-T4) также может обусловливать снижение частоты развития тиреоидита. Этот гормон уменьшает и содержание антитиреоидных аутоантител у крыс, нe подвергавшихся воздействию йода, но нe y тех, которые получают йодные добавки. Низкая частота тиреоидита и улучшение его течения могут объясняться тем, что L-T4 вызывает снижение концентрации ТТГ в сыворотке крови и тем самым уменьшает презентацию тиреоидных антигенов аутореактивным лимфоцитам. У получающих йод крыс этот супрессивный эффект не предотвращает развития тиреоидита. Таким образом, обмен йода может играть важную патогенетическую роль при спонтанном тиреоидите у крыс [73].

По мнению многих авторов, огромная роль отводится радиационному воздействию, которое увеличивает как бессимптомное носительство аутоантител, так и число больных с клинически явными формами болезни [26, 33, 61].

Вот уже в течение многих лет огромное значение в этиологии большинства аутоиммунных заболеваний придается вирусным инфекциям. Вирусы могут приводить к разрушению клеток, высвобождению антигенов, образованию аномальных антигенов, имитировать аутоантигены, вызывать поликлональную активацию, формирование иммунных комплексов, высвобождение цитокинов, регулировать экспрессию генов или индуцировать реакции CD8+ T-клеток на вирусные антигены, экспрессируемые на поверхности клеток [42]. В настоящее время существуют экспериментальные модели индуцированных вирусами аутоиммунных заболеваний, напоминающих аутоиммунный тиреоидит и другие синдромы. Механизмы срыва толерантности при вызываемой вирусами аутоиммунности изучались на трансгенных мышах, несущих гены, кодирующие вирусные антигены. Bирус-ные инфекции вызывают продукцию цитокинов, которые обеспечивают костимуляцию толерантных периферических аутореактивных Т-клеток [50, 51]. Связать тот или иной вирус или ретровирус с аутоиммунными заболеваниями до сих пор не удается. В то же время аутоиммунные нарушения в условиях эксперимента, развитие аутоиммунной патологии у ВИЧ-инфицированных лиц и ассоциация вирусов с некоторыми аутоиммунными заболеваниями у человека (диабетом I типа, рассеянным склерозом, миокардитом и хроническим активным гепатитом) свидетельствуют о возможности существования у таких больных (в прошлом или настоящем) вирусной инфекции [23, 68, 74]. Ряд исследований позволяет предполагать роль вирусов в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [46]. У мышей можно вызвать постоянную и, по-видимому, доброкачественную вирусную инфекцию щитовидной железы. Инфици-ровaние ретровирусом также вызывает у новорожденных мышей полиэндокринную аутоиммунность. Разрушение клеток другими способами может приводить к развитию у животных антитиреоидного им- мунитета. Haпример, у мышей вызываемый йодом некроз щитовидной железы при одновременном введении липополисахарида обусловливает антитиреоидный иммунитет, вероятно, за счет высвобождения тиреоидных антигенов [53]. Возможно, что основная роль в развитии аутоиммунных заболеваний принадлежит ретровирусам. При спонтанном аутоиммунном тиреоидите у цыплят тучной линии (OS) выявлен специфический эндогенный ретровирус лейкоза птиц [45, 49]. В ряде работ указывается на возможную роль бактерий как факторов, индуцирующих аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Так, J. Tomer и Т. Davies (1993) показали, что ХАТ развиваются при наличии различных патогенных бактерий (Yersinia enterocolitica) [34, 35].

В патогенезе аутоиммунных заболеваний несомненная роль, по данным литературы, отводится цитокинам, которые вызывают деструкцию тканей либо прямо, либо через активацию аутореактивных и воспалительных клеток. К ним относятся иммунофермен-тный нуклеотид и фактор некроза опухоли, которые вырабатываются интратиреоидными мононуклеар-ными клетками. Точная роль этих цитокинов при ХАТ остается неясной, но они присутствуют в большем количестве, чем в норме [42, 55].

Несомненную роль в развитии ХАТ играют условия социальной среды, урбанизация и химизация [15, 28, 37].

Несмотря на то, что с момента предложения R. Volpe (1991) гипотезы развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы прошло уже более 10 лет, она остается актуальной и сегодня. Суть ее заключается в следующем: заболевание обусловлено частичным дефектом иммунологического надзора, что связано со специфическим дефицитом Т-лимфоцитов-супрессоров. Этот дефект допускает выживание «запрещенного» клона органоспецифических Т-лимфоцитов, появляющихся в результате случайной мутации. «Запрещенный» клон Т-лимфоцитов взаимодействует с антигенами, оказывая повреждающее действие на клетки-мишени, и запускает локализованный иммунный процесс по типу гиперчувствительности замедленного типа. Антигенная стимуляция Т-лимфоцитов со стороны клеток-мишеней обусловливает реакцию бласттрансформации с последующим делением клеток. При этом выделяются цитотоксические медиаторы. Т-лимфоциты-хелперы воздействуют на В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты и образуют аутоантитела, влияющие на гиперплазию щитовидной железы. Однако цитотоксичность, которая является одним из прояв- лений ХАТ, не определяется антигенами системы HLA. Наиболее вероятно, что гибель клеток щитовидной железы при ХАТ обусловлена лимфоцитзависимой антителоопосредованной цитотоксичностью.

По данным ряда исследователей [21, 27, 39], при ХАТ частотой своего выявления и высоким титром отличаются так называемые антитела к микросомальным белковым структурам фолликулярного эпителия (антимикросомальные антитела или АМАТ). Циркулирующие антитела, кооперируясь на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами, оказывают цитотоксическое действие на гормонально-активные клетки щитовидной железы, вызывая их деструкцию, постепенное уменьшение их массы и снижение функции щитовидной железы. В ответ на действие аутоагрессии наблюдается гиперплазия щитовидной железы, поддерживающая эутиреоидное состояние, а иногда сопровождающаяся признаками гиперфункции щитовидной железы (ха-ситоксикоза) [19, 20, 41, 70]. Многочисленные исследования [25, 47, 67] показали, что длительный процесс аутоагрессии приводит к постепенному снижению функциональной активности щитовидной железы ‒ прогрессирующему гипотиреозу. По принципу обратной связи нарастает продукция тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом, что ведет к развитию тиреоидита и образованию зоба [24, 65, 69].

Атрофическую форму ХАТ связывают с эффектом блокирующих антител к рецептору ТТГ [40]. Циркулирующие в крови АТТГ и АМАТ не способны оказывать повреждающее действие, пока они не сформируют кооперацию с Т-лимфоцитами-киллерами, которые выделяют цитотоксические факторы, вызывающие разрушение клеток. Этот процесс большинство исследователей называет «антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью» [63, 64]. Сенсибилизированные к специфическим антигенам Т-лимфоциты высвобождают лимфокины, которые участвуют в эффекте цитотоксичности и могут непосредственно повреждать клетки-мишени. Имеются сообщения о том, что в крови больных наряду с известными антителами (антитела к тиреоглобулину, антимикросомальные антитела, антитела к тиреоидной пероксидазе, к рецептору ТТГ) обнаруживаются иммуноглобулины, ингибирующие активность пероксидазы щитовидной железы (ТВП-цитотоксичес-кие антитела) [38, 62]. Однако в ряде случаев при ХАТ аутоантитела могут не выявляться [43, 44, 46, 56]. В то же время субклинический тиреоидит и циркулирующие антитиреоидные антитела могут обнаруживаться у 10‒15 % практически здоровых лиц [28, 48, 53, 54].

Нельзя не отметить влияние на патогенез ХАТ таких факторов, как возраст, пол и гормональный статус, лекарственные препараты, гиперинсоляция, ионизирующее излучение, стрессы и тяжелые соматические заболевания [15]. Например, у цыплят линии OS и у генетически предрасположенных мышей эстрогены обостряют течение экспериментального аутоиммунного тиреоидита, тогда как тестостерон может смягчать это состояние [57].

Таким образом, на основании вышеперечисленных данных отечественных и зарубежных авторов основная роль в развитии хронического аутоиммунного тиреоидита отводится генетической предрасположенности к заболеванию, иммунному дисбалансу, социально-психологическим факторам, а также вирусным и бактериальным инфекциям.