Current approaches to diagnosis and treatment of the colorectal cancer patients with liver metastatic lesions

УДК: 616.345-006.6:616.36-033.2-08-035

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

CURRENT APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THE COLORECTAL CANCER PATIENTS WITH LIVER METASTATIC LESIONS

Проблема хирургического лечения колоректального рака приобретает все большее социальное значение. В последние десятилетия отмечается рост показателей заболеваемости и смертности больных злокачественными новообразованиями толстой кишки во всем мире, в том числе и в нашей стране. В структуре онкологических заболеваний в Санкт-Петербурге в 2008 году колоректальный рак занял второе место [17]. Наиболее часто (80%) рак толстой кишки метастазирует в печень и реже в другие органы (легкие, яичники, кости и головной мозг) [22, 35]. Во время установки диагноза рака толстой кишки синхронные метастазы в печень диагностируются у 15–25% больных и еще у 20–45% вторичные очаги выявляются в последующие годы [46].

В настоящее время существенно пересмотрена позиция в отношении лечения пациентов с диссеминированными формами колоректального рака. Это, с одной стороны, обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реаниматологии, появлением мощных лекарственных средств, а с другой – достижениями химиотерапии и появлением новых препаратов и схем лечения. В связи с этим возрос интерес и изменилось отношение к циторедуктивным операциям [35]. Причиной повышенного интереса к выполнению такого рода операций при раке толстой кишки явилась возможность с их помощью улучшить не только качество жизни больных, но и отдаленные результаты [5, 9, 35]. Разработка концепции циторедуктивных операций послужила поводом для расширения показаний к операциям при колоректальном раке IV стадии [15, 16].

Показанием к выполнению циторедуктивной операции является IV стадия заболевания с удовлетворительным функциональным статусом пациента, при технической возможности выполнения полного макроскопического удаления первичной или рецидивной опухоли и отдаленных метастазов (R0-R1 резектабельность) или с оставлением макроскопических минимальных по объему неудалимых фрагментов опухолевой ткани (R2 резектабельность), с условием проведения в последующем адьювантной химиотерапии [23].

Противопоказаниями к проведению циторедуктивных операций являются: невозможность выполнения полного (в том числе этапного) удаления макроскопической первичной или рецидивной опухоли и отдаленных метастазов (R0-R1 нерезектабельность), декомпенсация рака толстой кишки IV стадии (III функциональная стадия по классификации MSKCC, New-York), множественные системные метастазы (легкие, головной мозг, кости и др.), большой объем канцероматоза брюшной полости, декомпенсированные сопутствующие заболевания и невозможность сохранения минимального жизненно необходимого функционального резерва органа после его резекции [12, 52].

По данным Гринева М.В. с соавт., 2005 г. в Санкт-Петербургском НИИ СП им. И.И. Джанелидзе циторедуктивные операции при запущенном онкологическом процессе применяются с 1988 года. При изучении результатов лечения больных IV стадией колоректального рака авторы выявили значительное увеличение показателей выживаемости при сохраненном качестве жизни. Это позволило представить данную технологию как альтернативу паллиативным операциям.

В дальнейшем исследования многих авторов показали, что циторедуктивные вмешательства малоэффективны при отсутствии послеоперационной химиотерапии и иммунокоррекции [9, 15].

В литературе большое внимание уделяется лечению колоректального рака с метастазами в печень с помощью локорегионарной лечебной химиотерапии [9, 10, 14, 35, 46, 47, 62, 69]. При этом перспективным является регионарное введение цитостатиков – селективная артериальная химиоинфузия в печеночную артерию и масляная химиоэмболизация печеночной артерии [12, 13,29, 37, 39, 49]. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухолей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных новообразований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90% притока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70–75% из воротной вены и лишь 25–30% из печеночной артерии

Ивануса С.Я., Соловьев И.А., Арутюнян О.А.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

[14, 49]. В этих условиях внутриартериальный метод введения позволяет подвести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концентрации, тогда как повреждающее воздействие цитостатика на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови [14, 49]. По этой же причине опухоль оказывается значительно более чувствительной к прекращению артериального кровообращения (эмболизация), чем непораженная паренхима. Селективная артериальная химиоинфузия в печеночную артерию и масляная химиоэмболизация печеночной артерии позволяют создать высокую концентрацию препарата в опухоли за счет эффекта «первого прохождения». При регионарном введении в печеночную артерию концентрация цитостатика в печени в 10–100 раз выше, чем при внутривенной инфузии [12, 14]. Одновременно в 2–4 раза снижается концентрация химиотерапевтического препарата в плазме крови, что приводит к заметному уменьшению системной токсичности [12, 48]. С внедрением новых, эффективных цитостатиков, таких как элоксатин (оксалиплатин), кампто (иринотекан), авастин (бевацизумаб), появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени [52, 60]. Первый опыт применения элоксатина для селективной артериальной химиоинфузии в печеночную артерию свидетельствует о хорошем профиле безопасности данной методики и позволяет увеличить частоту полных и частичных ответов на химиотерапию до 59% [52]. Регионарная химиотерапия с использованием иринотекана показала увеличение положительных ответов на лечение до 40% [60]. Кроме того, регионарная химиотерапия с использованием современных цитостатиков позволяет в части случаев перевести нерезектабельное поражение печени в резектабельное, что должно привести к значимому увеличению выживаемости у пациентов данной группы [50, 62].

Противопоказаниями к химиоинфузии в печеночную артерию являются: внепеченочное распространение опухоли, недостаточные функциональные резервы печени (опухоль занимает более 70% объема печени), рак на фоне тяжелого сопутствующего цирроза, тромбоз ствола и основания ветвей воротной вены, гипербилирубинемия (более 50 мкмоль/л) [12].

Для определения тактики проводимого лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень необходима не только диагностика метастазов в печень, но и определение объема поражения и функциональных возможностей печени, так как одним из противопоказаний проведения циторедуктивной операции и последующего лечения является невозможность сохранения минимального необходимого для жизни функционального резерва органа [15].

В работе Почуева Т.В., 2007 г. приводятся данные об увеличении медианы выживаемости больных колоректальным раком с объемом поражения печени от 25 до 50% при выполнении циторедуктивных операций на первичной опухоли по сравнению с симптоматическими операциями. При поражении 50% и более от общего объема печени статистически достоверного увеличения медианы выживаемости между больными, перенесшими циторедуктивные и симптоматические операции не выявлено [36].

В лечебно-диагностической программе больных колоректальным раком принципиальную роль играют следующие факторы: факт наличия метастазов в печени, объем ее поражения и функциональное состояние здоровой паренхимы.

Наиболее доступным методом диагностики метастазов в печени является ультразвуковое исследование. Использование ультразвуковых аппаратов с различными методиками нативной тканевой гармоники, цветового и допплеровского картирования, динамической эхоконтрастной ангиографии позволяет выявить образования печени размерами менее 1 см, изучить характер васкуляризации опухоли, органный кровоток [32]. Визуализации доступны опухолевые очаги 0,5–1 см в диаметре. Однако, мелкие метастазы, расположенные субкапсулярно в печени, при УЗИ, как правило, не обнаруживаются [6]. При большинстве метастазов определяется гипоэхогенный ободок, который представляет собой сжатую нормальную паренхиму, пролиферативный опухолевой отек и ободок гиперваскуляризации на периферии образования [45]. По мнению большинства авторов, эхоскопические проявления метастазов весьма разнообразны и обусловлены морфологической структурой как метастатических опухолей, так и источника метастазирования, а также характером первичного поражения [4, 35].

Разнообразие типов эхографических изображений метастатических опухолей создает значительные сложности в дифференциальной диагностике метастазов с другими очаговыми поражениями [2, 6]. Специфичность УЗИ в диагностике метастатического поражения печени возросла с внедрением тонкоигольной пункционной биопсии, осуществляемой под контролем УЗИ [8, 35]. В работе Ю.И. Патютко, 2005 г. приведены данные о выполнении нескольких сотен подобных манипуляций при очаговых поражениях печени при этом, не возникло ни одного серьезного осложнения [35].

Важную роль в диагностике метастазов печени играет интраоперационное УЗИ [ИОУЗИ]. Чувствительность этого метода в диагностике метастазов достигает 100% [9, 36]. Первое сообщение об использовании ИОУЗИ при колоректальном раке с метастазами в печени принадлежит японским авторам K. Hemamoto et. al. и относится к 1984 г. [42]. В 1985 г. J. Shen и соавт. показали, что ИОУЗИ является наилучшим методом, дополняющим пальпаторную ревизию печени. По их данным 46% опухолей печени диаметром менее 3 см и 14% опухолей диаметром 3–5 см не были обнаружены хирургами пальпаторно, и только использование ИОУЗИ позволило выявить патологические очаги небольшого диаметра [55]. В конце 80-х и в 90-е годы многие авторы, занимающиеся проблемой ИОУЗИ, подчеркнули необходимость обязательного применения этого метода во всех операциях, когда необходимо исключить или подтвердить наличие глубокорасположенных непальпируемых образований в печени, а при выявлении таковых – по эхоструктуре предположить их природу [42, 51, 71].

Одним из современных методов диагностики метастатического поражения печени является компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости. По сравнению с УЗИ печени данный метод является более достоверным. Информативность КТ в диагностике метастазов печени увеличивается при внутривенном введении контрастного вещества. Поскольку большинство метастазов в печени кровоснабжаются печеночной артерией и не имеют питания из системы воротной вены, они гиповаскулярны по отношению к печеночной паренхиме. На нативных КТ-изображениях их плотность всегда понижена [26, 45].

При КТ можно выявить некроз, кровотечение и обызвестление внутри образований, что часто присутствует при колоректальном раке [32, 45]. Гиповаскуляр-ные метастазы лучше видны в фазу воротной вены после введения контрастного препарата, когда нормальная паренхима печени максимально усилена [58].

Несмотря на гипо- или гиперваскулярную природу образований предполагается, что исследование необходимо производить в артериальную фазу, чтобы выявить образование менее 1 см в диаметре. Это обусловлено тем фактом, что кровоснабжение мелких метастазов осуществляется печеночной артерией [28]. Выявление высокоплотного ободка при типичных гиповаскулярных образованиях чаще всего происходит в артериальную фазу [45].

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) по праву можно считать одним из лучших методов диагностики опухолевых и опухолевидных изменений в печени. К существенным достоинствам МРТ следует отнести возможность получения высококачественных изображений в любой проекции, произвольно определяемой плоскости [19]. Интенсивность МР-сигнала при метастазах зависит от степени васкуляризации, некроза и кровотечения [21]. При метастазировании аденокарцином на Т2-взвешенном изображении определяется характерный симптом мишени или ореха, при котором центральная гипоинтенсивная зона отражает некроз и окружена более интенсивной областью соотносящейся к краям опухоли. Применение гепатотропных контрастных препаратов позволяет лучше диагностировать метастазы и определить их характер [23].

Характеристику метастазов улучшают контрастные препараты с двойным действием, обладающие внеклеточными и гепатотропными свойствами, что важно в случаях, когда у одного и того же больного имеются и доброкачественные и злокачественные образования [30]. В работе Медведевой Б.М., 2008 г., посвященной возможностям спиральной КТ (СКТ) и МРТ в диагностике метастатического поражения печени, автор приходит к заключению что при сравнении внутривенного контрастирования СКТ и МРТ наибольшее количество очагов было выявлено именно при МРТ [30].

Метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) находит все большее применение в онкологии: до 90% всех ПЭТ-исследований в мире проводятся для обследования онкологических больных – диагностики распространенности процесса, выявления клинически не определяемых очагов поражения. Разработан многочисленный ряд ПЭТ-методик, позволяющих изучать различные биологические характеристики опухолей, но наиболее широкое применение в онкологии получили исследования клеточной энергетики с 18F-дезоксиглюкозой. Меченая глюкоза, введенная внутривенно, аккумулируется в опухолевых клетках в количестве, позволяющем выявлять очаги ее повышенного накопления с помощью детекторной системы позитронного эмиссионного томографа. Одним из важных достоинств метода является то, что одно единственное исследование позволяет за 40–60 минут выявлять очаги опухолевого процесса и в печени, и в тканях головного мозга, в легких, в различных отделах скелета, лимфатических узлах [4].

Одним из самых новых методов исследования считается сочетанное ПЭТ/КТ сканирование. Метастазы в печень при ПЭТ выявляются в виде ограниченных очагов гиперметаболизма формиатдегидрогеназы, не уменьшающей, а даже увеличивающей свою активность при отсроченном сканировании [43]. По данным ряда авторов, показатели чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ сканирования превышают аналогичные показатели КТ или ПЭТ исследований, применяемых по отдельности [43].

После диагностики метастатического поражения печени, для определения дальнейшей тактики необходимо определение объема здоровой и пораженной паренхимы печени.

Для дооперационного определения объема поражения печени в клинической практике первоначально была использована трехмерная (3-d) КТ и МРТ с компьютерной волюметрией. В последующем выполнение волюметрии стало возможным на аппаратах 2-d КТ и МРТ за счет прилагаемых к данным аппаратам программ. При сравнении МР волюметрии с КТ- волюметрией существенных различий в достоверности результатов не выявлено, недостатком МР- волюметрии по сравнению с КТ-волюметрией является длительная обработка информации [58].

С появлением доступных медицинских программ ОsiriX и ImageJ, стало возможным выполнение КТ-во-люметрии на персональном компьютере. Программа OsiriX может быть использована для точного измерения объема печени, объема метастатического поражения и функционирующей печени, создания виртуальных образов патологических очагов и предполагаемой операции [43].

Ивануса С.Я., Соловьев И.А., Арутюнян О.А.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

В доступной литературе описаны методы УЗ определения объема поражения печени. Метод 2-d УЗИ основан на умножении перпендикуляра 3-х диаметров. Расчет 2-d методом часто основан на геометрических предположениях, что может привести к ошибкам. К достоинствам данного метода можно отнести доступность ультразвукового исследования. С другой стороны измерение методом 2-d УЗИ в большой степени зависит от исследователя [22]. В настоящий момент современным и более точным УЗ-методом определения объема печени является 3-d УЗИ. Достоверность 3-d УЗИ также зависит от опыта исследователя. Данные измерения объема печени методом 3-d УЗИ по данным литературы приближены к данным 3-d КТ, что расширяет возможность применения 3-d УЗИ для дооперационного измерения объема печени [53, 57, 59, 68]. При сравнении всех доступных методик определения объема поражения печени, наиболее универсальным, достоверным и точным методом является КТ-волюметрия [43].

Кроме соотношения объемных показателей метастатически пораженной и здоровой ткани печени, большую роль в определении лечебной тактики играет состояние функционирующей печени. По данным Назаренко Н.А., 2006 г., дооперационные показатели белоксинтезирующей функции печени, такие как альбумин, протеин С можно рассматривать в качестве достоверных критериев прогноза развития тяжелой формы острой послеоперационной печеночной недостаточности. При уровне альбумина ниже 35 нг/мл, протеина С ниже 70% объем остающейся после резекции паренхимы печени должен быть не менее 40% дооперационного объема непораженной паренхимы [19, 20, 33].

Для исследования поглотительно-выделительной функции печени широко применяется индоциановая (вофавердиновая, уфовердиновая) проба. Индоциан зеленый – синтетическая краска, близкая по механизму выделения с бромсульфалеином. Индоциан зеленый не поглощается внепеченочными клеточными структурами, а проходит через печень, не подвергаясь конъюгации. Элиминация его происходит быстрее, чем бромсульфа-леина и рекомендуется для установления ранних нарушений поглотительно-экскреторной функции печени. Существенное преимущество этой пробы заключается в отсутствии побочных эффектов внутривенного введения раствора индоциана [9].

Одним из достоверных методов определения функционального состояния печени по данным Вишневского В.А., 2003 г., является лидокаиновый тест, который основан на определении в крови его метаболита моно-этил-глицин-ксилидит (MEGX) через 15 минут после его внутривенного введения. Лидокаин полностью метаболизируется в печени при участии фермента P-450. При концентрации MEGX 25–50 нг/мл осложнения после операции развиваются в 21% случаев, при MEGX≤25 нг/мл- в 73–100% случаев, операция в последнем случае имеет высокий риск [9, 36].

Для оценки функционального состояния печени также используется метацетиновый дыхательный тест [44]. Действующим веществом является N-(4-метокси-13С фенил) ацетамид, меченный стабильным изотопом углерода (13 СH3OC6HNH4 COCH3). Основную роль в метаболизме метацетина и выделения его из крови играют ферменты цитохрома Р-450 печени. Соотношение 13С/12С в выдыхаемом воздухе отражает состояние микросомальных ферментных систем гепатоцитов. При уменьшении численности гепатоцитов или снижении активности ферментов цитохрома Р-450 отношение 13С/12С также должно уменьшиться [50].

В литературе описан метод интраоперационной диагностики функционального состояния печени при правосторонней гемигепатэктомии. В катетеризированную пупочную вену вводили 2 мл дипептивена, представляющего собой 20% раствор дипептида глутамина. Через 20, 40, 60 и 80 минут во время продолжающегося оперативного вмешательства из катетера, стоящего в диафрагмальной вене, забирали по 2–3 мл крови и определяли в ней уровень мочевины. В крови пациентов основной группы уровень мочевины через 60 мин после введения глутамина повышался в 1,8–2 раза относительно фоновых значений, что расценивалось как сохранение удовлетворительного функционального состояния левой доли печени, участвующей в синтезе мочевины. В крови пациентов контрольной группы не найдено значимого прироста содержания мочевины в крови из диафрагмальной вены относительно исходных значений [26].

По мнению многих авторов увеличение онкомаркеров (РЭА, СА-19.9, СA 24.2) после удаления первичного опухолевого очага достоверно свидетельствует о прогрессировании опухолевого процесса. Измерение уровня концентрации в крови указанных онкомаркеров может использоваться для оценки эффективности проводимой химиотерапии [3, 28, 35].

Таким образом внедрение циторедуктивных операций при колоректальном раке с метастатическим поражением печени и последующим проведением системной и локорегионарной химиотерапии позволяет улучшить результаты лечения. В литературе описаны методики определения объема паренхимы печени и функциональных резервов печени. Однако недостаточно изучены изменения клинико-лабораторных показателей функционального состояния в зависимости от объема метастатического поражения. Отсутствуют критерии возможности выполнения различных циторедуктивных операций у больных колоректальным раком в зависимости от объема поражения печени. Все эти положения требуют дальнейшего изучения.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ