Современные концепции патогенеза атеросклеротического поражения сосудистой стенки у пациентов с абдоминальным ожирением и различными формами неалкогольной жировой болезни печени

К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как мультифокальном заболевании, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах [4, 5]. В атерогенез вовлекается сложный комплекс взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови, растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Р. Вирхова). В результате атеросклероза происходит постепенное локальное стенозирование коронарных, мозговых и других артерий за счет образования и роста в них атеросклеротических бляшек [16, 17, 20].

Патогенез атеросклероза представляет собой многофакторный и динамичный процесс. До настоящего времени нет всеобъемлющей теории, объясняющей и учитывающей все его стороны [5]. На сегодняшний день большое внимание уделяется изучению роли неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в развитии атеросклероза [21, 22]. Показано, что в печени при жировом гепатозе нарушаются распад инсулина и утилизация глюкозы, создаются условия для синтеза атерогенных фракций холестерина и триглицеридов (ТГ), что способствует развитию нарушений углеводного и липидного обменов, раннему появлению атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний [18, 19].

НАЖБП приводит к развитию неалкогольного сте-атогепатита (НАСГ), который сам может индуцировать фиброгенную реакцию, что может приводить к развитию цирроза [9, 11].

Вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения [5, 9]. Клиническая значимость метаболических нарушений при НАЖБП велика. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно – сосудистых заболеваний [14, 15].

Сегодня НАЖБП рассматривается не только как заболевание, но и как нозологическая форма, напрямую связанная с прогрессированием ССЗ, хронической болезни почек (ХБП), развитием сахарного диабета 2 типа (СД 2) [3, 7, 19]. Более того, активно обсуждается гипотеза о том, что НАЖБП является не просто маркером, но и фактором риска развития ССЗ [10, 12, 14].

Мета-анализ семи исследований, включивших около 3500 человек, продемонстрировал, что НАЖБП, диагностируемая с помощью ультразвукового исследования, находится в высокой коррелятивной взаимосвязи с увеличением ТКИМ ОСА и распространенностью атеросклеротических бляшек [15, 18], а также с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации [15].

Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Корноухова Л.А., Вострикова Е.Б., Чуприна С.В., Потапова И.В.

СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В исследовании Targher G. (2006) установлено, что изменения ТКИМ ОСА возникают уже на ранних стадиях гистологически доказанного по результатам пункционной биопсии стеатоза печени (СП) и увеличиваются по мере прогрессирования морфологических изменений при НАЖБП, независимо от классических факторов сердечно – сосудистого риска, ИР [14, 16, 23]. Кроме того, у таких пациентов отмечено изменение жесткостных свойств сосудов [9].

Большое количество исследований посвящено взаимосвязи между НАЖБП и изменениями структурно-функционального состояния сердца. Продемонстрировано, что у пациентов с НАЖБП выявляются эхокардиографические признаки дисфункции левого желудочка [15] и, прежде всего, диастолической дисфункции, а по данным магнитно-резонансной спектроскопии с фосфором-31 – нарушения энергетического метаболизма миокарда [13].

Интересны результаты исследования Fallo c соавт. (2009), показавших, что у пациентов с НАЖБП значимо выше степень гипертрофии левого желудочка [12]. У этих больных уровень активности гаммаглутамилтранспеп-тидазы (ГГТП) выступил в качестве независимого предиктора сердечно – сосудистых осложнений [5, 6, 10].

По мнению некоторых авторов к возможным механизмам, лежащим в основе формирования атеросклероза у пациентов НАЖБП, можно отнести атерогенную дислипидемию, которая выявляется у 20–80% больных и хроническое системное воспаление [22]. Было высказано предположение и о многокомпонентном характере взаимосвязи между НАЖБП, АО и предикторами стенозирующего атеросклеротического поражения сосудов [17].

Таким образом, НАЖБП можно рассматривать как самостоятельный, независимый дополнительный фактор риска развития атеросклероза. Очевидно, что исследования, посвященные уточнению характера взаимосвязи между НАЖБП и ранними проявлениями атеросклеротического поражения сосудистой стенки относятся к актуальным.

Цель исследования : изучить взаимосвязь показателей скорости кровотока в каротидных артериях с патологическими изменениями в печени у пациентов с абдоминальным ожирением (АО) и различными формами НАЖБП.

Материалы и методы

В исследование включено 60 пациентов с АО в возрасте от 18 до 59 лет (ИМТ >30 кг/м2, окружность талии (ОТ) >80 см у женщин и >94 см у мужчин) и НАЖБП, диагностированной по данным ультразвукового исследования печени(УЗИ). У всех пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления патологии печени. Критерии исключения: СД, морбидное и вторичное ожирение, тяжелые соматические и психические заболевания, злоупотребление алкоголем, использование гепатотоксич-ных препаратов, вирусные гепатиты, хронические заболе- вания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания.

В ходе исследования проводился сбор жалоб, анамнеза, определялись антропометрические параметры (рост, масса тела, ОТ, ИМТ). Характер патологических изменений в печеночной ткани (стеатоза и фиброза) определялся с помощью неинвазивного метода диагностики Стеатоскрина, который проводился всем включенным в исследование пациентам (лаборатория Biopredictive, Франция)[1, 2, 8]. Забор крови производился из локтевой вены утром натощак после не менее чем 12 часов голодания. Определялись следующие показатели: гаптоглобин, альфа2 макроглобулин, АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий холестерин, аполипопротеин А1, ГГТП, глюкоза, ТГ. Проводилось биохимическое исследование крови с целью выявления синдрома цитолиза, нарушений углеводного и липидного обменов, определялся уровень инсулина крови. Уровни липидов, глюкозы и активность трансаминаз печени определялись на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi-912 фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария. При уровне гликемии плазмы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л диагностировалась повышенная гликемия натощак, при уровне гликемии больше 11,1 ммоль/л верифицировался СД. Определение уровня инсулина проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Liaison фирмы DiaSorin (Италия). Гиперинсулинэмия диагностирвалась при уровне инсулина белее 18 Ед/л (РГА/РОПИП 2015–16). Расчетный показатель ИР – индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment – Insulin Resistance) рассчитывался по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (Ед/л)/22,5. ИР диагностировалась при индексе HOMA ≥ 2,27. Измерение скоростей кровотока в сонных артериях проводили по стандартной методике на аппарате Voluson 730 Expert. , оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5 МГц [6]. Предиктором стенозирующего атеросклеротического поражения сосудистой стенки принималось увеличение пиковой скорост и кровотока во внутренней сонной артерии более 110 см/с [6]. Всем пациентам было проведено УЗИ печени. УЗИ органов брюшной полости выполнялось аппарате Logiq 7 («General Electric», США) мультичастотным конвексным датчиком (2–5,5 MHz) по общепринятой в эхографии методике [7]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием статистического пакета «Statistica», Ver.6.1 от компании StatSoft и программы Microsoft XL. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался при уровне вероятности р ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

В зависимости от наличия или отсутствия цитолитического синдрома все пациенты были разделены на 2 группы: группа стеатоза (СП) – 29 обследованных (48%) и группа стеатогепатита (НАСГ) (активность трансаминаз превышала норму более чем в 2 раза) – 31 обследованный (52%) (рис. 1). В нашей работе у большинства обследо-

Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Корноухова Л.А., Вострикова Е.Б., Чуприна С.В., Потапова И.В. СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

^е Стеатоз ^е Стеатогепатит

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от наличия или отсутствия цитолитического синдрома ванных пациентов с АО установлен НАСГ (52%), что превышает результаты, полученные в исследованиях по распространенности клинических форм НАЖБП при ожирении [2, 16]. По литературным данным распространенность НАСГ среди данной категории больных составляет 18,5–26%, однако в эти работы включались пациенты с различными типами ожирения, тогда как в нашем исследовании наблюдались пациенты только с АО, для которых можно полагать более высокую частоту НАСГ [17, 20]

Возрастные характеристики и гендерный состав всех обследуемых пациентов представлен в таблице 1.

Пациентам обеих групп выполнено исследование Стеатоскрин, по результатам которого каждая из групп была разделена на 2 подгруппы (рис. 2).

После проведения Стеатоскрина в группе стеатоза у 93% обследованных (27 человек) был установлен СП первого и второго уровней в соответствии со шкалой стеатоскрина. Выраженные фиброзные изменения в печени на фоне стеатоза выявлены у 7% (2 пациента). В группе обследованных с НАСГ у 68% (21 человек) был подтвержден СП уровней 1 и 2 и у 32% (10 человек) – тяжелый фиброз уровень 3 и 4.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 44,8 ± 2,6 года. Средняя масса тела больных в группе СП составила 102,0 [81; 6; 130,4] кг для мужчин и 96,2 [78,3; 119,6] кг для женщин, в группе НАСГ – 93,5 [70,3; 125,5] кг и 89,4 [67,3; 112,4] кг, соответственно. Средние значения ИМТ среди мужчин в группе стеатоза были 31,7 [28,4; 35,8] и 32,1 [30,3; 37,6] кг/м2 для женщин, в группе НАСГ – 33,2 [28,3; 37,9] и 34,6 [29,1; 39,8] кг/м2, соответственно. Средние значения ОТ для мужчин в группе стеатоза составили 96,96 [86; 123] см и 103,71 [85; 133] см для женщин, для пациентов с НАСГ – 101,3 [88,1; 136] см и 105,7 [87,2; 128,5] см, соответственно.

Индекс НОМА-IR, характеризующий чувствительность тканей к инсулину, у пациентов с НАСГ имел достоверно более высокие значения по сравнению с паци-

Табл. 1. Распределение пациентов по возрасту и полу в исследуемых группах

Показатель	Стеатоз (n = 29)		Стеатогепатит (n = 31)
	Мужчины	Женщин	Мужчины	Женщины
Число наблюдений, абс., (%)	13 (45)	16 (55)	15 (48)	16 (52)
Средний возраст, лет	50,63 (36,0–59,0)	46,5 (32,0–56,0)	44,3 (18,0–59,0)	50,0 (43,0–59,0)

■ S1-S2    ■ S4      ■ S1-S2    ■ S3-S4

Стеатоз (п = 29)

Стеатогепатит (п = 31)

Рис. 2. Распределение пациентов с различными формами НАЖБП в зависимости от характера и выраженности патологических изменений в печени. Примечание: S1-S2 – уровни 1 и 2 патологических изменений в печени по шкале Стеатоскрин, которые соответствуют выраженному СП (>5%), выраженный ФП отсутствует; S3-S4 – 3 и 4 уровни, интерпретируемые как тяжелый ФП при отсутствии выраженного СП и выраженный стеатофиброз, соответственно [7, 9]

HOMA-IR

Рис. 3. Индекс НОМА-IR у пациентов с различными формами НАЖБП. Примечание : * – p < 0,001. Индекс Н – НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment – Insulin Resistance)

ентами с нормальным уровнем активности трансаминаз (p < 0,001) (рис. 3).

Достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного профиля у пациентов с повышенным уровнем активности трансаминаз. Так, уровни общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) были достоверно выше у этих больных, чем в первой группе (рис. 4а, в). Содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у всех пациентов с НАСГ значимо превышало показатели у больных со СП (рис. 5б). В то же время уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у всех пациентов с НАСГ был достоверно ниже, чем в группе

Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Корноухова Л.А., Вострикова Е.Б., Чуприна С.В., Потапова И.В.

СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Рис. 4. Уровни ОХ (а), ЛПНП (б) и ТГ (в) у пациентов с различными формами НАЖБП. Примечание : * – Р < 0,001

лпвп

1,20

1а стеатоз 2а стеатогепатит 2в стеатогепатит

Рис. 5. Уровень ЛПВП у пациентов с различными формами НАЖБП. Примечание : * – P < 0,005

Рис. 6. Средние значения систолической скорости кровотока в ОСА и пиковой систолической скорости кровотока в ВСА у пациентов с различными патологическими изменениями в печени. Примечание : * – P = 0,002

стеатоза (рис. 5). Таким образом, в группе пациентов с НАСГ и более выраженными изменениями в печеночной ткани достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного профиля, превышающие пороговые уровни атерогенных фракций холестерина, чем у больных без цитолитического синдрома с патологическими изменениями в печени уровней 1 и 2 по шкале Стеатоскрин.

Признаки стенозирующего атеросклероза, оцененные по параметрам скоростей кровотока во внутренней сонной и общей сонной артериях, были выявлены у большинства обследуемых больных (у 52%) и отличались между наблюдаемыми группами: средние значения систолической скорости кровотока в ОСА и пиковой систолической скорости в ВСА были достоверно выше у пациентов с патологическими изменениями в печени в виде стеатофиброза (рис. 6). При этом у пациентов с патологическими изменениями в печени в виде фиброза по данным стеатоскрина значения пиковой систолической скорости кровотока были максимальными (рис. 7). А у 31% всех обследуемых значение этого показателя превышало пороговое – 110 см/с. У 16% всех обследуемых по данным дуплексного сканирования каротидных артерий

125,00

120,00

115,00

110,00

105,00

100,00

I I Стеатоз печени I I Стеатогепатит

Рис. 7. Значения пиковой систолической скорости кровотока во внутренней сонной артерии у пациентов с различными формами НАЖБП и различными патологическими изменениями в печени. Примечание: 1 – S2 уровень патологических изменений в печени по кале Стеатоскрин. 2 – S3 уровень патологических изменений в печени по кале Стеатоскрин. 3 – S4 уровень патологических изменений в печени по шкале Стеатоскрин

Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Корноухова Л.А., Вострикова Е.Б., Чуприна С.В., Потапова И.В. СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ были зафиксированы нестабильные бляшки. Корреляционный анализ выявил достоверную положительную взаимосвязь наличия нестабильных бляшек с тяжестью патологических изменений в печеночной ткани по данным Стеатоскрина и выявлением жировой дистрофии печени по данным УЗИ печени (рис. 8а, б).

Вероятным объяснением полученных взаимосвязей служит состояние ИР, в условиях которой печень становится мишенью для воздействия вторичных повреждающих факторов (окислительного стресса, про-воспалительных цитокинов, кишечного эндотоксина), и сама становится источником для синтеза атерогенных фракций холестерина, поддерживает хроническое системное воспаление и усугубляет имеющиеся метаболические нарушения в организме.

Выявлена достоверно положительная взаимосвязь между уровнем ЛПНП и уровнями тяжести патологических изменений в печеночной ткани по данным стеатоскрина в обеих группах обследуемых (r = 0,5608, p = 0,0054 и r = 0,5188, p = 0,0094, соответственно). При этом взаимосвязь ЛПВП с тяжестью НАЖБП была отрицательной (r = -0,4662, p = 0,0216).

Показатели пиковой систолической скорости в ВСА, средней систолической скорости в ОСА и средней скорости в ВСА достоверно положительно коррелировали с уровнями тяжести патологических изменений в печени (r = 0,767; р = 0,002 и r = 0,723; р = 0,002, соответственно).

Метод стеатоскрин позволил выявить отчетливые взаимозависимости анализируемых показателей ИР, липидного обмена и степени патологических изменений в паренхиме печени при различных формах НАЖБП с ранними проявлениями атеросклеротического процесса. Степень проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий у наблюдаемых больных была наиболее выражена при сочетании дислипидемии, нарушений углеводного обмена и наличия патологических изменений в паренхиме печени.

Основным результатом проведенного исследования можно считать получение высоко достоверной зависимости прогностического фактора предиктивно указывающего на высокий риск развития стенозирующего атеросклероза – пиковой систолической скорости кровотока в ВСА – с различными уровнями тяжести патологических изменений в паренхиме печени у изучаемых пациентов (рис. 9). Полученная зависимость подтверждена статистически уравнением простой линейной регрессии (рис. 9).

Материалы исследования позволили установить взаимосвязь между наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза в рамках синдрома ИР. Повышение уровня атерогенных фракций липидного профиля влияет на развитие жировой инфильтрации печени, которая, в свою очередь, способствует прогрессированию нарушений углеводного и липидного обменов в организме. НАЖБП становится одним из ранних предвестников развития атеросклероза.

Рис. 8. А – взаимосвязь наличия нестабильных бляшек в каротидных артериях с тяжестью патологических изменений в печеночной ткани по данным стеатоскрина. Приме чание: * – p = 0,002. 1 – S2 уровень патологических изменений в печени по кале Стеатоскрин. 2 – S3 уровень патологических изменений в печени по кале Сте-атоскрин. 3 – S4 уровень патологических изменений в печени по шкале Стеатоскрин.

Б – взаимосвязь наличия нестабильных бляшек в каротидных артериях и жировой дистрофии по данным УЗИ.

Примечание: ЗС – затухание сигнала.

Рис. 9. Зависимость показателей скорости кровотока в каротидных артериях от тяжести патологических изменений в печени. Стеатоскрин = 0,40153 + 0,26419 Пик.ск.ВСА

Результаты, полученные клиническим врачом с помощью данного способа, являются более легко объясняемыми и позволят усовершенствовать процесс при решении вопроса о проведении биопсии или назначении адекватного лечения.

Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Чернецова Е.В., Корноухова Л.А., Вострикова Е.Б., Чуприна С.В., Потапова И.В.

СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Одним из существенных результатов исследования является усовершенствование диагностического значения патологии печени в развитии атеросклеротического поражения сосудистой стенки.

Выводы

• 1.    Наиболее выраженными метаболическими нарушениями, ассоциированными с НАЖБП у пациентов с АО, являются гипертриглицеридемия, нарушенная гликемия натощак и ИР.

• 2.    У пациентов с НАЖБП наблюдается проатерогенный сывороточный липидный профиль, который включает низкий уровень ХС ЛПВП, высокий уровень ТГ, мелких плотных частиц ЛПНП.

• 3.    НАЖБП тесно взаимосвязана с метаболическими факторами риска и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, что может повышать риск развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и позволяет рассматривать НАЖБП как предиктор этих заболеваний.

• 4.    У большинства пациентов с НАЖБП (52%) были выявлены ранние признаки стенозирующего атеросклеротического поражения сосудов в виде увеличения пиковой систолической скорости кровотока во внутренней сонной артерии.

• 5.    Выявлена прямая достоверная зависимость между различными патологическими изменениями в печени и ранними предикторами стенозирующего поражения сосудов.