Современные подходы к оценке влияния механической желтухи на функциональное состояние печени

Несмотря на очевидные успехи в организации амбулаторно-консультативной помощи населению, доступность современных методов обследования пациентов, у 12–25% больных заболеваниями органов гепатопанкреатодуоденальной (ГПДЗ) зоны определяются признаки механической желтухи (МЖ). Около половины всех случаев МЖ являются следствием ЖКБ и холедохолитиаза, 40% — с неопластическим процессом ГПДЗ, в остальных случаях обструкция желчевыводящих путей связана с воспалительными заболеваниями данной области и их последствиями, включая холангит, панкреатит, стриктуры большого дуоденального сосочка [1].

C самого начала заболевания прогрессирование обструкции желчевыводящих путей и, как следствие, желчной гипертензии, приводит к ухудшению функционального состояния печени. Ранняя диагностика явлений печеночной дисфункции играет особое значение у пациентов с опухолевым поражением ГПДЗ, нуждающихся в сложных оперативных вмешательствах с выраженным реконструктивным компонентом [2; 3].

Снижение белково-синтетической функции печени приводит к увеличению риска кровотечений и несостоятельности анастомозов у таких больных, что подтверждает 15–30% летальность, после радикальных хирургических вмешательств, выполненных на высоте

МЖ. В свою очередь, применение многоэтапного лечения, с предварительным купированием желчной гипертензии, позволяет избежать целого ряда осложнений и существенно уменьшить послеоперационную летальность [8–10; 28].

Очевидно, что для функционального состояния печени большое значение играет не только степень выраженности желтухи, но и ее длительность. Со временем МЖ может привести к необратимым функциональным изменениям, когда, несмотря на устранение желчной гипертензии, печеночная недостаточность продолжает прогрессировать, становясь одним из решающих фактором танатогенеза [6; 7].

Традиционно печеночную недостаточность на фоне МЖ оценивают в первую очередь по степени выраженности желчной гипертензии и уровню печеночных ферментов в крови. Основными диагностическими критериями при этом являются: интенсивность и продолжительность окрашивания кожных покровов, уровень билирубина и его фракций, АЛТ, АСТ, ЛДГ и γ -глутамилтрансферазы в биохимическом анализе крови [4; 5]. Однако, данные показатели в большей мере носят косвенный характер, описывая выраженность желчной гипертензии, что, учитывая фактор времени и индивидуальные особенности больного, не всегда коррелирует с функциональной активностью органа и его резервными возможностями [11].

Характеристика печеночной недостаточности при механической желтухе

Застой желчи при МЖ оказывает токсическое действие на гепатоциты, что проявляется как в снижении их функциональной активности, так и в повреждении паренхимы органа. Оба фактора приводят к клинической манифестации печеночной недостаточности, в виде коагулопатии, гипопротеинемии, энцефалопатии, формированию паренхиматозной желтухи и т.д. Патогенез МЖ не имеет прямой связи с исходным состоянием печени, с наличием ее хронического поражения, определяя течение функциональных нарушений по типу острой печеночной недостаточности (ОПН) [12].

Таким образом, для объективизации оценки функционального состояния печени при МЖ необходимо понимание сути понятия ОПН, включая определение клинических и лабораторно-инструментальных критериев ее диагностики [13; 14]. В 1970 г. Trey и Davidson предложили термин ОПН как потенциально обратимого состояния, возникающего вследствие тяжелого поражения исходно здоровой печени и в течение 2 месяцев, с момента появления первых симптомов, приводящего к явлениям энцефалопатии [7]. Похожее определение предложил в 1978 г. Э.И. Гальперин, рассматривавший ОПН, как нарушение функции ткани печени с поражением головного мозга вплоть до возможного развития печеночной комы [15].

В ряде исследований печеночную недостаточность рассматривают как одно из звеньев патогенеза МЖ, не определяя ее индивидуальной роли в тяжести заболевания. При этом решающее значение играют маркеры, отражающие печеночную трансформацию. По классификации Э.И Гальперина (2012), при определении степени тяжести МЖ, помимо учета ее этиологии, в виде бальной оценки злокачественности опухоли, учета ее осложнений, оценивается уровень билирубина и общего белка плазмы крови. Сложив полученные баллы, дается оценка тяжести заболевания. При сумме баллов 5 и менее МЖ относится к классу А (легкая степень тяжести), 6–15 баллов — к классу B (средней степени тяжести), 16 и более — к классу С (тяжелая МЖ). Определение класса желтухи позволяет реализовать индивидуальный подход и оптимизировать план лечения больного [16].

Существует большое количество во многом перекликающихся классификаций печеночной недостаточности, включая классификации Хазанова А.И. (1998), Сизова Д.Н. (1998), Парфенова И.П. (2000), В.Д. Федорова и В.А. Вишневского (2004). В основе последней учитывается продолжительность МЖ, отдельные биохимические показатели крови (уровень общего билирубина, альбумин/глобулиновый коэффициент) и традиционно тяжесть энцефалопатии [14]. В то же время, в 2009 г. ассоциацией хирургов-гепатологов РФ и СНГ были определены некоторые особенности печеночной недостаточности, возникающей на фоне МЖ, включая стертый, неспецифичный характер симптомов, а также редкое выявление признаков энцефалопатии.

Наиболее основательная и специфичная для МЖ классификация ОПН была представлена С.В. Тарасенко и соавт. в 2014 г. Авторы выделяют пять стадий печеночной недостаточности: 0 стадия — начальная (до иктеричности); I стадия соответствует манифестации желтухи; II стадия — полихоличиская; III стадия — гиполхоличе-ская; и IV стадия — ахолическая. Помимо оценки иктеричности кожных покровов и склер, уровня билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ в биохимическом анализе крови, классификация учитывает результаты УЗИ желчных протоков (диаметр и толщина стенок), суточный дебит и характер желчи, полученной при чрескожной чреспеченочной холангиостомии, а также морфологические изменения в биоптате печени [14].

Диагностика ОПН при МЖ

В большинстве публикаций среди главных предвестников формирования клинической картины ОПН при МЖ выделяют: продолжительность осложнения более двух недель, формирование гнойного холангита, характерные изменения в биохимическом анализе крови (снижение уровня альбумина, альбумин/глобулиновый коэффициент менее 1, нарастание иммуноглобулина А, малонового диальдегида и олигопептидов), появление антител к антигенам печени, повышение коэффициента агрегации эритроцитов, уменьшение антиоксидантной активности крови [3]. Данные показатели в наибольшей степени отражают функциональное состояние печени и ее резервы на фоне билиарной гипертензии.

В работе Черешнева В.А. и соавт. описан способ определения функциональной активности печени по уровню желчных кислот и холестерина в желчи, полученной по холангиостоме [13]. Авторы указывают на высокую чувствительность методики, сравнимую с чувствительностью традиционных способов исследования показателей крови. Изменения указанных показателей желчи позволяют выявить печеночную недостаточность на 3–4 сутки после холангиостомии. На момент декомпрессии желчных протоков уровень желчных кислот и холестерина в отделяемом, как правило, снижен. При неосложненном течении послеоперационного периода происходит восстановление данных показателей до референтных значений, их сохранение на низком уровне указывает на нарушение синтеза в печени, и, соответственно, на печеночную недостаточность.

Высокой чувствительностью и специфичностью для ранней диагностики ОПН обладает методика, описанная Ю.С. Винником и соавт. Способ основан на атомно-силовой микроскопии эритроцитов. Заключение о печеночной недостаточности ставится посредством сопоставления результатов биохимического исследования крови с выявленными морфологическими изменениями мембран эритроцитов. Помимо эффективности, большим преимуществом методики является отсутствие необходимости в инвазивных манипуляциях, таких как холангиостомия [1].

Табл. 1. Критерии Королевского колледжа для определения тяжести ОПН, не связанной с приемом парацетамола

Критерии оценки ОПН, не связанной с приемом парацетамола

Большие критерии:

Протромбиновое время (ПТВ)>100, сек (МНО>6,5)

Малые критерии:

– не А-, не В- вирусный гепатит/лекарственная/галотановая этиология;

– энцефалопатия> 7 дней после желтухи;

– возраст <10 или 40> лет;

– ПТВ>50 сек (МНО>3,5);

– билирубин >300 мкмоль/л

Другая не инвазивная методика исследования функции печени основана на определении концентрации токсических продуктах метаболизма в крови посредством хроматографии [17]. Благодаря анализу прямых показателей детоксикационной функции печени, метод высокочувствителен и специфичен.

Перечисленные способы основаны на выявлении объективных признаков печеночной недостаточности, позволяют дать ей количественную оценку. В то же время, как правило, комплексная оценка функционального статуса печени дается по какому-то одному критерию, не учитывая индивидуальные особенности пациента и клинические проявления органной недостаточности, ряд способов связан с инвазивными вмешательствами.

В зарубежных публикациях распространены методики, основанные на выявлении клинических проявлениях печеночной недостаточности в виде коагулопатии, энцефалопатии, гипербилирубинемии, учитываются такие индивидуальные особенности, как возраст и пол больного.

Примером такого подхода являются критерии Королевского колледжа Лондона (King’s College Criteria (KCC)) (Табл. 1), позволяющие с высокой вероятностью определить эффективность консервативной терапии и, соответственно, отобрать пациентов, нуждающихся в трансплантации печени.

Выявление одного большого критерия или 3 малых определяют тяжелую ОПН с неблагоприятным прогнозом. При использовании критериев Клише–Виллед-жуифа: учитывается наличие и степень выраженности энцефалопатии, активность V фактора свертываемости крови. В то же время, при интерпретации последнего критерия необходимо учитывать возраст больных (до 30 лет значимо снижение менее 20% от нормы, после 30 лет — менее 30%). Метаанализ 2016 года M.J. McPhail и соавт. показал, что КСС более чувствительны и специфичны при парацетамолассоциированной ОПН, чем Model for End — stage Liver Disease (MEDL), однако в других случаях критерии MELD были более информативны. При не ассоциированной с парацетамолом ОПН чувствительность и специфичность КСС составили 58% и 74%, соответственно, тогда как при использовании MEDL данные показатели были 76% и 73% [5]. Критерии Кли-ше–Вилледжуифа, также были более информативны при парацетамолассоциированной ОПН (чувствительность

75%, специфичность 56%), в остальных случаях данные показатели были 69% и 50%, соответственно [19].

Наилучшие результаты оценки и прогнозирования ОПН были получены при использовании модели AFLED, основанной на исследовании четырех параметров: МНО, печеночную энцефалопатию, уровень аммиака и билирубина в крови. Чувствительность данной методики составила 83%, специфичность — 87% [5]. Хорошо зарекомендовал себя критерий прогнозирования ОПН у прооперированных больных с резекцией печени «50–50». Критерий определен в 2005 г. французскими учеными под руководством Balzan S. Критерий основан на определении билирубина и протромбинового индекса по Квику на 5-е сутки послеоперационного периода. Протромбиновый индекс <50% при уровне билирубина >50% соответствуют вероятности формирования ОПН близкой к 100% с летальностью порядка 50% [29].

Перечисленные методики диагностики и прогнозирования ОПН объединяет исследование показателей свертываемости крови. При ОПН в печени происходит снижение синтеза II, V, VII, IX и X факторов свертывания крови, белков С и S, относящихся к антикоагулянтным факторам. В результате происходит нарушение функции системы гемостаза [20]. В соответствии с вышесказанным, одним из основных признаков ОПН является повышение уровня МНО, что, однако, не означает увеличения риска кровотечений. Изменения в системе гемостаза могут быть определены также с помощью вязкоупругих тестов тромбоэластографии (TEG) и тромбоэластоме-трии. В исследовании Agarwal B. с соавторами, на примере 20 пациентов, среди показателей гемостаза наибольшая корреляция с тяжестью печеночной недостаточности, была получена у тромбоэластографии [10].

В настоящее время нарастает интерес к оценке функции печени посредством внутривенного введения специальных маркеров и определения скорости их выведения или степени поглощения.

Наиболее популярна методика с использованием индоцианина зеленого. В крови препарат обладает наибольшим поглащением инфракрасного спектра света с длиной волны 800 нм. Благодаря тому, что оксигемоглобин и восстановленный гемоглобин обладают наибольшим поглащением волн длиной 830 нм, флуоресцентное исследование позволяет определить концентрацию индо-ционина независимо от оксигенации крови. Препарат не метаболизируется в печени, поступая в желчь посредством АТФ зависимой транспортной системой со скоростью 0,1 мг/мин/кг. Наибольшая концентрация индоцианина зеленого в желчи определяется через 0,5–2 часа после введения. Оценка функционального статуса печени происходит посредством определения концентрации препарата и его минутного клиренса через 15 минут после внутривенного введения. Метод относительно прост в исполнении, обладая 90% специфичностью и чувствительностью до 86%. Однако использование методики ограничено при незначительных функциональных нарушениях печени [30–32].

Степень поглощения и распределения в органе веществ, как правило, изучается с помощью различных радиофармакологические препаратов. Одним из примеров является гепатосцинтиграфии с технефитом Tc-99m. Изменение радиационного фона в проекции печени характеризует степень накопления вещества, а соответственно функциональный статус органа [33].

Анализ большого количества методик оценки функционального состояния печени, с одной стороны показал актуальность проблемы и незавершенность ее решения, с другой позволяет использовать накопленный опыт для дальнейших исследований.

Заключение

Диагностика и оценка степени выраженности функциональных нарушений печени при МЖ играют большое значение для своевременного начала полноценной профилактики и лечения ОПН, для определения тяжести и особенностей течения основного заболевания, а, соответственно, и для выбора оптимальной хирургической тактики. Несмотря на многообразие способов оценки изменений функции печени, каждый из них имеет свои достоинства и недостатки, ограничивающие их использование. Одним из примеров актуальности данной проблемы, является отсутствие единого подхода к такому принципиальному вопросу, как определение показаний к этапному хирургическому лечению МЖ опухолевого генеза. Его решение может быть связано как с разработкой принципиально новых методов оценки функционального состояния печени, так и с проведением исследований по дифференцированному применению уже существующих методик с учетом этиологии механической желтухи и предполагаемого объема лечения.