Современные подходы к интегральной оценке иммунного статуса человека в условиях радиационного воздействия. Обзор (часть 2)

Важность интегральной оценки функционального состояния иммунной системы человека и исследований иммунного статуса в динамике не подлежат сомнению и представляют особую научную и практическую ценность для экологической иммунологии, радиобиологии и радиационной медицины. При этом анализ динамики изменений иммунного статуса человека, в частности, при воздействии ионизирующих излучений, крайне сложен, часто невозможен. По мере развития иммунологии быстро и принципиально изменяются методологические подходы и спектры анализируемых показателей иммунитета, что серьёзно затрудняет сравнение первичных иммунологических данных, полученных в исследуемых группах людей в разные периоды времени. Альтернативой подходам, используемым в классической иммунологии, микробиологии и гематологии, описанным в первой части настоящего обзора [1], являются методологические подходы, в основе которых лежат математические методы (например, расчёт обобщающих показателей иммунного статуса [2]), статистические методы (различные варианты оценки корреляций между показателями иммунитета [3-6]) и методы математического моделирования процессов, протекающих в иммунной системе в норме и при патологии [7-11].

Интегральная оценка иммунного статуса может быть крайне полезна для идентификации степени выраженности нарушений компенсаторных процессов в организме человека, возника-

Хоменко П.О. – мл. науч. сотр.; Кодинцева Е.А. * – науч. сотр., рук. центра коллективного пользования, к.б.н. УНПЦ РМ ФМБА России.

Аклеев А.А. – проф. кафедры, д.м.н. ЮУГМУ Минздрава России.

ющих при воздействии неблагоприятных факторов, например, при техногенном воздействии ионизирующих излучений. Такой подход к оценке иммунного статуса позволяет при обследовании целевых групп населения своевременно выявлять лиц, находящихся в пограничном между нормой и патологией состоянии, и максимально эффективно осуществлять профилактические и/или лечебные мероприятия, а также даёт возможность проводить сравнительные групповые или популяционные исследования в области экологической иммунологии как за определённый промежуток времени, так и в динамике. Интегральная оценка состояния иммунной системы считается перспективной для определения групп повышенного риска в отношении развития злокачественных новообразований [12], что крайне важно как для медицинского сопровождения облучённого населения, так и для изучения патогенеза отдалённых последствий радиационного воздействия на организм человека.

Основными предпосылками для разработки и внедрения в практику универсальной методологии интегральной оценки иммунного статуса человека остаются: необходимость упрощения врачебной интерпретации результатов многочисленных лабораторных иммунологических тестов и стандартизации этого процесса, а также проблема поиска объективных и пригодных для использования в повседневной клинической практике критериев выбора стратегии своевременной и эффективной иммунопрофилактики, иммунокоррекции и/или иммунотерапии [13]. Вышеизложенное определяет актуальность представленного обзора научной литературы, а также важность выбора адекватного методологического подхода к интегральной оценке иммунного статуса, в частности, в радиобиологических исследованиях.

Целью работы является аналитический обзор актуальной научной информации, касающейся методологических подходов к интегральной оценке иммунного статуса облучённых людей, в основе которых лежат математические и статистические методы, а также методы математического моделирования процессов, протекающих в иммунной системе.

Интегральная оценка иммунного статуса и других показателей гомеостаза на основе математических и статистических методов анализа данных

В работе Земскова А.М. и соавт. представлены общие принципы «графического интегрального анализа иммунного статуса, где для группы здоровых лиц по осям абсцисс и ординат откладываются значения иммунологических показателей, нормированные по каждой оси в определённом масштабе. Такие точки-значения располагают на окружности. Значения показателей иммунитета, рассчитанные для группы целевых пациентов, отображаются в виде точек за пределами или внутри круга и соединяются отрезками прямой (замкнутая ломаная линия)» [14]. Там же отмечается, что «в некоторых методологических подходах к интегральной оценке иммунного статуса на промежуточных этапах проводится частотный анализ и вычисление коэффициентов диагностической ценности» [14].

По мнению авторов, «частотный анализ используется для оценки риска формирования патологии по конкретным показателям в группе обследуемых пациентов с изменениями иммунного статуса высокой (второй и третьей) степени выраженности. Степень изменения каждого параметра рассчитывается по формуле (1):

Хбольного Хздорового

м

--

‘)

х 100 ,

где А - степень изменения параметра, выраженная в процентах; Х больного - значение показателя у пациента; Х здорового - значение показателя у здорового человека из группы сравнения» [14].

Степень иммунных нарушений определяется с учётом знака рассчитанного значения («–» - иммунная недостаточность (ИН), «+» - гиперфункция иммунной системы (ГФ)) по шкале:

первая степень - |Д| < 33%;

вторая степень - 34% < |Д| < 66%;

третья степень - |Д| > 66%.

Частотный анализ выявляет динамику изменений, а его результат вычисляется сложением значений модуля степени изменения каждого из оцениваемых параметров с учётом знака -ИН или ГФ [14].

Для оценки эффекта воздействия какого-либо фактора на конкретный показатель иммунитета (исследование в динамике) авторы предлагают вычислять коэффициент диагностической ценности по формуле (2):

_к = 2х(^+_й ² ) ^j  М-М^^{2 ,}

где K j - коэффициент диагностической ценности отклонения показателя на фоне воздействия фактора; S i - среднее квадратичное отклонение показателя до начала воздействия фактора; З 2 - среднее квадратичное отклонение показателя после воздействия фактора; M i - среднее арифметическое/медианное значение показателя до начала воздействия фактора; М 2 - среднее арифметическое/медианное значение показателя после воздействия фактора.

При этом, «чем меньше величина коэффициента диагностической ценности, тем в большей степени показатель отличается от заданного уровня» [14].

Для интегральной оценки состояния иммунной системы предложена «концепция мобилей», разработанная на основе корреляционного анализа и ранжирования связей между отдельными показателями иммунитета. В подходе на основании дискретного анализа предлагается учитывать только крайние значения показателей, которые обозначаются как базовые и принимаются равными 100%. «Группа показателей ранжируется (делится на три и более подгруппы, например, с минимальными показателями (базисными), средними и максимальными). В каждой группе рассматриваются параметры, зависимые от базисных, для них определяются средние значения показателей, сила и направление корреляции между парами каждого зависимого и каждого базисного параметра в группах. Интегральным критерием является коэффициент вариации, равный отношению среднего квадратичного отклонения к среднему значению параметра» [14]. По коэффициентам вариации можно ранжировать каждый тест и сравнивать значения. Количество и сила статистически значимых связей между иммунологическими показателями увеличиваются с возрастом, а также при острых патологических состояниях, при выздоровлении - снижаются до нормы. Резкие качественные и количественные изменения корреляций характеризуют напряжение и переход иммунной системы на новый уровень [14]. Подход достаточно трудоёмкий и не нашел широкого применения в клинической практике, однако его основные принципы отчасти реализуются в альтернативных подходах к интегральной оценке иммунного статуса, используемых в экологической и сравнительной иммунологии.

Для выявления скрытого дисбаланса иммунной системы Земсков А.М. и соавт. используют корреляционно-регрессионный анализ и вычисление коэффициента сопряжённости, равного отношению количества статистически значимых корреляций к количеству возможных корреляций, и коэффициента тесноты связей, вычисляемого путём деления суммы статистически значимых корреляций на сумму статистически незначимых корреляционных связей между парами показа- телей иммунитета в корреляционной матрице. Снижение указанных коэффициентов при анализе иммунного статуса пациента в динамике следует рассматривать как нормализацию функционирования иммунной системы [14].

Шмакова Т.В. и соавт. применили обобщённый параметр иммунитета «при обследовании ликвидаторов жидкотопливных межконтинентальных баллистических ракет, подвергающихся воздействию комплекса неблагоприятных факторов, из которых особую опасность представляют гептил и продукты его окисления» [2] для интегральной оценки гомеостаза по результатам лабораторного исследования основных показателей иммунитета. Вычисление обобщённого параметра иммунитета проводилось у каждого обследованного человека по каждому показателю им- мунитета «по формуле (3), а также в каждой исследуемой группе по формуле (4):

V - lv"^a

* ^и   JV _U^ =^{1 (}

У ш -У иО

УиО

где Yu - обобщённый параметр иммунитета по конкретному показателю; Nu - число людей в группе, у которых имеются значения конкретного показателя u; yui - значение конкретного пока зателя и в отдельном исследовании; уио - нормативное значение конкретного показателя и.

v - i V^й . v

1    п ^и=11 и, где Y- обобщённый параметр иммунитета по группе в целом; Yu - обобщённый параметр имму нитета по конкретному показателю; n - количество исследований; u - конкретный показатель иммунитета» [2].

При этом, «пороговые значения обобщённого параметра, характеризующие возможность возникновения патологического состояния при воздействии неблагоприятных факторов, рассчи- тывали, опираясь на линейную зависимость обобщённого показателя от состояния здоровья по формуле (5):

*    |^основная группа ^группа сравнения|

*                      2                  + * группа сравнения, где Y - граничное значение обобщённого параметра; Yосновнаягруппа - значение обобщённого параметра в основной группе; Yrpynna сравнения - значение обобщённого параметра в группе сравнения (практически здоровые доноры)» [2].

По мнению этих авторов, «интегральная оценка иммунного гомеостаза на основе обобщён- ного параметра позволяет определять диагностически значимые показатели иммунитета для выявления нарушений здоровья и формировать группы риска среди обследованных людей с целью профилактики профессиональной патологии» [2].

Комплексная оценка показателей иммунитета, метаболического, гормонального статуса и других биохимических показателей, включающая исследование корреляций между показателями, не нова и широко используется в научно-исследовательских работах в области медицины при изучении патогенеза различных заболеваний, в частности, заболеваний сердечно-сосудистой системы [15].

В работе Зацаренко С.В. и Кузьмина Е.Г. отмечается, что «оценка иммунного статуса включает большое количество показателей, глубоко его характеризует и в то же время затрудняет интерпретацию иммунограммы, а связи между показателями могут быть выявлены и ранжированы с учётом их значимости и силы взаимодействия с помощью метода главных компонент» [6]. При этом «интегрирующие показатели или главные компоненты учитывают значимость иммунологических параметров, их внутрикомплексные корреляции и при решении некоторых практичес- ких задач могут быть более информативны при оценке состояния иммунной системы в норме и при развитии заболевания». Анализ данных методом главных компонент «позволяет выбрать определённое количество показателей – главных компонент – с суммарной накопленной дисперсией (вариацией иммунных показателей) 80%, что считается достаточным для получения достоверной информации о функционировании системы по критерию Кайзера» [6]. Метод главных компонент в иммунологических исследованиях может комбинироваться с методами корреляционного анализа.

Метод многомерной визуализации данных с использованием готового программного продукта NovoSpark (Канада) был предложен для интегральной оценки иммунного статуса по 17 показателям, оцениваемым при комплексном лабораторном тестировании. Состояние иммунной системы отображается в виде единого визуального образа. Такие графические изображения иммунного статуса значимо различаются в норме и при патологических состояниях (в частности, при раке молочной железы). Коэффициенты риска определяются с использованием модели пропорционального риска Кокса [12].

В работе Крючковой Е.Н. и соавт. сообщается, что «анализ корреляционных связей между отдельными физиологическими показателями, характеризующими гомеостаз организма, признан достаточно информативным и широко используется для оценки уровня адаптации организма к воздействию различных факторов. Такой подход позволяет сравнивать исследуемые группы или популяции различных биологических объектов» [16]. При увеличении адаптационной нагрузки уровень корреляций повышается, а в результате успешной адаптации снижается.

Модель комплексной оценки иммунного статуса на основе метода линейных дискриминантных функций, в которой диапазон возможных значений иммунологических показателей разбит на «равномерные интервалы с шагом, соответствующим стандартному отклонению», предложена в работе [7]. При этом «каждому значению присваивается ранг от 1 до 5: показатели, находящиеся в пределах µ±1σ (отражающие нормальные физиологические колебания), получают центральный ранг 3; отклонения в диапазоне µ±1σ – µ±2σ оценивались рангами 4 и 2 (соответственно, выше или ниже нормы); существенно отклоняющиеся значения (µ±2σ – µ±3σ) – рангами 5 и 1. При построении модели иммунного статуса иммунологические показатели группировались по этапам иммунного ответа (инициальный, цитокиновый, клеточный, гуморальный, восстановление исходного уровня). Каждому показателю присваивался весовой коэффициент, определяющий его значимость в целевой дискриминантной функции, количественно отражающей функциональное состояние иммунной системы. Распределение показателей по ранговым интервалам использовалось для составления матриц, содержащих количественную информацию о динамике иммунного ответа у пациентов с различными заболеваниями» [7]. На основе полученных данных была сформирована «база моделей иммунного статуса для различных патологических состояний. Для каждой нозологической группы рассчитывались усреднённые значения иммунологических показателей, которые затем переводились в ранговые оценки. Введено понятие эталонной (идеальной) модели иммунного статуса, представляющей собой совокупность нормативных значений, характеризующих иммунный ответ практически здорового человека». Значения целевых функций, отражающих состояние иммунных подсистем у здоровых людей, принимались за 100%, а показатели для различных групп заболеваний выражались в процентах относительно этой нормы. Суть комплексной оценки состояния иммунной системы обследуемых пациентов, предложенной авторами, сводится «к расчёту абсолютной суммы отклонений целевых функций для всех этапов иммунного ответа. Переход из одной стадии в последующие рассматривается как всё более значительный риск для состояния здоровья обследуемого (развитие скрытой, а затем и явной патологии)» [7].

Для наглядного представления данных авторами были построены «графические модели иммунного статуса, которые позволяли визуально сопоставлять состояние иммунной системы пациента с эталонной нормой». Метод наложения графических образов различных моделей использовался для оценки степени отклонения иммунного ответа, что являлось альтернативой традиционному математическому моделированию патологических процессов или сравнительному анализу эффективности терапии. Такой подход позволял оценивать как отдельные подсистемы иммунитета, так и их взаимосвязь в целом. Важно отметить, что предложенная модель не предназначена для диагностики конкретных заболеваний, а служит только «инструментом для количественной оценки степени отклонения иммунного статуса от нормы при различных патологических состояниях» [7].

Количественная оценка функционального потенциала организма с использованием обобщённых интегральных показателей

На основании методов «корреляционной адаптометрии» и «количественной оценки адаптационного состояния организма» предложен «методический подход количественной оценки функционального потенциала организма с использованием обобщённых интегральных показателей» (на основе взаимосвязи комплекса биомаркеров, включающего в числе иных и иммунологические показатели) [4]. В нём «степень сопряжённости показателей оценивается по весу корреляционного графа, рассчитанного по формуле (6) как сумма по модулю достоверных коэффициентов корреляции (с учётом характера распределения, гипотеза нормальности распределения проверялась по критерию Шапиро-Уилкса [16]):

G = Z^iJ при |г_у| >  а ,                                                             (6)

где G - вес корреляционного графа; r ij - коэффициент корреляции между парами показателей гомеостаза i и j ; а - степень доверительной вероятности для коэффициента корреляции, равная 0,3 [17] или 0,35 [16]; i и j - пара показателей гомеостаза, между которыми установлена статистически значимая корреляция» [16, 17].

Коэффициент корреляционной адаптации (или коэффициент сопряжённости показателей гомеостаза - иммунной, гормональной, антиоксидантной систем, белкового, липидного, минерального обменов [4]) - это интегральный показатель, который «позволяет количественно описать функциональные отклонения в разных исследуемых группах» [16, 17]. Авторы предлагают рассчитывать его «с учётом значительной вариабельности веса корреляционного графа и числа изучаемых показателей по формуле (7):

К ка = £ ,                                                                           (7)

где К ка - коэффициент корреляционной адаптации; G - вес корреляционного графа; N - количество исследуемых показателей» [16, 17].

Ранжирование значений коэффициента корреляционной адаптации для оценки состояния функционального потенциала в исследуемых группах осуществляется «при наличии сильной отрицательной корреляционной связи данного показателя со средней частотой отклонения лабораторных показателей от нормы, выраженной в процентах (диагностической чувствительностью (ДЧ) биомаркеров):

первый уровень - оптимальный: К ка >0,3 (ДЧ<20%);

второй уровень - удовлетворительный: 0,2< К ка <0,3 (20%<ДЧ<25%);

третий уровень - сниженный: 0,1 <  К ка <0,2 (25%<ДЧ<30%);

четвёртый уровень - истощённый: К ка <0,1 (ДЧ>30%)» [16, 17].

Подход успешно применяется, в частности, при анализе влияния вредных производственных или иных факторов на человека и позволяет количественно охарактеризовать изменения функционального резерва организма и состояние здоровья в группах обследуемых людей, спрогнозировать потенциальные отклонения от нормы, обусловленные перенапряжением адаптационных механизмов [4, 16, 17]. Его основными достоинствами являются: малая трудоёмкость и информативность, возможность количественного определения адаптированности в исследуемых группах в коротком временном отрезке и в динамике, универсальность (различные системы показателей, альтернативные виды адаптационной нагрузки, типы заболеваний), метод может быть адаптирован для решения разных задач [17].

Возможности и ограничения методов математического моделирования при интегральном исследовании иммунного статуса человека

Математическое моделирование иммунной системы играет ключевую роль в современном иммунологическом исследовании, позволяя более комплексно представлять сложные механизмы иммунного ответа. Однако многообразие биохимических процессов и стохастическая природа молекулярных взаимодействий делают точное предсказание и анализ работы иммунной системы чрезвычайно сложной задачей.

Использование математических моделей, таких как линейные дискриминантные функции, даёт возможность количественно оценить состояние отдельных этапов иммунного ответа и интегрировать эти данные в единую оценку иммунного статуса. Это может быть особенно важно для принятия клинических решений, т.к. позволяет учитывать компенсаторные механизмы и адаптивные реакции организма. Таким образом, комплексный подход к оценке иммунного статуса позволит более объективно оценить работу иммунной системы в целом, с учётом взаимного влияния показателей, что в некоторых случаях будет являться более информативным [7].

Основные области применения математического моделирования в иммунологии: управление иммунными реакциями, лечение патологических состояний, теоретические исследования иммунных реакций для решения задач, которые сложно точно смоделировать in vivo . Предпринимались попытки математического моделирования влияния неблагоприятных факторов, в частности, ионизирующих излучений на иммунную систему млекопитающих [18, 19].

Сложность процессов, происходящих в иммунной системе многоклеточных организмов, разветвлённость и малая изученность различных механизмов регуляции не позволяет выбрать единый и однозначный критерий управления иммунным статусом в норме и при патологии. Это обусловливает значительную формализацию подходов к математическому моделированию иммунных реакций и описание отдельных звеньев иммунной системы, критических при тех или иных патологических состояниях, или конкретных этапов иммунного ответа.

Важнейшей и пока не решённой проблемой математического моделирования в иммунологии остаётся создание многомерной интегральной модели иммунного статуса, объединяющей все звенья иммунной системы в единый, согласованно функционирующий комплекс переменных со сложными, часто избыточными, уровнями и сетями регуляции по принципу прямых и обратных связей. Создаются и совершенствуются модели, характеризующие «процессы взаимодействия иммунной, нервной и эндокринной систем» [20].

По мнению Смирновой О.А., «математические модели иммунного статуса, описывающие динамику длительных системных изменений с учётом влияния факторов внешней среды» [18] имеют потенциал прогностической ценности и могут быть полезны, в частности, в области современной радиобиологии при изучении патогенетических механизмов реализации отдалённых последствий облучения человека. Были даже попытки создания математических моделей влияния на иммунную систему различных неблагоприятных факторов, в том числе ионизирующих излучений [18]. Однако на сегодняшний день отсутствуют модели иммунного статуса, которые позволяют математически описать механизмы реализации отдалённых последствий облучения человека со статистически приемлемой прогностической оценкой.

В работе Чигвинцева В.М. [20] приведено множество методов, «применяемых для математического моделирования любых процессов». Автор отмечает, что «в качестве основы математического аппарата моделей как правило используются дифференциальные уравнения (ДУ), дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом (ДУЗА), дифференциальные уравнения в частных производных (ДУЧП), стохастические дифференциальные уравнения (СДУ), агентное моделирование» [20].

Perelson A.S. и Weisbuch G. акцентируют внимание на том, что различные подходы к моделированию могут использоваться для характеристики иммунных процессов на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом и органном уровнях организации живой материи, а одним из наиболее распространённых является использование дифференциальных уравнений для описания взаимодействий между клетками и молекулами иммунной системы [21]. Такой подход позволяет получить количественные оценки ключевых процессов, таких как активация иммунных клеток, производство антител и воспалительные реакции [22].

Основными преимуществами методов на базе ДУ являются их высокая точность и возможность детального анализа динамики процессов. Однако данный метод часто требует значительного объёма данных для калибровки моделей и может быть ограничен в случаях, когда системы обладают высокой сложностью или нелинейностью [23, 24].

В моделировании иммунного статуса ДУ используются для описания изменений во времени таких параметров, как концентрации клеток и молекул. ДУ подходят для моделирования процессов, которые можно представить в виде системы взаимодействий между различными компонентами иммунной системы без учёта пространственных эффектов [20]. Одним из ключевых преимуществ использования ДУ в моделировании является их высокая применимость к анализу «реактивных процессов и закономерностей поддержания баланса» [20]. Чигвинцев В.М. полагает, что это «обусловлено широкой практикой использования ДУ при исследовании кинетики реакций и других физических явлений. Математический анализ таких систем относительно прост по сравнению с альтернативными моделями, а их численные решения могут быть получены с высокой точностью. Вышеизложенное позволяет учитывать в модели большое количество элементов и их взаимодействий, обеспечивая при этом вычисление численных решений с заданной точностью в разумные сроки» [20]. В качестве примера автор приводит «разработку комплексной модели адаптивного иммунного ответа на основе ДУ [9], описывающей динамику АПК, CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоцитов, B-клеток, антител, а также иммунных клеток микроокружения легочной ткани и лимфатических узлов» [20].

СДУ в области иммунологии используются, когда необходимо учитывать случайные флуктуации и неопределённости, которые могут быть важны для описания иммунных реакций на уровне отдельных клеток. Такие уравнения позволяют более точно описывать стохастическую природу биологических процессов. СДУ – самая малочисленная группа, используемая при моделировании иммунных процессов. По мнению Чигвинцева В.М., «они сходны с ОДУ, но их переменные и искомые функции могут принимать случайные значения. СДУ являются эффективным средством для учёта «шума», случайных блужданий и спорадических событий (смоделированных как процесс Пуассона), обычно используются для описания эволюции популяций, а не отдельных агентов» [20]. Например, «модель на основе СДУ была использована для изучения агаммаглобулинемии – генетического заболевания, связанного с нарушением созревания В-кле-ток и прекращением выработки антител» [20].

ДУЗА применяются для учёта временных задержек в иммунных реакциях, таких как время, необходимое для активации клеток или синтеза антител. Эти уравнения позволяют более точно моделировать процессы, в которых задержка играет важную роль, и учитывать влияние этой задержки на динамику системы. Есть литературные данные о том, что «дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом и уравнения в частных производных могут моделировать динамические системы в бесконечномерных пространствах, однако их анализ представляет большую сложность, а вычислительные затраты существенно превышают те, которые требуются для конечномерных дифференциальных уравнений. Модели с ДУЗА позволяют понять влияние отсроченных реакций на возбуждающий фактор в биологических системах с обратной связью и расширить спектр описываемых явлений, например, модель развития нейтрофилов из стволовых клеток» [20].

ДУЧП применяются в иммунологических исследованиях для учёта пространственно-временных изменений, таких как диффузия молекул или миграция клеток. Чигвинцев В.М. указывает на то, что «ДУЧП позволяют моделировать процессы, в которых важно учитывать пространственное распределение, например, при воспалении. Модели, основанные на ДУЧП, позволяют описывать более сложные процессы, чем модели на основе ДУЗА и ДУ. Они пригодны для описания динамических систем с учётом возраста каждого отдельного элемента системы или их распределения в пространстве и времени» [20]. В моделях данного типа реализуется возможность моделирования развития процесса с течением времени. Важно отметить, что «модели с возрастной структурой являются эффективным инструментом для исследования взаимодействий между внутренними и внешними регуляторными механизмами, охватывают широкий спектр биологических явлений. С помощью такой модели изучено влияние изменений в программе дифференцировки Т-клеток на размер популяции клеток и продолжительность реакций цитотоксических Т-клеток и показано, что реальные Т-клеточные реакции, опосредуемые внутриклеточными программами, аналогичны в широком диапазоне действующих факторов. Вывод был подтверждён экспериментально» [20].

По мнению ряда авторов [25, 26], ещё одним подходом, позволяющим рассматривать иммунную систему как совокупность взаимодействующих агентов (клеток или молекул), является моделирование на основе имитационного подхода (агентное моделирование). В этом методе каждая клетка или молекула моделируется как самостоятельный агент, обладающий своими характеристиками и правилами поведения. В отличие от системной динамики определяется поведение агентов (элементов системы) на индивидуальном уровне, а глобальное поведение сис- темы возникает как результат деятельности множества агентов (моделирование «снизу-вверх»). Агентное моделирование позволяет учитывать пространственные и временные аспекты взаимодействий между компонентами иммунной системы, что делает его особенно полезным для моделирования сложных пространственных процессов, таких как воспаление или миграция клеток [25, 26]. Преимуществом данного метода является его высокая гибкость, позволяющая моделировать широкий спектр взаимодействий и различных сценариев поведения агентов. Такие модели также позволяют более детально учитывать стохастические (случайные) процессы, происходящие в иммунной системе, что может быть важно при моделировании редких событий или «шумов» в системе. Однако минусом данного подхода является его вычислительная сложность и высокая трудоёмкость построения моделей, что может потребовать значительных вычислительных ресурсов и времени [27].

Разрабатываются схемы объединения моделей разных масштабов и аспектов иммунной системы. Например, предложена модель, в которой локальные процессы воспаления тканей моделируются с помощью уравнений в частных производных, а в качестве модели системного ответа используется система обыкновенных дифференциальных уравнений [28].

Исторически математические модели иммунного ответа были сосредоточены на подмножествах иммунной системы и/или конкретных аспектах ответа. Математические модели были разработаны для гуморального и клеточного иммунного ответа, кинетики цитокинов, но редко предлагались, чтобы охватить всю сложность системы иммунитета. Для интеграции подмножества моделей предложена альтернативная модель, использующая подходы системной биологии.

Сетевые модели иммунной системы представляют собой ещё один перспективный метод математического моделирования [29-32]. В этих моделях иммунная система рассматривается как сеть взаимодействующих компонентов (клеток, молекул, сигнальных путей), где каждое звено представляет определённый элемент системы. Это позволяет изучать сложные взаимодействия между различными компонентами, такие как активация, ингибирование или координация ответов иммунных клеток [29]. Одним из ключевых преимуществ сетевых моделей является их способность выявлять критические элементы системы, так называемые узлы, которые оказывают наибольшее влияние на её функционирование. Такие узлы могут быть важными мишенями для терапевтического вмешательства, что делает сетевые модели полезными в разработке новых лекарств и стратегий лечения [30]. Сетевые модели позволяют также анализировать устойчивость иммунной системы к различным воздействиям и оценивать, как изменение параметров, например, количества определённых молекул или активности рецепторов, влияет на её работу в целом. Они обеспечивают возможность моделирования как локальных взаимодействий, так и глобального поведения всей системы [31] . Однако сетевые модели требуют учёта большого количества факторов, что может привести к проблемам с масштабируемостью и сложности интерпретации результатов. В дополнение к этому, построение корректной и точной сетевой модели требует значительных объёмов экспериментальных данных для калибровки и валидации, что также является одним из ограничений данного подхода [32].

Полностью интегрированная модель иммунного ответа (FIRM) была создана с использованием подходов системной биологии путём поэтапной интеграции опубликованных подмножеств моделей и добавления новых функций [33]. Подход, используемый для построения модели, включает в себя формулирование сети взаимодействующих видов и последующее введение скоростных законов для описания каждого биологического процесса. Полученная модель представ- ляет собой мультиорганную структуру, состоящую из органа-мишени, где происходит иммунный ответ, циркулирующей крови, лимфоидной Т- и лимфоидной В-ткани. Учтённые типы клеток включают макрофаги, несколько линий Т-клеток (цитотоксические, регуляторные, Тх1 и Тх2) и процесс образования плазматических клеток из B-лимфоцитов. Учитываются четыре различных цитокина: ИФНY, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-12. Кроме того, общие сигналы воспаления используются для представления кинетики ИЛ-1, ИЛ-2 и TGFe. Рекрутирование, дифференциация, репликация, апоптоз и миграция клеток описаны как соответствующие различным типам клеток. Модель представляет собой гибридную структуру, содержащую информацию о нескольких видах млекопитающих. Структура сети построена так, чтобы быть физиологически и биохимически последовательной. Приведены законы скорости для всех процессов клеточной судьбы, скорости производства факторов роста и периода их полураспада, а также скорости продукции антител и периоды полураспада этих белков. Эту структуру можно использовать для интеграции математических моделей иммунного ответа из нескольких опубликованных источников и описания качественных прогнозов глобального ответа иммунной системы, вытекающего из интегрированной гибридной модели. Модель можно расширить, включив в неё новые биологические данные. Подход интегрирует основные клеточные процессы и цитокиновую регуляцию, а программное обеспечение хорошо подходит для построения интегрированного и интерактивного моделирования иммунного статуса с экспериментальной проверкой и аналогичен тому, что достигнуто в моделях метаболизма в масштабе генома [21].

В настоящее время для разработки комплексных подходов к математическому моделированию иммунных реакций используются методы искусственного интеллекта и глубокого машинного обучения [34]. Методы машинного обучения находят широкое применение для моделирования иммунного статуса в случаях, когда существует большой объём данных. Методы машинного обучения включают использование различных алгоритмов, таких как нейронные сети, случайные леса, градиентный бустинг и метод опорных векторов [35]. Одним из основных преимуществ методов машинного обучения является их способность обрабатывать высоко размерные и сложные данные, выявлять скрытые закономерности и использовать эти данные для предсказания поведения иммунной системы. Например, нейронные сети могут использоваться для предсказания ответа иммунной системы на различные стимулы, анализируя большие наборы данных, включая геномные и протеомные данные [36].

Случайные леса и градиентный бустинг позволяют строить модели с высокой точностью и устойчивостью к переобучению, что делает их полезными для задач классификации и регрессии в контексте иммунного статуса [37]. Кроме того, методы машинного обучения могут быть использованы для построения моделей, способных предсказать риск возникновения заболеваний или эффективность терапии, на основе индивидуальных данных пациента [38, 39].

Однако одним из основных недостатков методов машинного обучения является низкая интерпретируемость моделей. Многие алгоритмы, особенно нейронные сети, работают как «чёрный ящик», что затрудняет понимание того, какие именно факторы влияют на конечные результаты. Для повышения интерпретируемости используются такие методы, как анализ важности признаков и объяснение решений моделей, однако эти подходы могут не всегда давать полную картину. Кроме того, методы машинного обучения требуют больших объёмов данных для их обучения, и качество модели сильно зависит от доступности и качества этих данных [40].

Таким образом, каждый из методов математического моделирования иммунного статуса обладает своими плюсами и минусами, и выбор подхода зависит от конкретной задачи и доступных данных. Дифференциальные уравнения подходят для детального количественного анализа, агентное моделирование позволяет учитывать пространственные взаимодействия, сетевые модели помогают выявлять критические элементы, а методы машинного обучения эффективно справляются с большими объёмами данных. Однако ограниченность вычислительных ресурсов, сложность настройки моделей и трудности с интерпретацией результатов требуют осторожного подхода к выбору метода в каждом конкретном случае.

Заключение

В целом, использование методов математического моделирования и анализа комплекса наборов лабораторных и клинических данных, а также применение систем их визуализации должно помочь ответить на вопросы о том, почему у одних людей состояние здоровья контролируется иммунной системой, а у других развиваются патологические процессы, и как множество эндо- и экзогенных факторов влияют на взаимодействия между метаболическими путями, иммунной системой, диетой, резидентной и комменсальной микробиотой. В связи с лабильностью показателей иммунного статуса их незначительные колебания возможны у совершенно здоровых лиц. Из-за сложности исследования иммунных ответов на индивидуальном и на популяционном уровнях до сих пор не удалось чётко идентифицировать границы «здорового иммунного ответа» или его естественной изменчивости. Актуальной остаётся потребность в надёжных и воспроизводимых системах анализа для изучения иммунного статуса человека: существуют технические проблемы и преаналитические ошибки, которые модифицируют результаты лабораторных тестов и существенно затрудняют оценку истинной вариабельности функциональных иммунных ответов. Точное определение границ здорового иммунного ответа на популяционном уровне является необходимой предпосылкой для последующего понимания того, как нарушения иммунитета коррелируют с заболеваниями, а в ряде случаев обусловливают возникновение и развитие патологии [41].

С достаточно высокой долей условности существенными считаются изменения показателей иммунограммы на 20-40% от нормы и более. Полноценное иммунологическое обследование возможно только при комплексной интерпретации результатов лабораторного иммунологического тестирования (оптимально – в динамике) врачом-клиницистом в контексте клинической картины заболевания и данных анамнеза конкретного пациента. При оценке иммунограммы принципиальное значение имеет учёт соотношения показателей, но не их абсолютные значения [42], что обусловливает потребность клиницистов в относительно простом, надёжном и доказательном методе интегральной оценки иммунного статуса человека.