Современные аспекты лечения перипротезной инфекции: обзор литературы

Перипротезная инфекция – это одно из наиболее тяжёлых осложнений после эндопротезирования суставов. По различным данным, частота ППИ составляет до 2 % после первичного эндопротезирования и до 4–6 % после ревизионных вмешательств. Возрастающее число операций по замене суставов, а также рост устойчивости микроорганизмов к антибиотикам требуют постоянного совершенствования подходов к диагностике и лечению ППИ. Настоящий обзор посвящён современным стратегиям борьбы с данным осложнением, включая как традиционные, так и инновационные методы.

Цель работы – на основании анализа современной научно-медицинской литературы рассмотреть эпидемиологию, методы лечения и алгоритмы диагностики перипротезной инфекции.

Материалы и методы

Для проведения обзора литературы по перипротезной инфекции, методам ее диагностики и лечения был осуществлен систематический поиск научных публикаций в базах данных eLIBRARY, PubMed, Google Scholar. Согласно протоколу сбора данных PRISMA были определены критерии включения и исключения из обзора. Основными критериями включения были:

– Оригинальные исследования, обзоры и метаанализы, опубликованные за последние 10 лет.

– Статьи, описывающие основные алгоритмы лечения ППИ, методы диагностики и лечения, а также результаты хирургических вмешательств и статистические данные об осложнениях после них.

Критерии исключения:

– Работы, не имеющие клинической значимости.

– Экспериментальные исследования без подтвержденной клинической эффективности.

– Статьи на не рецензируемых ресурсах.

Литература была отобрана путем систематического поиска с использованием ключевых слов: «periprosthetic joint infection», «biofilm», «spacer», «hip spacer», «knee spacer», «перипротезная инфекция», «осложнения эндопротезирования», «биопленки», «коагулазонегативные стафилококки», «спейсеры тазобедренного сустава», «спейсеры коленного сустава», «спейсеры», «инфекционные осложнения в травматологии». Полученные данные были упорядочены по следующим направлениям:

– Эпидемиология.

– Возбудители инфекции и частота их встречаемости.

– Классификация и критерии для постановки диагноза, с указаниями диагностических алгоритмов.

– Определение роли биопленки и основные этапы ее формирования.

– Методы лечения, включая консервативные и хирургические стратегии, а также их современные модификации и ограничения в использовании.

Результаты поиска:

Результаты и обсуждениеЭпидемиология

Перипротезная инфекция (ППИ) характеризуется инфицированием компонентов эндопротеза и прилежащих тканей с развитием локального и периартикулярного воспаления.

ППИ встречается в 1–2 % случаев первичной и в 4 % случаев ревизионной артропластики [1]. Согласно данным, в 2019 году в Российской Федерации было выполнено 147 061 операция первичного эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. В этом же году зарегистрировано 6 606 случаев ортопедической имплантат-ассоциированной инфекции тяжёлого течения, из которых 4 282 случая связаны с эндопротезированием крупных суставов, что составляет 2,91 % от общего числа операций первичного эндопротезирования [2]. По прогнозам A. M. Schwartz и соавторов, число первичных ревизионных операций скоро будет составлять 10% от числа всех первичных операций или около 400 000 случаев в год, а ППИ будет ведущей причиной ревизий к 2030 году [3].

Проблемы эпидемиологического мониторинга ППИ в Российской Федерации связаны с недостаточной регистрацией осложнений. Доступные данные часто основаны на локальной статистике отдельных лечебных учреждений, что не позволяет сформировать целостное представление об эпидемиологии данной патологии [4, 5]. Кроме того, организационные сложности маршрутизации пациентов значительно влияют на своевременность диагностики и лечения: путь от первичного медицинского звена до специализированного центра может занимать год и более, что способствует хронизации инфекционного процесса [2].

Согласно мировым исследованиям, число ревизий эндопротезов тазобедренного сустава превышает аналогичные показатели для коленного сустава. Тем не менее, ежегодный прирост операций наблюдается в обеих категориях. Перипротезная инфекция является причиной 25% ревизий коленного сустава и 15% ревизий тазобедренного сустава, что подчёркивает её значимость как ведущего осложнения ревизионной артропластики [6]. Прогнозируется, что к 2030 г. количество ревизионных артропластик тазобедренного сустава увеличится в среднем на 43–70 %, а коленного сустава — на 78–182 % [3].

Возбудители

Микроорганизмы, вызывающие (ППИ), чаще всего относятся к грамположительным бактериям. Наиболее распространёнными возбудителями являются коагулазонегативные стафилококки (Staphylococcus epidermidis, S. hominis, S. haemolyticus и др.), на долю которых приходится 30–43 % случаев. Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы) встречается в 12–23 % случаев. Реже ППИ вызываются стрептококками (9–10 %), энтерококками (3–7%), анаэробными бактериями (2–4 %) и грибами рода Candida (1–3%) [7].

В 10–30 % случаев возбудителя выявить не удаётся. Это обусловлено, в первую очередь, назначением антибиотиков до взятия проб, а также наличием биоплёнок, затрудняющих культивирование. Грамотрицательные микроорганизмы, включая Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli и другие, занимают 5–23% случаев. Эти патогены характеризуются более высокой вирулентностью и устойчивостью к антибиотикам, что утяжеляет клиническое течение инфекции [8]. В таблице 1 представлена частота встречаемости возбудителей в микробных сообществах от общего числа идентифицированных организмов [9].

Таблица 1

Частота встречаемости возбудителей в микробных сообществах от общего числа идентифицированных организмов

Идентифицированные возбудители		Литературные источники
Грам (+) возбудители ППИ	Грам (-) возбудители ППИ
MRSA (34 %)	P. aeruginosa (60 %)	Tsiskarashvili al (2022) [9]
MSSA (21 %)	A. baumannii (61 %)
MRSE (54 %)	E. coli (58 %)
S. haemolyticus (22 %)	K. pneumoniae (60 %)

Окончание Таблицы 1

Идентифицированные возбудители		Литературные источники
Грам (+) возбудители ППИ	Грам (-) возбудители ППИ
S. hominis (25 %)	E. cloacae (75 %)	Tsiskarashvili al (2022) [9]
Streptococcus sp. (50 %)	M. morganii (100 %)
Staphylococcus sp. (60 %)	S. marcescens (33 %)

Классификация и диагностика

Клиническое проявление перипротезных инфекций (ППИ) определяется вирулентностью возбудителя и временем их возникновения после операции. Согласно временной классификации Douglas R. Osmon и соавт. (2013), выделяют три группы ППИ:

Ранние инфекции (до <3 месяцев после операции), вызванные высоковирулентными микроорганизмами (S. aureus, стрептококки, энтерококки).

Отсроченные инфекции (от 3 до 24 месяцев после операции), чаще обусловленные низковирулентными патогенами, такими как коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) и Propionibacterium acnes.

Поздние инфекции (после >24 месяцев после операции), возникающие в результате гематогенного распространения патогенов из удалённых инфекционных очагов [10]

Диагностика ППИ основывается на совокупности клинических, лабораторных и микробиологических данных [11]. Важную роль играют методы микробиологической верификации, включающие посевы тканей [12] и методы соникации для разрушения биоплёнок. Дополнительно используются современные методы, такие как определение биомаркеров (α-дефензин) и молекулярные подходы (ПЦР), которые значительно повышают точность диагностики [13]. В таблице 2 представлены критерии для постановки диагноза ППИ согласно данным американского сообщества MSIS и ICM.

Таблица 2

Критерии для постановки диагноза ППИ, согласно данным американского сообщества

MSIS (Musculoskeletal Infection Society) [14] и ICM (International Consensus Meeting) 2018 г. [15]

Большие критерии:	Имеется свищевой тракт, сообщающийся с компонентами эндопротеза
	Два положительных результата микробиологического исследования с фенотипически идентичными микроорганизмами перипро-тезных тканей или синовиальной жидкости

Окончание Таблицы 2

Малые критерии:	Повышение скорости оседания эритроцитов (более 30 мм/ч для хронической инфекции)
	Концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови (более 100 мг/л для острой инфекции и более 10 мг/л для хронической инфекции)
	Повышенное количество лейкоцитов в синовиальной жидкости (более 10000 кл,мл для острой инфекции и 3000 клеток для хронической инфекции)
	Увеличение процентного соотношения нейтрофилов (PMN%) в синовиальной жидкости (более 90% для острой инфекции и более 70% для хронической)
	Наличие гноя в пораженном суставе
	Выделение микроорганизмов в одной культуре перипротезной ткани или жидкости, или более пяти нейтрофилов в поле высокой мощности в пяти полях наблюдаемых при гистологическом анализе перипротез-ной ткани при увеличении 400

Основываясь на данных американского сообщества MSIS (Musculoskeletal Infection Society), для постановки диагноза ППИ необходимо наличие свищевого тракта, связанного с компонентами эндопротеза, или два положительных результата микробиологического исследования с фенотипически идентичными микроорганизмами перипротезных тканей или синовиальной жидкости. Кроме этого, наличие четырёх малых критериев (или более) из шести подтверждает диагноз ППИ [14].

Существуют еще несколько диагностических алгоритмов, среди которых ICM (International Consensus Meeting 2018), WAIOT (The World Association against Infection in Orthopedics and Trauma) [16], EBJIS (The European Bone and Joint Infection Society 2018) [17]. Согласно исследованиям, проведенным для оценки диагностических алгоритмов, наибольшее количество ложноотрицательных результатов наблюдается при использовании алгоритма WAIOT. Это связано с субклиническим течением ППИ, обусловленной слабовирулентным возбудителем. В то же время наибольшее количество ложноположительных результатов было получено согласно алгоритму EBJIS 2018. Такой результат был обусловлен критериями, согласно которым цитоз аспирата более 2000 кл/мкл и/или доля нейтрофилов более 70 % является подтверждением диагноза ППИ [18]. В таблице 3 представлены пороговые значения, указывающие на наличие ППИ, согласно критериям ICM.

Таблица 3

Пороговые значения, указывающие на наличие ППИ, согласно критериям ICM (International Consensus Meeting) 2018 г. [15]

Критерий	Хроническая ППИ	Острая ППИ
Общее количество лейкоцитов	3000 клеток/мкл	10 000 клеток/мкл
Количество нейтрофилов	70 %	90 %
Тест на лейкоцитарную эстеразу	++	++

При анализе синовиальной жидкости наиболее информативным и высокочувствительным тестом является определение α-дефенсина [19, 20].

Микробиологическое исследование перипротезных тканей с разных участков является золотым стандартом в диагностике ППИ. Согласно исследованиям одних авторов во время хирургической обработки или удалении протеза следует сдать не менее 3, а в оптимальном случае 5 или 6 образцов перипротезной ткани, выделенной во время операции, на аэробный и анаэробный посев, чтобы максимально увеличить вероятность постановки микробиологического диагноза [21]. Эти значения были включены в критерии диагностики ICM [14].

Так как вокруг эндопротеза часто образуется биопленка, бактерии под которой трудно высеять в питательных средах для ее удаления используется метод соникации, заключающийся в использовании вибрации и ультразвука. Исследования показывают, что данный метод демонстрирует более высокую чувствительность по сравнению с микробиологией тканевых биоптатов [22].

Роль образования биопленки

Коагулазонегативные стафилококки (Coagulase-Negative Staphylococci, CoNS) являются одними из основных внутрибольничных патогенов, связанных с имплантассоциированной инфекцией [23]. Наиболее распространённым видом среди CoNS является Staphylococcus epidermidis, который часто вызывает инфекции, ассоциированные с биоплёнками [24]. Эти инфекции (FBRI — Foreign Body-Related Infections) связаны с высокой устойчивостью бактерий к антибактериальной терапии и значительными трудностями в лечении [25].

Образование биоплёнки является ключевым этапом патогенеза инфекций, вызванных CoNS. После установки медицинского имплантата его поверхность покрывается внеклеточным матриксом и белками плазмы, такими как фибриноген, фибронектин, тромбоспондин, коллаген, фактор фон Виллебранда и витронектин. Эти белки выполняют роль рецепторов для бактериальных адгезинов, что способствует их прикреплению к поверхности имплантата. Прикрепление микроорганизмов приводит к формированию многослойной биоплёнки, которая созревает и обеспечивает защиту бактерий от действия антибиотиков и иммунной системы [26,27].

Созревшая биоплёнка может стать источником вторичных инфекций. Отдельные бактерии или их скопления отделяются от поверхности имплантата и распространяются по кровотоку, что приводит к метастатическим инфекциям [23]. Дополнительно, S. epidermidis способен проникать в костные клетки, избегая иммунного ответа организма и снижая эффективность антибактериальной терапии [27]. В таблице 4 представлены основные этапы формирования биопленки.

Таблица 4

Этапы формирования биопленки

Этап патогенеза образования биопленки	Процессы, происходящие на этом этапе	Литературные источники
Установка медицинского импланта	Поверхность импланта покрывается внеклеточным матриксом и белками плазмы (фибриноген, фибронектин, тромбоспондин, коллаген, фактор фон Виллебранда, витронектин).	Gries et al. (2017) [27] Arciola et al. (2018) [26] França et al. (2021) [23]
Формирование многослойной биопленки, обеспечивающей защиту от антибиотиков и иммунной системы.	Прикрепление бактерий к этим молекулам с помощью специфических адгезинов.
Образование очагов вторичной инфекции	Отдельные бактерии или их скопления отделяются от поверхности имплантата и распространяются по кровотоку.

Лечение инфекций, вызванных CoNS, осложняется их устойчивостью к метициллину и ограниченным числом эффективных протоколов. Это подчёркивает необходимость разработки новых терапевтических подходов, направленных на разрушение биоплёнок и повышение чувствительности бактерий к антибиотикам [23].

ЛечениеОбщие принципы лечения

Терапия ППИ требует мультидисциплинарного подхода, включающего комбинацию антимикробной терапии и хирургических вмешательств [7, 28]. Консенсус по лечению инфекций костно-мышечной системы (International Consensus Meeting on Musculoskeletal Infection, 2018) не предлагает универсального алгоритма, однако выделяет ключевые стратегии, зависящие от стадии инфекции и состояния пациента [29].

Целью комбинированного подхода к лечению является снижение частоты рецидивов, восстановление функции конечности и купирование воспалительного процесса. При хирургическом лечении она достигается при удалении всех инфицированных тканей, санации перипротезной зоны и установке антибактериального спейсера.

Эффективность лечения варьируется в зависимости от стадии заболевания: на ранних этапах успешность достигает 74 %, при поздних острых инфекциях – 49 %, при хронических – 44 % [30].

"Хирургическое лечение"

• • DAIR (дебридмент, антибиотики и удержание имплантата). При острых инфекциях со стабильным эндопротезом и достаточным объёмом мягких тканей рекомендуется стратегия DAIR. Она предполагает тщательную хирургическую обработку очага инфекции с сохранением имплантата, системное и локальное применение антибиотиков [21]. Эффективность данного метода варьируется от 26 до 95 %, в зависимости от времени обращения и антибио-тикочувствительности [13, 31].

• • Ревизионная хирургия с удалением импланта. Если пациент не подходит для DAIR (нестабильность имплантата, массивные дефекты тканей), применяется ревизионное лечение, которое может быть выполнено в один этап (при хорошем качестве тканей и известной чувствительности патогена) или в два этапа. При двухэтапной хирургии временно устанавливается спейсер с последующей реимплантацией эндопротеза [21]. Общая успешность метода достигает 83,3 %. Однако рецидивы после первого этапа отмечаются в 28,3 % случаев; после второго этапа частота снижается до 3,3% [5].

• • Альтернативные методы. У пациентов, которым хирургическое лечение противопоказано, используются паллиативные методы: резекционная артропластика, артродез

или ампутация. Эти подходы применяются редко и преимущественно при хронических ППИ [32].

"Роль спейсеров"

Одним из перспективных методов является применение полиметилметакрилатных (ПММА) спейсеров, пропитанных антибиотиками.

Спейсеры классифицируются на:

• • Артикуляционные (динамические) – сохраняют функцию сустава, способствуя улучшению качества жизни пациента и эмоционального состояния [33].

• • Неартикуляционные (статические) – обеспечивают более высокую концентрацию высвобождаемых антибиотиков, но ограничивают подвижность сустава [34].

На рисунке 1 представлена схема изготовления протеза при помощи методов компьютерного моделирования и низкотемпературной 3Д-печати. Использование спейсе-ров позволяет создать локально высокие концентрации антибиотиков в очаге инфекции. Однако этот метод имеет ограничения: пик высвобождения антибиотика приходится на первые 1–3 дня после установки, а затем уровень концентрации снижается. Показатели выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) варьируются между исследованиями, что затрудняет стандартизацию подхода [35].

В таблице 5 представлены некоторые виды оптимизации спейсеров. Так, например, методика добавления керамики в состав ПММА способствует улучшению его механических свойств, обеспечивающих стабильность спейсера, а также помогает уменьшить износ поверхности при движении. Такой состав создает депо для антибиотиков, поддерживающих терапевтические концентрации препарата на местном уровне, что позволяет снизить системные побочные эффекты применения антибактиеральных препаратов.

Рисунок 1. Схема изготовления протеза при помощи методов компьютерного проектирования и низкотемпературной 3Д-печати, и сборки с использованием костно-цементного стержня (ПММА) с биокерамической оболочкой [36]

Таблица 5

Вариант модификации	Количество пациентов / протезов	Сроки наблюдения	Результаты	Литературные источники
Добавление в состав смеси с ПММА керамики	1)    667 пациентов 2)    56 тазобедренных суставов	1)    5 лет 2)    15–20 лет	1) У пациентов с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава четвертого поколения выживаемость по Каплану-Мейеру без необходимости повторной операции по любой причине составила 98,6% 2) В ретроспективном исследовании керамической головки третьего поколения показатель выживаемости по Каплану-Мейеру составил 93,7% через 15 лет и 73,6 % через 20 лет. Данные исследования позволяют сделать вывод о том, что цемент с таким составом имеет высокую прочность на износ и достаточную биосовместимость.	1 ) Lim, S. J. et al. (2018) [37] 2) Shim, B. J. et al. (2022) [38]
Использование ферромагнита и помпового насоса для неинвазивной регуляции доставки препаратов	10 кроликов	Эксперимент проводили через 2 недели после заживления раны	Экспериментальные исследования были проведены для оценки функциональных возможностей макета и подтвердили возможность выделения лекарственного препарата под воздействием магнитного поля.	Varfolomeev, D. I. et al. (2020) [39]

Окончание Таблицы 2

Вариант модификации	Количество пациентов / протезов	Сроки наблюдения	Результаты	Литературные источники
Использование микродвигателя, управляемого радиопередатчиком через сигнал приемника	2 группы кроликов по 10 в каждой (основная и контрольная)		Нагноение в основной группе у 2 кроликов, в контрольной у 7. Заживление ран в основной группе было лучше, чем в контрольной.	Варфоломеев Д.И. (2023) [40]
Добавление в состав смеси с ПММА измельченной кофейной шелухи	На композитах ПММА коровьих костей с различной весовой долей кофейной шелухи (0, 2, 4, 6 и 8 масс. %).		Исследование прочности и износа имеет перспективу дальнейших исследований в клинике.	Fouly, A. et al. (2023) [41]
Полимерный композит полиметилметакрилата (ПММА) с нанокерамикой Zr и материалом HAp	3 вида смесей различной концентрации		Механические свойства трех видов смесей с различной концентрацией улучшались с увеличением концентрации нанокерамики в композитном материале по сравнению с чистым ПММА. Однако увеличение концентрации Zr привело к значительному снижению твердости и однородности с ПММА.	Rasheed, D. M. et al. (2020) [42]

Исследования показывают, что были предприняты многие попытки найти наиболее приемлемую комбинацию смеси для устранения дефекта костной ткани с помощью техники Маскле (Masquelet technique). Были использованы такие материалы, как: ПММА, силикон, полипропилен, титан, сульфат кальция, губки из ПВА (PVA, Polyvinyl alcohol sponge) [43].

В качестве еще одной модификации смести ПММА было предложено добавление измельчённой кофейной шелухи. Данный инновационный метод интересен тем, что смесь также как и в предыдущих методах имеет более высокую прочность и жесткость, но является более экологичной и биосовместимой [44]. Схема подготовки подобных образцов представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Схема подготовки образцов композита из ПММА и кофейной шелухи [42]

Варианты оптимизации различных видов спейсера ]

Модификации подвергаются не только материалы, из которых изготавливается спейсер, но и способы доставки антибактериальных веществ на его поверхность. Разработаны спейсеры тазобедренного сустава, внутри которых располагаются резервуары с антибиотиками. Выделение лекарственных средств в периимплантное пространство из спейсеров осуществляется хирургом неинвазивно посредством радиосвязи [41]. Устройство такого спейсера представлено на рисунке 3.

Также запатентован спейсер внутри ножки которого имеются четыре помповых насоса, расположенные в двух перпендикулярных плоскостях и выходящие на поверхность спейсера на нижнем конце ножки. Поперечный срез бедренной кости с установленным спейсером подобного вида представлен на рисунке 4. Поршни насосов изготавливаются из ферромагнита для возможности взаимодействия с магнитом, подносимым к поверхности тела. Такая модификация позволяет увеличить количество вещества, попадающего в парапротезную область при этом создавая возможность для неинвазивного контроля введения фиксированной концентрации препаратов в послеоперационном периоде [40]. В таблице 5 кратко представлены варианты оптимизации различных видов спейсера.

Рисунок 4. Поперечный срез бедренной кости с установленным спейсером. 1 – магнит, 2 – бедренная кость, 3 – поршень помпового насоса, 4 – помповый насос, 5 – костный цемент, а, б, в, г – варианты расположения магнита [40]

"Ограничения современных подходов".

Тем не менее, использование спейсеров связано с высоким риском механических осложнений, поэтому важно проводить тщательный отбор пациентов и проводить мониторинг послеоперационного состояния для минимизации рисков [43]. Также ограничением в использовании персонализированных и радиоуправляемых спейсеров является сложность их производства, основанная на требовании использования сложных технологий и оборудования, а также на необходимости проведения клинических испытаний для оценки долгосрочной эффективности и безопасности.

В борьбе с бактериальными инфекциями, приобретшими антибиотикорезистентность в настоящее время применяют естественные вирусы бактерий – бактериофаги. Данный метод представляет большой интерес, так как фаги также способны лизировать бактерии, находящиеся в биопленке. В клиническом исследовании, проведенном в течении 12 месяцев эффективность сочетания этиотропной антибиотикотерапии и локальной бактериофаготерапии, составила 95,5 %, а эффективность лечения без применения бактериофагов – 69 % [44].

Еще одним перспективным направлением в настоящий момент является применение изготовленных индивидуальных спейсеров, которые могут быть адаптированы под особенности пациента. Но на данном этапе развития технологии изготовления таких спейсеров все еще требуют доработки [46].

Ограничением настоящего обзора является отсутствие метаанализа и возможный языковой сдвиг, поскольку в статье преимущественно рассмотрены англоязычные и русскоязычные источники. Тем не менее статья охватывает широкий спектр актуальных подходов к лечению ППИ.

Заключение

Перипротезная инфекция представляет собой серьезное осложнение после эндопротезирования, требующее комплексного подхода к диагностике и лечению. В статье проанализированы современные методы диагностики ППИ и сравнительная оценка применяемых диагностических алгоритмов и критериев. Их использование позволяет вовремя определить наличие инфекции, что значительно влияет на выбор стратегии лечения и его результаты. Современные стратегии лечения перипротезной инфекции включают как хирургические методы, так и медикаментозную терапию. Наиболее эффективным методом при хронических инфекциях остаётся двухэтапное ревизионное эндопротезирование, тогда как при раннем выявлении инфекции возможны одноэтапные операции. Важно учитывать индивидуальные особенности каждого пациента и тип инфекции для достижения наилучших результатов. Также было отмечено, что растущая антибиотикорезистентность микроорганизмов требует пересмотра существующих схем антибактериальной терапии и внедрения новых методов, таких как использование бактериофагов. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований в области диагностики и лечения перипротезной инфекции для улучшения клинических исходов и снижения частоты рецидивов. Таким образом, индивидуализированный подход, основанный на этиологии, сроках возникновения инфекции и состоянии пациента, остаётся ключевым фактором успешного лечения ППИ.