Современные аспекты патогенетического лечения рассеянного склероза

Актуальность. Особое место, по распространенности и инвалидизации в молодом возрасте среди болезней нервной системы занимает рассеянный склероз (РС), при этом пик заболеваемости приходится на возрастной диапазон 20-40 лет [1-3], снижению качества жизни и негативным психосоциальным последствиям [4, 5]. Это связано с ростом числа пациентов и вариабельностью течения заболевания. В настоящее время в мире насчитывается около трех миллионов больных РС, при этом преимущественно поражаются лица наиболее социально-активного возраста. Доля неработающих пациентов с рассеянным склерозом больше, чем с другими тяжелыми и хроническими заболеваниями [6-8]. Приблизительно одна треть пациентов имеют легкую степень инвалидизации и работают в полный день. Полного излечения при рассеянном склерозе нет, но благодаря патогенетическому лечению можно продлить комфортную жизнь пациента до инвалидизации [9-11].

Цель исследования. Изучение современных патогенетических методов лечения рассеянного склероза.

Материалы и методы. Проведен анализ данных литературы с использований баз – eLibrary (https://elibrary. ru/), научной электронной библиотеки «Киберленинка».

Патогенез рассеянного склероза. В настоящее время в патогенезе выделяют две фазы: начальную воспалительную фазу, сопровождающуюся демиелинизацией, за которой следует фаза нейродегенерации. В основе патогенеза лежит нарушения функции циркулирующих Т- клеток, которые начинают разрушать миелин. Патогенез рассеянного склероза начинается вне центральной нервной системы. Происходит активация Т – лимфоцитов. Активированные Т–лимфоциты защищают организм не только от чужеродных бактерий, но и атакуют собственные антигены, т.е. становятся аутоагрессивными. Активированные Т-клетки проникают в нервную систему через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), благодаря участию хемокинов, молекул адгезии, протеаз и взаимодействуют с антигенпрезентирующими макрофагами и клетками глии, выделяя про- воспалительные цитокины [12-14]. Те же, в свою очередь, заставляют В-клетки и макрофаги атаковывать миелиновую оболочку. Это все сопровождается гибелью аксонов. Именноаксональное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и переход ремиттирующего течения во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалиди-зациипациентов, что позволило выделить аксональный компонент при РС [16-18].

Терапия рассеянного склероза включает два основных направления: купирование обострений и замедление прогрессирования патологического процесса. Для купирования обострений РС проводят внутривенную пульс-терапию глюкокортикостероидами. Глюкокортикостероиды угнетают активацию Т-клеток и продукцию противовоспалительных цитокинов, уменьшают экспрессию на макрофагах молекул главного комплекса гистосовместимости 2-го типа, угнетают синтез простагландинов и лейкотриенов макрофагами, угнетают активацию клеток эндотелия и молекул адгезий. Эти механизмы препятствуют проникновению иммунных клеток и молекул в нервную систему [19-21].

Второе направление патогенетического лечения – это предотвращение обострений, стабилизация состояния, предупреждение трансформации в прогрессирующее течение при ремиттирующем рассеянном склерозе, а также снижение частоты обострений, и замедление нарастания инвалидизации при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе. С этой целью назначаются иммуномодулирующие препараты первой линии, то есть препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) [22-24].

К таким препаратам относятся интерфероны бета. Интерфероны по своей структуре являются белками и принадлежат к семейству цитокинов. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Для лечения рассеянного склероза применяют интерферон 1b, который обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Данный препарат снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. Среди нежелательных явлений встречаются местные кожные реакции и гриппоподобные симптомы [25, 26].

К интерферону бета-1bотносятся такие препараты как бетаферон и экставиа, идентичны по своему составу и качеству, так как субстанция для производства поступает от одного производителя. Инфибета снижает образование гамма-интерферона и активизирует функцию T-супрессоров, тем самым, ослабляя действие антител против основных компонентов миелина. Применяется подкожно, через день в дозе 8 млн. ЕД. Препарат ребиф повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. За счет блокады матрикс-ной металлопротеиназы стабилизирует состояние гематоэнцефалического барьера. Ребиф по своей структуре аналогичен натуральному белку. Авонекс способствует ограничению повреждений ЦНС, лежащих в основе Рассеянного склероза. Плюсы данного препарата в том, что он вводится один раз в неделю внутримышечно.

Глатирамера ацетат (ГА) или препараткопаксон выполняет главную задачу иммуномодулирующей терапии – замедляет инвалидизацию. Непрерывное применение глатирамера ацетата в течение 12 лет привело к снижению среднегодового числа обострений с 1,52 до 0,22. Механизмы действия ГА – это конкурентное связывание с основным белком миелина с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активацию Th2-фенотипа CD4+-Т-клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные, что приводит к угнетению аутоиммунногоответа на множественные антигены миелина [27-29].

Известно, что из-за очаговой демиелинизации, диффузного аксонального повреждения и атрофии мозга, а также поражения серого вещества головного мозга при РС развиваются когнитивные нарушения, которые редко достигают степени деменции, но, тем не менее, выявляются даже в ранних стадиях заболевания. Когнитивные нарушения при РС имеют корково-подкорковое проис- хождение. На фоне применения глатирамера ацетата было доказано снижение когнитивной утомляемости, после проведения у пациентов теста PASAT [30-33].

Помимо инъекционных препаратов существуют пероральные, такие как Диметилфумарат, до поступления в системный кровоток он метаболизируется с образованием монометилфумарата (ММФ). Благодаря угнетению экспрессии провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, происходит подавление воспаления. Это таблетированный препарат. Применяют первые 7 дней в дозе 120 мг 2 раза в сутки, затем дозировку увеличивают до 240 мг 2 раза в сутки. К его нежелательным эффектам относятся: гиперемия кожных покровов и желудочнокишечные нарушения. Терифлунамид – также является пероральным препаратом, его дозировка 14 мг в сутки. Иммуномодулирующий эффект препарата реализуется за счет ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, потребность в котором возрастает в быстро делящихся В- и Т-лимфоцитах. Имеет нежелательные эффекты такие как диарея, истончения волос, тошнота, головная боль, повышения уровня аланинаминотрансферазы [34-37].

Применение иммуномодулирующей терапии должно быть непрерывным и длительным. Прекращение данного лечения возможно при беременности, при непереносимости данных препаратов и их неэффективности. К иммуномодулирующим препаратам второй линии относятся имунносупрессивные препараты и иммунноглобулины. Так, Митоксантрон может применяться в комбинации с другими цитостатиками и ГКС. При этом усиливается угнетение функции костного мозга и отрицательное действие на слизистую оболочку ЖКТ, однако эти эффекты имеют обратимый характер. Для предотвращения этих побочных эффектов требуется адекватная коррекция доз. Митоксантрон оказывает влияние только на лимфоциты, способные пролиферировать в ответ на новые антигены. Он показан при быстром прогрессировании и высокой активности болезни с целью стабилизации процесса, после чего возможно на другую иммуномодулирующую терапию [38]. Механизм действия финголимода основан на его функциональном антагонизме к рецепторам сфингозин-1 фосфата, экспрессируемых субпопуляциями лимфоцитов. Связывание S1P с рецепторами S1P обычно опосредует выход лимфоцитов из лимфатических узлов, поэтому связывание и интернализация этих рецепторов финголимодом блокирует эту сигнализацию и приводит к компартментализации циркулирующих лимфоцитов в периферических лимфоидных органах. Таким образом, снижается степень воспалительных изменений в ЦНС [36, 39-41].

Натализумаб, для которого характерны три отчетливых механизма действия. Во-первых, он тормозит миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер путем блокирования адгезии к эндотелиальным клеткам и взаимодействия с белками внеклеточного матрикса, такими как фибронектин. Во-вторых, он также ограничивает прайминг и активацию лейкоцитов путем блокирования их взаимодействия с остеопорином и VCAM-1, экспрессируемыми на поверхности микроглиальных клеток и моноцитов мозговой паренхимы, и модулирует апоптоз лейкоцитов путем блокирования взаимодействия лейкоцитов, экспрессирующих интегрин-a4, с внеклеточным матриксом. Было показано, что после внутривенной инфузии 300 мг натализумаба время полувыведения составляет от шести до девяти дней, но молекулы интегрина-a4 остаются на 80% процентов насыщенными данным препаратом приблизительно в течение одного месяца. Следовательно, натализумаб необходимо вводить внутривенно300 мг 1 раз в 4 недели. Применение данного препарата может повысить риск развития ПМЛ-инфекций, что в свою очередь может привести к тяжелой инвалидизации или к смертельному исходу [42].

Иммуноглобулин G- он применяется как средство второго ряда в превентивной терапии рассеянного склероза. Препарат способен проникать через плацентарный барьер. Внутривенный иммуноглобулин подавляет аутоиммунную реакцию к мозговым антигенам, лежащую в основе патогенеза болезни. Выделяют несколько иммуномодулирующих эффектов иммуноглобулина: экстра- и интрацеребральные эффекты. Экстрацеребральные воздействия реализуются в селезенке, лимфатических узлах, лимфе и крови и важны в период ремиссии при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС. Однако для купирования обострений используется редко, так как эффективность его не доказана, а в/в иммуноглобулин проникает через гематоэнцефалический барьер и локализуется в очагах воспаления. Благодаря проникновению в ЦНС, внутривенный иммуноглобулин может быть полезен в период обострения болезни и при прогрессирующем течении РС, когда продукция аутоантител и аутореактивных лимфоцитов осуществляется интратекально [43-45].

Заключение. Одним из условий успешного лечения является приверженность пациента терапии. Таким образом, лечение рассеянного склероза сопровождается согласием пациента на длительное, непрерывное лечение. Она зависит от ряда факторов, в том числе от частоты и способа введения препарата, а также от выраженности и спектра нежелательных явлений. Известно, что около одной треть пациентов с рассеянным склерозом прекращают иммуномодулирующую терапию уже через год. Это свидетельствует о том, что необходимо принимать во внимание характеристики PC, такие как непредсказуемость течения болезни с длительными периодами невидимого прогрессирования, и профилактическую направленность лечения. В связи с этим у пациента могут возникнуть сомнения, что побочные эффекты перевешивают «незаметный, невидимый» терапевтический эффект, который невозможно оценить немедленно, что и является наиболее общей причиной прекращения лечения.