Современные методы ранней диагностики ювенильных артритов

• ¹Юв енильный артрит (ЮА) — одно из наиболее частых инвалидизирующих ревматических заболе-

• Ответственный автор — Кузьмина Анна Анатольевна

  Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112

Тел.: (8927) 1618235

ваний у детей [1, 2]. Заболеваемость ЮА составляет 2–16 случаев на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет [3, 4]. Распространенность ЮА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6% [5-8]. На территории Российской Федерации распространен- ность ЮА у детей до 18 лет достигает 62,3, первичная заболеваемость 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков соответственно 116,4 и 28,3; у детей до 14 лет 45,8 и 12,6 [9].

В Саратове и Саратовской области также ежегодно выявляются дети с длительно протекающими заболеваниями костно-мышечной системы. Однако за 2010 и 2011 гг. в Саратове и Саратовской области среди больных детей с диагнозом ЮА на диспансерном учете состояло 60 человек. Общая заболеваемость детей ЮА за 2010 г составила 0.24%, в 2011-0,34% от общего числа заболеваний костномышечной системы. Среди больных ЮА детей подросткового возраста было в 2010 г. 0,14%, в 2011 г 0,16%. Первичная заболеваемость ЮА составила за 2010 г 0,12%, за 2011 г 0,13%, среди них детей подросткового возраста выявлено за 2010 г 0,06%, за 2011 г. 0,06%.

Одной из актуальных проблем подростковой ревматологии считается совершенствование методов ранней диагностики заболевания, основанных на определении патогенетически значимых показателей [10–19].

Ревматоидный и ювенильный артриты относят к патогенетически близким заболеваниям с общими механизмами развития патологического процесса, хроническим течением и принципами терапии [2, 4, 20–22]. В настоящее время причиной развития ЮРА считают целый ряд этиологических факторов. К ним относят инфекционную природу заболевания, травму, стрессовые состояния, иммуногенетическую предрасположенность. Считается, что прогрессирование ЮРА связано со сложными, недостаточно изученными генетически детерминированными и приобретенными дефектами иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы как на потенциально патогенные, так и на физиологические стимулы [20, 23–27]. Установлено, что в основе патогенеза заболевания лежит нарушение основных звеньев клеточного и гуморального иммунного ответа [20, 28–30]. На этом фоне происходит активация выработки антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, вызывающие развитие иммуновоспалительных реакций [6, 20, 31]. Наиболее ярким проявлениям признается синтез широкого спектра аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированным пептидам — АЦЦП), обладающих способностью индуцировать поражение суставов. Эти аутоантитела (АТ) определяются задолго до появления клинических признаков заболевания [15, 32–34].

Среди диагностических показателей наиболее часто используется определение ревматоидного фактора (РФ) [32, 35–38]. Однако РФ, имеющий существенное значение для диагностики РА у взрослых пациентов, у пациентов с ЮА выявляется лишь в 15-20% случаев [39]. Несмотря на достаточную чувствительность, данный серологический маркер имеет специфичность около 70%. За последние годы показано, что антитела против цитрулиновых остатков в белках филаментов (аминокислота аргинин превращается в цитруллин) определяются у РФ-негативных пациентов [40, 41]. Показано, что определение антител к цитруллинсодержащему пептиду или антител к ЦЦП и наличие РФ значительно повышают специфичность диагностики РА [39, 41–43]. Данные антитела образуются независимо от РФ. Одновременное определение этих двух видов антител повышает диагностическую значимость серологических исследований у пациентов с РА. Установлено, что титр антител ЦЦП в целом коррелирует с активностью РА и они обнаруживаются в сыворотке крови и синовиальной жидкости у 70-80% пациентов на ранних стадиях заболевания [36]. Вместе с тем определение антител к ЦЦП снижается до 2-12% у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) [15, 32]. В последнее время среди серологических тестов в диагностике ЮА и РА начато применение антител против цитруллинированного виментина (анти-MCV или анти-МЦВ). Виментин — белок цитоскелета таких клеток, как клетки мезенхимы и остеоциты. Он используется в качестве маркера опухолей мягких тканей. С 1994 г. виментин (ранее известный как Sa-антиген) выявлен в синовиальной ткани пациентов с РА. Установлено, что антитела против цитруллиниро-ванного виментина высоко специфичны как для диагностики РА, так и ЮА [10, 21, 32, 39, 41, 43, 44].

Активация иммуновоспалительных реакций при ЮА захватывает все звенья иммунной системы, особенности нарушения клеточного звена иммунного ответа тесно связаны с цитокиновой регуляцией [31, 45]. Наибольшее значение нарушения иммунорегу-ляторных процессов приобретают в острой индуктивной фазе иммунного ответа. Преобладание выброса провоспалительных цитокинов вызывает развитие базовых реакций макрофагальных и антигенспецифи-ческих клеток. Нарастание содержания провоспали-тельных и противотивоспалительных цитокинов считается одним из признаков неблагоприятного течения ЮРА, сопровождающимся манифестацией синдрома васкулита, прогрессированием костно-хрящевой деструкции и системным остеопорозом [28, 46].

Так же как РА, ЮРА относится к группе заболеваний с характерной поляризацией иммунного ответа по Тh-типу и гиперпродукцией таких провоспалитель-ных цитокинов, как ИЛ-6 и ФНО-α-рецепторы [28, 47, 48]. Характерной особенностью заболевания считается развитие дисбаланса между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов макрофагальной природы (ФНО-α, ИЛ-1в, ИЛ-6) и такими противовоспалительными цитокинами (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а-рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми [47, 49]. Профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. При ревматоидном артрите в хронической стадии отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α-рецепторы. Важное значение исследователи придают ИЛ-8, который рассматривается как важный макрофагальный медиатор ангиогенеза [45, 50, 51]. Провоспалительные циокины при участии CD40 лиганда становятся основным стимулом агрессивной пролиферации синовиальных клеток. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе неоангиогенеза; повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща (а впоследствии и кости), а также в основе развития системных проявлений болезни. Имеется предположение, что ФНО-α, ИЛ-17 и другие провоспалительные цитокины становятся основными факторами трансформации острого иммунного воспаления (свойственного ранней стадии ЮА) в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [52–54]. Одним из необходимых условий опухолеподобного роста паннуса и его инвазии в хрящевую и костную ткань при РА считается неоангиогенез, т.е. развитие в его ткани новых кровеносных сосудов.

Ангиогенез — это процесс ответвления новых микрокапилляров от сосудов-предшественников

[55, 56]. Он является нормальным физиологическим процессом, который характерен для неонатального роста и практически не происходит в сформировавшемся здоровом организме (исключениями являются заживление ран и репродуктивный цикл), однако сопровождает целый ряд патологических процессов, для которых характерен избыточный рост сосудов [57–60]. При РА наблюдается эндотелиальная пролиферация синовии, при этом вновь образовавшиеся сосуды состоят практически из эндотелиальной выстилки. Васкулярная пролиферация при РА обнаруживается только в тканях воспаленных суставов. У больных РА наблюдается локальная гипоксия и гипоперфузия синовиальной оболочки, что приводит к увеличению синовиальной инфильтрации и гиперплазии, синтезу цитокинов и факторов роста, в частности сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [31, 47, 61–64]. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами и ингибиторами, экспрессию которых контролирует супрессорный белок р53 [ 65]. Предполагается, что опухолевый супрессор р53 подавляет транскрипцию гена VEGF [66, 67]. Снижение экспрессии р53 в синовиальной оболочке при РА может способствовать неконтролируемой пролиферации клеток и новообразованию сосудов [66]. Если в физиологических условиях ангиогенез является регулируемым и склонным к ограничению процессом, то при РА наблюдается дисбаланс между стимуляторами и ингибиторами неоваскуляризации [19].

Стимуляторами ангиогенеза являются факторы роста, которые, подобно гормонам, обладают широким спектром биологического воздействия на многие клетки. К наиболее изученному на сегодняшний день эндотелий-специфичному стимулятору ангиогенеза при РА относится VEGF [56, 59, 64], который занимает центральное место в активации ангиогенеза при РА и в отличие от других факторов роста является митогеном исключительно для эндотелиальных клеток [56]. Концентрация VEGF в сыворотке крови и синовиальной жидкости значительно выше у пациентов с РА [50]. Активный рост сосудистой ткани играет важную роль в патогенезе РА и является характерным признаком ревматоидного синовита, в том числе на его ранних стадиях. Синовиальному ангиогенезу, связанному с активацией выработки VEGF, в настоящее время придается важное значение в развитии ревматоидного паннуса [13, 50]. Формирование новых кровеносных сосудов является результатом ги-поксически индуцированной продукции VEGF в воспаленных суставах. Синергические действия ИЛ-6 с ИЛ-1 или ФНО-α индуцируют продукцию VEGF. Терапия моноклональными антителами к рецептору ИЛ-6 ингибирует синтез VEGF синовиальными фибробластами, что доказывает участие ИЛ-6 в механизме развития ангиогенеза [68, 3, 52].

При участии VEGF продуцируемые растущим паннусом протеолитические матриксные металлопротеиназы (ММП), главным образом ММП-9 (желатиназа В), в дальнейшем приводят к ревматоидной деструкции. При этом уровень VEGF достоверно коррелирует с активностью заболевания и костно-хрящевой деструкцией у пациентов с РА [13, 29, 69]. Разрушающее действие агрессивно растущего паннуса (пролиферирующими синовиальными клетками фибробластического типа, макрофагами и новообразованными капиллярами, образующими в своей совокупности агрессивную грануляционную ткань) связано с активацией ангиогенеза и протеолитических металло- протеиназ [68, 13, 70]. Одной из характеристик данных процессов является повышение содержания в сыворотке крови VEGF и металлопротеиназ. Вместе с тем данные о диагностическом значении при ЮА спектра аутоантител, показателей активности воспалительного процесса, ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ фрагментарны и противоречивы, что, безусловно, может стать основой для планирования перспективных научных исследований.