Современные подходы к иммунотерапии меланомы

Совершенствование методов лечения онкологических заболеваний, усиление безопасности и повышение их эффективности является актуальной задачей.

В 2016 году в структуре общей заболеваемости в РФ злокачественные опухоли кожи занима- ли первое место (12,5%), на втором (11,4%) опухоли молочных желез, на третьем (10,2%) заболевания легких [1]. В структуре злокачественных заболеваний (оба пола) в юге Тюменской области 1 ранговое место занимали ЗНО трахеи, бронхов, легкого – 11,8%, 2 место ЗНО кожи – 11,7% и 3 – молочной железы – 11,2%. У мужчин преобладали злокачественные новообразования трахеи, бронхов, легкого – 20,0%, предстательной железы – 18,5% и кожи – 8,4% (в РФ соответственно – 17,8%; 14,4% и 11,4%). В структуре онкологической заболеваемости у женщин злокачественные новообразования молочной железы составляли 21,5%, кожи – 14,9% и ободочной кишки – 7,5% (в РФ соответственно – 20,9%; 16,5% и 7,2%) [2, 3].

Меланома кожи составляет 1–4% от всех онкологических заболеваний. Среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место, на её долю приходится около 4% от всех форм онкологических заболеваний кожи, однако 80% смертей в данной группе обусловлено именно меланомой [4].

Меланома кожи является иммуногенной опухолью, то есть способна индуцировать противоопухолевый иммунный ответ. Известны случаи спонтанной регрессии меланомы, когда инфильтрация опухоли цитотоксическими лимфоцитами коррелирует с благоприятным течением заболевания [5]. Ограниченные возможности таких методов, как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия, делают актуальной разработку более эффективных способов лечения. В настоящее время одним из привлекательных подходов для борьбы с опухолевыми клетками является иммунотерапия. Экспериментальные и клинические исследования последнего десятилетия подтвердили наличие концепции иммунологического надзора за опухолевым ростом, и показали, что иммунная система способна распознавать и разрушать клетки возникающих злокачественных опухолей, а также играет значительную роль в онкогенезе, опухолевой прогрессии и ответе на противоопухолевую терапию [6].

Целью данной статьи является краткое освещение современных подходов к иммунотерапии меланомы.

У пациентов с меланомой кожи в клеточном звене системы иммунитета отмечается уменьшение как относительного, так и абсолютного числа лимфоцитов, несущих медиаторы CD16+, CD3+,

CD4. В гуморальном звене системы иммунитета у больных с меланомой кожи зарегистрировано уменьшение количества IgG, ФНОα, ИЛ1β, которые обычно восстанавливаются на десятые послеоперационные сутки, за исключением уровня IgG, который остаётся сниженным [7].

Цитокины. В 1998 г. IL-2 был одобрен для терапии метастатической меланомы. В результате клинических испытаний в группах больных меланомой при введении высоких доз IL-2 объективный клинический ответ наблюдался в 4–6%. Кроме того, показано увеличение уровня общей выживаемости больных, получавших IL-2 в режиме монотерапии. IFN-α также показал свою эффективность в клинических испытаниях на пациентах с метастатической меланомой. Ограничения использования IFN-α в режиме монотерапии обусловлены непродолжительностью действия и развитием побочных явлений в 80% случаев [8].

Ингибиторы тирозинкиназ . Ген BRAF кодирует внутриклеточные белки, участвующие в каскаде киназного сигнального пути, что в результате приводит к запуску неконтролируемой пролиферации клеток и, в последующем, развитию меланомы. Каскад реакций можно блокировать посредством таргетных препаратов – ингибиторов BRAF, МЕК. Как показывают результаты клинических исследований, у больных метастатической меланомой таргетная терапия комбинацией Ве-мурафениба, Дабрафениба или Траметиниба (BRAF- и MEK-ингибиторы) эффективнее монотерапии Дабрафенибом. Несмотря на полученные обнадеживающие результаты, терапия на основе ингибиторов активности гена BRAF не позволяет добиться полной ремиссии первичной меланомы. Это обусловлено тем, что в клетке существуют множество путей передачи сигнала к активации пролиферации, данный киназный путь не является единственным и может быть активирован другими перекрестными сигнальными путями. Таким образом, при применении таргетных препаратов основной проблемой является стойкость ответа на терапию [8].

Моноклональные антитела (МКА). Первым препаратом для иммунотерапии является моноклональное антитело, блокирующее CTLA-4-рецептор на поверхности Т-лимфоцитов, который в норме ингибирует активацию иммунитета. Второе поколение препаратов направлено на другой рецептор Т-лимфоцитов – PD-1. При блокирова- нии этих контрольных точек иммунная система активируется и борьба с опухолевыми клетками становится более эффективной [8]. Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, действие которого направлено на цитотоксический антиген CTLA-4, находящийся на поверхности Т-лимфоцита и нарушающий процесс распознавания раковых клеток как чужеродных организму. Ипилимумаб блокирует CTLA-4, тем самым поддерживая иммунный ответ организма на атаки раковых клеток, и влияет на создание антител, уничтожающих клетки опухоли. Эффективность препарата подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Их результаты продемонстрировали, что терапия препаратом Ипилимумаб достоверно увеличивает медиану общей выживаемости и почти удваивает одногодичную и двухлетнюю выживаемость у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной или плохо переносилась, а также способствует сохранению качества жизни пациентов. Рекомендуемая доза Ипилимумаба – 3 мг/кг. Способ применения: внутривенные инфузии один раз в три недели. Полный курс лечения предполагает четыре инфузии.

Пембролизумаб, наиболее известный под торговым названием «Кейтруда» – моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой клеточной смерти на Т-клетках и его лигандами PD-L1 и PD-L2 на иммунных и опухолевых клетках, что ведёт к активации опосредованного Т-клетками иммунного ответа, направленного против опухолевых клеток [8]. В ноябре 2016 года лекарственный препарат Кейтруда был впервые зарегистрирован в России для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, больных с метастатическим НМРЛ, с подтвержденной экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдаемым прогрессированием заболевания во время или после терапии препаратами платины [8].

Вакцины. Уникальные свойства дендритных клеток (ДК) побудили учёных всего мира к созданию вакцин на их основе. Конечной целью такого подхода является индукция опухолеспецифического Т-клеточного иммунного ответа с использованием дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами. Дендритные вак- цины являются высокоиммуногенными и безопасными. Эффективность терапии на основе ДК обусловлена их способностью активировать не только цитотоксические Т-лимфоциты, но и NK-клетки для борьбы с опухолью. Увеличение активности NK-клеток наблюдалось в 50% случаев после вакцинации с использованием зрелых ДК. NK-клетки могут бороться с опухолью как прямым воздействием на раковые клетки, так и опосредованно, поддерживая активность цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов.

Иммунотерапия на основе ДНК-вакцин, кодирующих множественные эпитопы из различных опухолевых антигенов, является простым, безопасным и эффективным методом индукции высокого уровня Т-клеточного иммунного ответа против клеток опухоли. ДНК-вакцины, кодирующие гены цитокинов или опухолевых антигенов, способны усиливать или индуцировать de novo развитие Т-клеточного иммунного ответа против основных опухолевых антигенов, играющих ключевую роль в возникновении, прогрессии и метастазировании опухоли. Преимуществом ДНК-вакцин, кодирующих Т- и В-клеточные эпитопы опухолевых антигенов, является способность активировать эффекторное звено как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Вакцина Talimogene Laherparepvec (T-VEC) на основе генетически модифированного вируса простого герпеса (HSV-1) успешно прошла III фазу рандомизированных исследований и в 2015 г. была одобрена FDA для лечения метастатической меланомы. Такой вирус инфицирует как здоровые, так и опухолевые клетки, но реплицируется только в клетках опухоли, индуцируя системный противоопухолевый иммунный ответ.

Заключение.

Лечение меланомы имеет важное значение. По данным клинических исследований, проведенных в последние годы, иммунотерапия является эффективным методом лечения рака кожи. Инновационные препараты, блокирующие вызываемую опухолью иммуносупрессию – Ипилиму-маб и Пембролизумаб – позволяют достигать быстрого и длительного противоопухолевого ответа у большого числа пациентов с метастатической меланомой. Некоторые терапевтические вакцины уже успели показать свою безопасность и высокую иммуногенность на больных с метастатической меланомой. Так, исследования в области разработки ДНК-вакцин стали результатом создания вакцины Talimogene Laherparepvec, впервые одобренной FDA для терапии метастатической меланомы.