Современные аспекты лечения рака пищевода

Актуальность

До настоящего времени рак пищевода (РП) остается одним из самых агрессивных злокачественных новообразований и занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Индекс агрессивности при РП (соотношение количества умерших к количеству заболевших) составляет 0,87 [2]. В 2018 г. в мире зарегистрированы 572 034 случая заболевания РП, и при этом смертность составила 508 585 случаев [1]. За последние 2–3 десятилетия биологическое поведение опухоли изменилось в сторону ухудшения дифференцировки и более обширного вовлечения в патологический процесс регионарных лимфоузлов [3, 4]. В России плоскоклеточный рак является преобладающим гистологическим типом и составляет более 90 %, при этом поражаются преимущественно средний и верхнегрудной отделы пищевода. Существенно реже встречается аденокарцинома (5–7 %), локализующаяся в основном в нижней трети пищевода [5].

При первичном обращении более чем у 70 % больных выявляются местнораспространённый или диссеминированный РП, поэтому в течение 1-го года с момента установления диагноза погибают до 65–80 % больных, а 5-летняя выживаемость не превышает 10–15 % [6].

Рак пищевода имеет высокий потенциал лимфогенного метастазирования, обусловленного особенностями венозного кровообращения и лимфообращения, что определяет плохой прогноз. Если при локализованной форме РП 5-летняя выживаемость составляет 37,8 %, то при наличии метастазов в лимфатических узлах этот показатель снижается вдвое, составляя 19,8 %, а при выходе опухоли за пределы стенки органа ни один больной не переживает 5 лет после оперативного лечения [7, 8].

Оперативное вмешательство является основным методом лечения при РП на ранних стадиях, однако отдаленные результаты после хирургического лечения нельзя признать удовлетворительными – 5-летняя выживаемость составляет 20–30 % [9, 10]. Во всем мире выбор метода лечения РП остается актуальной проблемой, он определяется локализацией опухоли, стадией заболевания, а также функциональным статусом пациента [7, 8, 11].

Внутрипросветнаяэндоскопическая хирургия

Эндоскопическая хирургия является одним из современных методов лечения поверхностных новообразований пищевода, при этом существуют 2 основных метода: эндоскопическая резекция слизистой оболочки и диссекция в подслизистом слое [12]. Кроме того, для лечения поверхностных карцином пищевода, включая карциному Барретта, используется фотодинамическая терапия [13–15].

Эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ЭДПС) – более современная методика, при которой пораженная слизистая оболочка удаляется с использованием различных эндоскопических электрохирургических ножей, она позволяет надежно резецировать более широкую часть слизистой оболочки единым блоком. В Японии эндоскопическая резекция слизистой оболочки и ЭДПС применяются в том случае, когда опухоль не прорастает за пределы слизистой оболочки (Т1а) [16]. По данным H. Takahashi et al. [17], уровень осложнений после подобной диссекции существенно не отличается от эндоскопической резекции: при использовании обеих технологий частота перфорации составляет около 2,6 %, эмфиземы средостения – 4,3 %, пневмонии – 2,6 %, стеноза – 17,2 %.

Как правило, эндоскопическая резекция подслизистой оболочки пищевода применяется при меньших опухолях, в то время как ЭДПС – при более обширных поражениях. Однако, поскольку при эндоскопической подслизистой диссекции наблюдается низкая частота осложнений, теперь для достижения полной резекции и снижения риска местного рецидива она также используется и при небольших поражениях [18–21].

Японское общество по изучению РП сообщает, что общая 5-летняя выживаемость после эндоскопического лечения составляет 83,9 % [16]. K. Nakagawa [18] приводит собственные данные о 5-летней выживаемости после эндоскопических резекций на уровне 80–93 %, при этом результаты лечения не зависят от гистологического типа опухоли.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение РП является основным радикальным методом воздействия, однако в самостоятельном виде оно может применяться только на ранних (сT1–2сN0M0) стадиях заболевания [8, 22]. Кроме того, в течение первого года после операции рецидив заболевания возникает в 54–79 % случаев, а медиана общей выживаемости составляет 1,3 года [23]. Основной целью хирургического лечения РП является локальный контроль опухоли, что требует резекции R0 и удаления регионарных лимфатических узлов. В настоящее время существует множество подходов при хирургическом лечении РП, зависящих от лечебного учреждения, объема лимфодиссекции, органа, из которого формируют трансплантат, пути его проведения, дополнительного использования химио- и/или лучевой терапии. В связи с этим достаточно трудно выбрать наиболее приемлемый стандарт, базирующийся на основах доказательной медицины [5, 23].

Общепризнанными являются две разновидности трансторакальной резекции пищевода – операция Льюиса (правостороняя торакотомия и лапаротомия, с наложением внутриплеврального анастомоза) и операция Мак-Кена (левосторонняя торакотомия и лапаротомия с формированием анастомоза на шее). По данным литературы [24], существенных различий между чрезбрюшинной и трансторакальной эзофагэктомиями не выявлено. Однако в рандомизированном исследовании J.B. Hulscher et al. [25] при анализе результатов лечения у больных с аденокарциномой пищевода при выполнении чрезбрюшинной и трансторакальной эзофагэктомии было показано, что чрезбрюшинная эзофагэктомия сопровождается меньшим количеством легочных осложнений. При этом 5-летняя выживаемость при обоих вариантах хирургического лечения составила около 20 %.

Стандартом в хирургическом лечении РП в мире и России являются расширенные операции с двухзональной лимфодиссекцией (в средостении и брюшной полости) [26–28]. Высокий потенциал лимфогенного метастазирования обусловливает принципиальную необходимость удаления регионарных лимфатических узлов при РП, независимо от глубины инвазии опухоли. Согласно рекомендациям Национальной всеобщей раковой сети США (NCCN 2015), для адекватного стади-рования заболевания необходимо удалять не менее 15 лимфатических узлов [28]. В мультицентровом исследовании C.G. Peyre et al. [29] на примере 2303 больных, которым была выполнена эзофагэктомия, было показано, что одним из независимых факторов прогноза выживаемости является число удалённых лимфатических узлов. Наибольшая 5-летняя выживаемость была достигнута у больных при удалении не менее 23 лимфатических узлов. Схожие данные были получены N.P. Rizk et al. [30], которые проанализировали результаты хирургического лечения 4627 больных РП. Выполнение трехзональной лимфодиссекции, по мнению ряда авторов [25, 31], увеличивает количество послеоперационных осложнений и летальных исходов. Для реконструкции обычно используют свободный аутотрансплантат: тонкую кишку, желудок или левую половину толстой кишки [32–35].

Несмотря на определенные успехи хирургического лечения при РП начальных стадий, в случае местнораспространенного опухолевого процесса перспективным является применение мультидис-циплинарного подхода, объединяющего радикальное оперативное вмешательство и лекарственное противоопухолевое лечение и/или лучевую терапию [5, 22, 36, 37].

Предоперационная химиотерапия

Теоретические предпосылки применения химиотерапии на предоперационном этапе у больных РП заключаются в сокращении размеров первичной опухоли, а также воздействии на возможные микрометастазы и, таким образом, снижении риска развития отдаленных метастазов. С другой стороны, потенциальными недостатками предоперационной химиотерапии являются побочные эффекты и смертность, связанные с токсичностью, прогрессирование заболевания с развитием лекарственно-устойчивых клонов опухоли, отсрочка хирургического лечения. В связи с этим для определения показаний к предоперационной химиотерапии необходимо ориентироваться на распространенность опухолевого процесса, а также учитывать соматическое состояние больного [38].

В исследовании Medical Research Council [39] общая 5-летняя выживаемость больных РП в группе с только хирургическим лечением составила 17,1 %, а в группе с неоадъювантной химиотерапией была значимо выше и достигла 23 % (р=0,03).

Относительно недавно было опубликовано исследование клинической онкологической группы Японии (JCOG 9907), сравнивающее адъювантную и предоперационную химиотерапию, в нем показали, что предоперационная химиотерапия улучшила общую пятилетнюю выживаемость, которая в настоящее время является стандартом предоперационного лечения у больных операбельным РП II–III стадии [40]. Однако в этом рандомизированном исследовании не сравнивалась эффективность предоперационной химиотерапии относительно только хирургического лечения.

Австралийская группа ученых провела метаанализ 9 рандомизированных исследований [41], сравнивающих неоадъювантную химиотерапию и только хирургическое лечение при всех гистологических подтипах РП. Было показано, что у больных плоскоклеточным РП неоадъювантная химиотерапия не принесла существенной пользы (р=0,18).

С другой стороны, по данным 7 рандомизированных исследований были получены противоречи- вые результаты. Так, если после предоперационной химиотерапии на основе платиносодержащих схем регистрировалась полная клиническая регрессия у 19–58 % больных, то при изучении удалённого макропрепарата морфологически подтвержденных регрессий опухоли было значительно меньше – от 2,5 до 13 % [42].

По данным М.И. Давыдова [22], при проведении предоперационной химиотерапии по схеме FLEP (5-фторурацил, этопозид, цисплатин, лейковорин) у большинства больных отмечалась полная и частичная регрессия опухоли (80,6 %), что позволило повысить частоту радикальных резекций (R0) до 86,7 % по сравнению с контрольной группой (63,6 %), не увеличивая при этом послеоперационной летальности.

Представляет интерес метаанализ, в котором сравнивается эффективность предоперационной химиотерапии и оперативного лечения в самостоятельном варианте у 2051 больного РП. В разных исследованиях в группах предоперационной химиотерапии частота объективного эффекта колебалась от 15 до 60 %, а полная регрессия опухоли, подтвержденная морфологически, отмечена у 4–7 % больных, что сочеталось с достоверным увеличением продолжительности жизни [43].

Адъювантная химиотерапия

Основная проблема адъювантной химиотерапии при лечении больных раком пищевода заключается в том, что после травматичного оперативного вмешательства противоопухолевое лекарственное лечение переносится достаточно тяжело и только половина больных в состоянии получать специализированное лечение.

По данным 2 рандомизированных контролируемых исследований [11], в которых был проведен сравнительный анализ результатов адъювантной химиотерапии по схеме 5-фторурацил/циспла-тин и только хирургического лечения, значимых различий в выживаемости получено не было. В исследовании JCOG 9204 [44] 242 больных плоскоклеточным РП после хирургического лечения были рандомизированы на группу с адъювантной химиотерапией по схеме 5-фторурацил/цисплатин и группу с динамическим наблюдением. Было показано, что адъювантная химиотерапия улучшила 5-летнюю безрецидивную выживаемость (от 45 до 55 %, р=0,037) и в подгруппе pN1 5-летную выживаемость (52 против 38 %, р=0,041). Согласно японскому руководству по лечению РП, адъювантная терапия после хирургического лечения не показана, так как не улучшает выживаемость больных [45]. В связи с этим адъювантное лечение рассматривается лишь с паллиативной целью.

К сожалению, в литературе на данный момент нет результатов хорошо спланированных рандомизированных исследований, сравнивающих неоадъювантную и адъювантную терапию при раке пищевода.

Химиолучевая терапия

Химиолучевая терапия, являясь стандартом лечения при неоперабельном РП, также может быть рассмотрена как вариант лечения у больных с операбельным РП. В рандомизированном исследовании, проведенном Radiation Therapy Oncology Group 8501 (США) [11], были проанализированы результаты лечения у 121 больного с неоперабельным РП, которые получали химиолучевую терапию (СОД 50 Гр) или только лучевую терапию (СОД 64 Гр). Медиана выживаемости при использовании химиолучевой терапии составляла 12,5 мес, при лучевой терапии – 8,9 мес (p=0,001). Общая 5-летняя выживаемость в группе с химиолучевой терапией составила 26 % против 0 % в группе только с лучевой терапией.

Самостоятельная химиолучевая терапия достаточно хорошо зарекомендовала себя в случаях, когда больные РП являются технически или функционально неоперабельными [46, 47]. При локализованном РП применение химиолучевой терапии улучшает показатели 2-летней выживаемости до 40–55 % [47]. Наиболее часто применяется лучевая терапия в СОД 50 Гр в сочетании с химиотерапией 5-фторурацил/цисплатин. В качестве альтернативы схеме 5-фторурацил/цисплатин T. Conroy et al. [48] использовали химиотерапию по схеме FOLFOX, однако различий в выживаемости получено не было. Эскалация дозы облучения до 64,8 Гр не приводит к повышению локального контроля, однако увеличивает риск лучевых осложнений [49].

В последние годы в мире активно начали использовать химиолучевую терапию на предоперационном этапе у больных с местнораспространенным РП [50, 51], однако пока нет четких доказательств преимущества предоперационной химиолучевой терапии над неоадъювантной химиотерапией [52]. Кроме того, в 2 рандомизированных многоцентровых исследованиях [49] было показано, что предоперационная лучевая терапия с СОД выше 50,4 Гр значительно увеличивает риск осложнений, особенно послеоперационных, включая летальные исходы.

В отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ проводится проспективное исследование по оценке эффективности и переносимости комбинированного лечения больных РП II–III стадии. В настоящее время проведено лечение 43 больных плоскоклеточным РП. В основной группе (n=22) применялось комбинированное лечение: 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин и радикальная операция. В группе контроля (n=21) проводилось только хирургическое лечение [34, 37].

На первом этапе комбинированного лечения у больных основной группы проводилось 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, цисплатин 80 мг/ м2 внутривенно в 1-й день.

Интервал между курсами химиотерапии и хирургическим этапом лечения составлял 3 нед. Радикальная операция являлась основным методом лечения в обеих группах. Во всех случаях была выполнена расширенная субтотальная резекция пищевода с 2-зональной (2F) лимфодиссекцией из комбинированного лапаротомного и правостороннего торакотомного доступа с одномоментной эзофагопластикой.

Непосредственная эффективность предоперационной ХТ по схеме составила 50 %, включая 1 (4,5 ± ± 4,6 %) случай полной и 10 случаев (45,5 ± 11,1 %) частичной регрессии первичной опухоли. Стабилизация процесса зафиксирована в 9 (40,9 ± 10,9 %), прогрессирование – в 2 (9,1 ± 6,4 %) наблюдениях. Посттерапевтический патоморфоз IV степени достигнут у 2 (9,1 ± 6,1 %) больных, патоморфоз III степени – у 7 (31,8 ± 9,9 %), патоморфоз II степени – у 9 (40,9 ± 10,4 %), лекарственный патоморфоз I степени – у 4 (18,2 ± 8,2 %) пациентов.

Несмотря на проведение комбинированного лечения, интра- и послеоперационных осложнений, связанных с предоперационной химиотерапией, в нашем исследовании не наблюдалось. При оценке отдаленных результатов лечения безрецидивная