Современные подходы к управлению фенотипическим балансом макрофагов для модуляции иммунитета при хроническом воспалении

УДК 616-002:571.27 EDN: PVNTTO

Процесс заживления представляет собой многофакторный и строго регулируемый биологический механизм, в основе которого лежит последовательная смена этапов гемостаза, воспаления и пролиферации [Deng et al., 2024]. При этом механизм восстановления поврежденных тканей представляет себой сложные взаимодействия между иммунными и неиммунными клетками, компонентами внеклеточного матрикса (ВКМ), а также множеством растворимых медиаторов, таких как цитокины, хемокины и факторы роста, формирующие общую сеть, которая играет ключевое значение в регуляции этапов заживления [Tottoli, 2020; Piipponen, Li, Landén, 2020]. В результате нарушения этого механизма затягивается восстановление тканей и повышается риск развития осложнений и инфицирования ран [El Ayad, Jay, Prasai, 2020; Raziyeva et al, 2021].

Среди процессов, обеспечивающих динамичное и поэтапное заживление, особое значение имеет поляризация макрофагов – ключевой механизм регуляции микроокружения в раневом ложе. Поляризация макрофагов обеспечивает своевременную смену их фенотипов с провоспалительного на противовоспалительный после устранения патогенов и апоптотических клеток на ранних этапах, что предотвращает избыточное воспаление, способствует завершению процессов очищения раны, а также стимулирует пролиферацию клеток и васкуляризацию для эффективного и полноценного заживления. При этом в случае гиперактивации макрофагов при их дисбалансе или нарушении поляризации происходит сбой регуляции раневого микроокружения, провоцируя хроническое воспаление, повреждение тканей, фиброз и аутоиммунные расстройства [Luo et al., 2024].

Для корректировки чрезмерного воспаления применяют иммуномодулирующие препараты, которые посредством воздействия на иммунокомпетентные клетки нормализуют иммунный ответ, регулируют выработку цитокинов и восстанавливают баланс цитокинов, тем самым снижая хроническое воспаление и способствуя восстановлению тканевого гомеостаза [Быкова и др., 2023; Нестерова, Халтурина, 2024]. В качестве перспективных агентов для коррекции баланса макрофагов рассматривается применение цитокинов благодаря их иммуномодулирующим свойствам. Они посредством модуляции сигнальных путей, регуляции транскрипционных факторов (NF‑κB, STAT1/STAT6) и координации межклеточных взаимодействий способны направлять дифференцировку макрофагов в провоспалительный или противовоспалительный фенотип [Федоров и др., 2022]. Более подробная схема поляризации фенотипов макрофагов изображена на рисунке.

Дисрегуляция поляризации макрофагов как ключевой фактор хронизации процесса репарации

Макрофаги являются одними из ключевых клеток врожденного иммунитета, обеспечивая при этом распознавание и уничтожение патогенных агентов и участвуя в поддержании гомеостаза [Barman, Koh, 2020]. Особенность этих клеток состоит в их пластичности, в способности к динамической смене своих фенотипов в зависимости от сигналов микроокружения: при преобладании липополисахарида (ЛПС) или гамма-интерферона (IFN-γ) происходит дифференцировка в провоспалительный фенотип (М1), тогда как в случае высокого уровня противовоспалительных цитокинов, например, интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-10 (IL-10), макрофаги приобретают противовоспалительный фенотип (М2).

Поляризованные макрофаги М1-фенотипа стимулируют воспаление благодаря повышенной экспрессии воспалительных факторов: цитокинов и факторов роста (интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-12 (IL-12), фактор некроза опухоли-α (TNF-α)), активные формы кислорода (АФК) и инду-цибельная синтаза оксида азота (iNOS)), хемокины (моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP-1/CCL2), макрофагальный воспалительный белок 2 (MIP-2/CCL4)) и ферменты (циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2)) [Delprat et al., 2020; Ross, Devitt, Johnson, 2021; Yu et al., 2022; Xiaoye et al., 2024]. Помимо этого, макрофаги, преимущественно поляризованные в М1-фенотип, осуществляют антигенпрезентирующую функцию, что играет существенную роль в инициации адаптивного иммунного ответа. Данные клетки реализуют комплексный процесс захвата, процессинга и презентации антигенов посредством молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II), локализованных на клеточной по- верхности. Костимуляторные молекулы CD40, CD80 и CD86, экспрессируемые на поверхности макрофагов, обеспечивают эффективное взаимодействие с Т-лимфоцитами в ходе реализации антигенпрезентирующей функции.

Общая схема поляризации макрофагов, проиллюстрированная согласно последним представлениям о классификации макрофагов (по Z. H. U. Xiaoye и соавт., а также Y. Yu и соавт.

[Yu et al., 2022; Xiaoye et al., 2024])

[General scheme of macrophage polarization (according to Xiaoye Z. H. U. and colleagues; Yu Y. and colleagues); [Yu et al., 2022; Xiaoye et al., 2024]]]

CD40, представляющий собой трансмембранный гликопротеин I типа, экспрессируется на поверхности антигенпрезентирующих клеток, включая макрофаги. Его активация стимулирует продукцию медиаторов воспаления, в частности АФК и IL-12, что определяет направленность поляризации макрофагов в сторону M1-фенотипа [Zhang et al., 2025; Chen et al., 2025]. Рецепторы CD80 и CD86 являются костимулирующими молекулами и совместно с главным комплексом гистосовместимости MHC II обеспечивают презентацию антигена и взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами. Последнее способствует продуктивному взаимодействию с Т-клетками, особенно с Т-хелперами 1 типа (Th1), что существенно усиливает иммунный ответ против внутриклеточных патогенов, включая вирусы и облигатные бактерии [Chen et al., 2022; Aktay-Cetin et al., 2025].

В то же время поляризация макрофагов в сторону М2-фенотипа происходит под действием ответа Т-хелперов 2 типа (Th2) в виде увеличения концентрации таких цитокинов, как IL-4, интерлейкин-13 (IL-13), а также колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF). Макрофаги M2-фенотипа характеризуются высокой секрецией аргиназы-1 (Arg-1), которая катализирует превращение L-аргинина в орнитин и мочевину. Данный процесс ингибирует синтез оксида азота (NO), поскольку конкуренция за L-аргинин подавляет активность индуцируемой NO-синтазы (iNOS) [Ishida, 2023; Walvekar, 2025].

CD163 и CD206 представляют собой ключевые маркеры, характеризующие M2-фенотип макрофагов. Данные рецепторы, известные как «рецепторы-мусорщики», участвуют в распознавании и связывании разнообразных лигандов, а также играют важную роль в элиминации патогенов, онкогенных и поврежденных клеток. Главной задачей рецептора CD163 при гемолизе является обеспечение устранения комплексов ге-моглобин-гаптоглобин, а также распознавание бактериальных агентов. Его экспрессия увеличивается при повышении уровня IL-10, тогда как IL-4 и IL-13 стимулируют повышение экспрессии CD206 – рецептора маннозы 1 С-типа, способного связывать и обнаруживать широкий спектр лигандов, таких как гормоны, коллаген, манноза, CpG-сигнатуры, аллергены и метаболиты микроорганизмов. Известно, что и CD206, и CD163 принимают участие в эндоцитозе, перемещаясь между эндосомами и клеточной поверхностью [Nielsen et al., 2020]. Кроме этого, они способствуют фагоцитозу и удалению поврежденных клеток, а также секреции противовоспалительных цитокинов и факторов роста, за счет чего осуществляется участие макрофагов М2-фенотипа в процессах регенерации тканей и иммунный гомеостаз [Scopelliti et al., 2021].

В свою очередь макрофаги М2-фенотипа разделяют на разные подтипы (М2а, М2b, M2c, M2d) в зависимости от преобладания различных иммунных медиаторов. Так, повышенный уровень IL-4 и IL-13 приводит к формированию макрофагов М2а, основное предназначение которых – участие в фагоцитозе апопти- ческих клеток, в аллергических реакциях, инициировании ремоделирования поврежденных тканей и в иммунном ответе Th2-клеток [Zhang, Sioud, 2023; Jinno et al., 2024; Xin et al., 2025].

В роли регуляторных макрофагов выступают макрофаги М2b-подтипа, активация которых реализуется посредством комбинации иммунокомплексов с лигандами IL-1βRa/TLR. Данные клетки секретируют как провоспалительные цитокины (IL-6, IL-1β и TNF-α), так и противовоспалительные цитокины (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-4, IL-10), осуществляя поддержание равновесия в иммунных и воспалительных реакциях [Singer et al., 2024; Kulakova et al., 2024]. Макрофаги М2с-подтипа, известные также как альтернативно активированные / деактивированные макрофаги, занимают ключевое место в поддержании тканевого гомеостаза и разрешении воспалительных реакций. Их подтип характеризуется высокой экспрессией ряда поверхностных рецепторов – CD14, CD169, CD163 и CD206, которые не только служат диагностическими маркерами данного подтипа, но и активно участвуют в реализации его биологических функций. Дифференцировка макрофагов в М2с происходит под воздействием повышенных уровней глюкокортикоидов и IL-10. Приобретая противовоспалительные свойства, эти клетки начинают секретировать трансформирующий фактор роста‑β (TGF-β), который эффективно нейтрализует провоспалительную активность макрофагов М1‑фенотипа, тем самым сдерживая избыточный воспалительный ответ [Oates et al., 2022; Lee et al., 2025; Shen, Chen, 2025].

Макрофаги М2d, называемые также макрофагами, ассоциированными с опухолью (tumor associated macrophages, TAM), участвуют в процессах ангиогенеза, метастазирования, иммуносупрессии и формирования опухолей. Активация TAM происходит под совокупным действием ряда факторов: высокого уровня цитокинов IL-10, TGF-β и VEGF, взаимодействия с лигандами Toll‑подобных рецепторов (TLR), а также связывания с поверхностным рецептором макрофагов М1‑фенотипа аденозином 2‑го типа (A2AR). Особую значимость приобретает гипоксия, выражаемая как пониженное содержание кислорода в микроокружении опухоли, которое усиливает проопухолевую активность TAM [Gu et al., 2022; Mamilos et al., 2023; Kim et al., 2024].

Ключевой патологической особенностью длительно незаживающих или хронических ран является нарушение скоординированной смены фаз раневого процесса, наблюдается чрезмерное воспаление, преобладание провоспалительных цитокинов, протеаз, наряду с ингибированием процессов ангиогенеза и реэпи-телизации [Kathawala et al., 2019].

При хроническом воспалении наблюдается два ключевых патологических процесса, связанных с макрофагами. Первый патологический процесс характеризуется дисбалансом фенотипов макрофагов с преобладанием М1-фенотипа, что приводит к избыточной секреции провоспалительных медиаторов, включая АФК, металлопротеиназы (ММП-1, ММП-2, ММП-9) и цитокины (TNF-α, IL-1β, IL-6) при одновременном снижении уровня их ингибиторов. Вторым процессом является нарушение клеточной кооперации: происходит сбой и утрата взаимодействия между макрофагами и неиммунными клетками (фибробластами, эпителиоцитами, резидентными стволовыми клетками). При этом в ходе длительного воспаления у макрофагов наблюдается снижение их фагоцитарной активности, эффективности устранения чужеродных агентов и апоптотических клеток, повышается секреция провоспалительных цитокинов для привлечения большего количества макрофагов и их стимуляции перехода в М1-фенотип [Aitcheson et al., 2021; Zeng, Liu, 2021; Rehak et al.; 2022; Luchian et al., 2022].

Результаты

Современные подходы к использованию лекарственных средств для эффективного заживления, в особенности при хроническом воспалении, включают стратегию модуляции иммунного ответа в микроокружении раны, стимуляции противовоспалительного звена иммунитета для предотвращения хронического воспаления, а также стабилизации соотношения макрофагов и их функционального состояния [Torregrossa et al., 2021; Sharifiaghdam et al., 2022]. Методы регуляции фенотипа макрофагов в хронических ранах характеризуются широким разнообразием, включая применение различных цитокинов, включенных в наноматериалы и биоинженерные конструкции [Joorabloo, Liu, 2022; Mao et al., 2022; He et al., 2023]. Ниже, в таблице, представлен обзор современных экспериментальных исследований, посвященных использованию цитокинов для модуляции соотношения М1/М2 фенотипов макрофагов.

Регуляция M1/M2-поляризации макрофагов цитокинами [Cytokine-mediated regulation of M1/M2 macrophage polarization]

Цитокин	Поляризация макрофагов	Линия клеток/животные	Маркеры модуляции	Ссылка
IL-4	М2-фенотип	Макрофаги костного мозга мыши линии C57BL/6	↑ экспрессия CD206; ↓ экспрессия CD86; ↑ уровень IL-10	Tian et al., 2021
IL-4, IFN-γ	М2-фенотип	Макрофаги мыши линии RAW 264.7	↓ уровень IL-6 и TNF-α; ↑ уровень Arg-1 и IL-10; изменение морфологии типичной для М2-фенотипа	Gao et al., 2018

Окончание таблицы

Цитокин	Поляризация макрофагов	Линия клеток/животные	Маркеры модуляции	Ссылка
IL-4	М2-фенотип	Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК); Макрофаги линии KG-1 и линии J774A	↓ уровень TNF-α, iNOS; ↑ уровень Arg-1 и IL-10; ↑ количество рецепторов CD206, CD163	Shahbazi et al., 2018
IL-10, PDGF, VEGF	М2-фенотип	Макрофаги мыши линии RAW264.7, клетки HUVEC	↓ уровень TNF-α, IL-6 и MCP-1; ↑ экспрессия генов JAK11, STAT32 сигнального пути JAK1, ↓ ингибирование сигнального пути NF-κB; ↓ экспрессия генов VCAM-13, ICAM-14 и COX-25	Kuan et al., 2025
IGF-1C	М2-фенотип	Перитонеальные макрофаги мышей линии BALB/c/peritoneal macrophages from BALB/c mice	↓ активность миелопероксидазы; ↑ секреция простагландина E2 (PGE 2 ); ↑ уровень CD206 и IL-10; ↑ количества CD206+ клеток и ↓ количества iNOS+ клеток	Cao et al., 2020
IFN-γ	Реполяризация макрофагов с М2-фенотипа в М1-фенотип	Макрофаги линии THP-1	↑ уровень iNOS, TNF-α; ↑ количества CD80+клеток; ↓ количества CD206+клеток	Chen et al., 2025
FGF-10	М2-фенотип	Макрофаги линии F4/80+Ly6G	↑ CD206- iNOS+ ; ↓ CD206 + iNOS- ; ↑ экспрессия генов-медиаторов M2 (Arg-1, TGF-β, YM1/CLP, IL-10, CD163, CD206); ↓ экспрессия NOS2	Feng et al., 2025
		Мыши линии C57BL/6	↓ уровень MIP-2 и секреция IL-1β, IL-6 и TNF-α; ↑ общего количества макрофагов
IL-25 (IL-17E)	М2-фенотип	Моноциты линии THP-1	↓ уровень TNF-α, IL-1β; ↑ уровень Arg-1 и CD206; ↑ сигнального пути PI3K/Akt/mTOR	Li et al,, 2022
IL-36α	М1-фенотип	Клетки линии B16-vec; Макрофаги костного мозга линии мышей C57BL/6	↓ экспрессия ARG-1, Ym-1, IL-10 и IL-1R; ↑ экспрессия IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α и iNOS, NAP-3/ CXCL1, MIP2-α; ↓ сигнального пути JAK1/STAT6 (↓ уровень фос-фолирования JAK1, STAT6)	Lou et al., 2023
		Мыши C57BL/6	↑ выживаемость мышей при ↑ экспрессии IL-36α; сверхэкспрессия IL-36α ↑ инфильтрацию макрофагами MHC IIhigh; ↓ количество CD8+ клеток, Т-регуляторных клеток
IL-12	М1-фенотип	Макрофаги RAW264.7 мыши, моноциты лейкоцитарной пленки	↑ уровень IFN-γ и уровень NO; ↑ уровень CD86, IL-10; ↓ уровень CD163	Silveira et al., 2025

Примечание: IL-4 – интерлейкин-4; CCL22 – хемокин 22 мотива C-C; BMSC – стволовые клетки костного мозга; CD206 – маннозный рецептор C 1-го типа; CD86 – костимулирующая молекула, антигенпрезентирующих клеток; IL-10 – интерлейкин-10; Col II – коллаген II типа; IL-6 – интерлейкин – 6; TNF-α – фактор некроза опухоли-α; Arg-1 – аргиназа-1; iNOS – индуцибельная синтаза оксида азота; CD163 – рецептор-мусорщик специфичный для макрофагов; TLR1 – толл-подобный рецептор 1; TLR8 – толл-подобный рецептор 8; TGF-β1 – трансформирующий фактор роста-β1; Col I – коллаген I типа; Col III – коллаген III типа; α-SMA – гладкомышечный α-актин; MMP1 – матриксная металлопротеиназа-1; ERK1 (MAPK3) – белок, участвующий в сигнальном пути MAPK; ERK2 – белок-киназа семейства митоген-активируемых протеинов (MAPK); Akt – протеинкиназа B; MCP-1/CCL2 – моноцитарный хемотаксический белок 1; JAK1 – ген, кодирующий тирозинкиназу человека; STAT3 – сигнальный белок и активатор транскрипции из семейства белков STAT; VCAM-1 – ген, кодирующий белок VCAM-1; ICAM-1 – ген, кодирующий молекулу клеточной адгезии; COX-2 – ген, кодирующий циклооксигеназу-2; VEGF – фактор роста эндотелия сосудов; CD80 – мембранный белок B7, тип I; NOS2 – синтаза оксида азота 2, хитиназоподобный белок 3, YM1/CLP – специфичный для грызунов хитиназоподобный белок; IL-1R – рецептор интерлейкина IL-1; IL-12 – интерлейкин-12; NAP-3/CXCL1 – нейтрофил-активирующий белок 3; MIP2-α/CXCL2 – макрофагальный воспалительный белок 2-α; MIP2b/CXCL3 – макрофагальный воспалительный белок-2-β; IL-36α – интерлейкин-36α (изоформа IL-36); MIG/CXCL9 – хемоаттрактант Т-клеток; (IP-10/CXCL10) – интерферон-γ-индуцированный белок 10; CCL17 – хе-мокиновый лиганд 17; NO – оксид азота.

Экспериментальные работы, посвященные методам иммунорегуляции иммунокомпетентных клеток, а именно макрофагов, при лечении различных патологий, представляют собой важный и перспективный подход в современной медицине. Для направленной модуляции поляризации макрофагов в сторону М2-фенотипа применяют как противовоспалительные интерлейкины IL-4 и IL-10 [Gao et al., 2018; Shahbazi et al., 2018; Cao et al., 2020; Tian et al., 2021; Mao et al., 2022; Kuan et al., 2025], так и различные факторы роста, например, фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста фибробластов-10 (FGF-10), включенные в различные биоматериалы или системы доставки для повышения эффективности их иммуномодуляции [Cao et al., 2020; Lou et al., 2023; Feng et al., 2025].

Воздействие IL‑4 на макрофаги различных линий индуцирует их поляризацию в М2‑фенотип, что проявляется в росте экспрессии IL‑10 и Arg‑1 при одновременном подавлении маркеров М1‑фенотипа, что делает его перспективным агентом для терапии, направленной на заживление тканей и коррекцию макрофагального дисбаланса [Gao et al., 2018; Shahbazi et al., 2018; Tian et al., 2021]. Комбинация IL‑10, PDGF и VEGF оказывает синергический иммуномодулирующий эффект, превосходящий действие каждого фактора в отдельности. Она эффективно подавляет провоспалительный ответ (снижает уровни TNF‑α, IL‑6 и MCP‑1/CCL2) и одновременно активирует прорегенеративные механизмы посредством индукции экспрессии генов JAK1 и STAT3, что стимулирует передачу сигналов через путь JAK1/STAT3 – ключевой регулятор М2‑поляризации. Этот комплексный эффект делает указанную комбинацию перспективной для терапии состояний, требующих оптимизации заживления ран, минимизации фиброза, разрешения хронического воспаления или стимуляции ангиогенеза в ишемизированных тканях [Cao et al., 2020]. Поляризация перитонеальных макрофагов мышей линии BALB/c в сторону М2‑фенотипа с помощью IGF‑1C демонстрировала снижение активности миелопероксидазы, усиления секреции простагландина E₂ (PGE₂), что может быть использовано в качестве перспективного метода для стимуляции репаративных процессов и подавления хронического воспаления в клинических условиях [Chen et al., 2025].

Модуляция макрофагов играет существенную роль в развитии неопластических процессов, что обусловлено увеличением популяции М1-макрофагов и одновременным подавлением М2-макрофагов. Так, например, IFN-γ, добавленный в экзосомы, способствует эффективной реполяризации фенотипов макрофагов линии THP-1 из М2-фенотипа в М1-фенотип. При сравнении с действием свободного IFN-γ данный механизм приводит к более значительному повышению уровней iNOS и TNF-α, увеличению доли CD80⁺-клеток и снижению количества CD206⁺-клеток [Feng et al., 2025].

Применение цитокинов IL‑36α и IL-12 демонстрирует поляризацию макрофагов в сторону М1‑фенотипа. Под действием IL‑36α снижается экспрессия маркеров М2‑фенотипа (ARG‑1, Ym‑1, IL‑10, IL‑1R) и одновременно возрастает продукция провоспалительных медиаторов (IL‑1β, IL‑6, IL‑12, TNF‑α, iNOS), а также хемокинов (CXCL1, CXCL2, CXCL3). В то же время IL‑12 индуцирует поляризацию макрофагов в сторону М1-фенотипа благодаря повышению секреции IFN‑γ, что выражается в повышении количества оксида азота, снижении уровня IL‑10. Смещение соотношения между рецепторами CD86/CD163 в сторону CD86 также демонстрирует преобладание провоспалительного профиля макрофагов, что может быть использовано в стратегиях иммунотерапии, нацеленных на активацию противоопухолевого иммунитета [Li et al., 2022; Lou et al., 2023; Silveira et al., 2025].

Заключение

Цитокины представляют собой высокоэффективный инструмент для модуляции иммунокомпетентных клеток, в частности макрофагов. Их действие характеризуется двойной направленностью, т. к. с одной стороны, они способствуют снижению воспалительных процессов и ускорению регенерации тканей, а с другой – активируют провоспалительные механизмы для борьбы с опухолевыми образованиями и инфекционными агентами. Особую значимость цитокины и факторы роста приобретают благодаря способности точно регулировать баланс между про- и противовоспалительными сигналами. Они контролируют экспрессию ключевых маркеров активации (CD86, CD163, iNOS), модулируют важнейшие сигнальные пути (JAK/STAT, NF-κB), определяющие функциональное состояние макрофагов, а также координируют взаимодействие между различными клеточными популяциями в зоне повреждения или опухолевого роста. При этом эффективность терапевтического воздействия напрямую зависит от возможности целенаправленного влияния на конкретные клетки-мишени. Так, современные системы доставки, включающие наночастицы и гидрогели, значительно повышают точность и продолжительность воздействия. Однако определяющим фактором успеха терапии остается биологическая активность самих цитокинов и факторов роста. Понимание механизмов их действия открывает путь к принципиально новым методам лечения, что может позволить персонализировать терапию с учетом индивидуальных особенностей пациента, повысить эффективность иммуномодуляции при минимальных побочных эффектах, а также создаст возможность формировать заданное микроокружение тканей для оптимизации процессов регенерации, усиления противоинфекционной защиты и активации противоопухолевого иммунного ответа.

Биологический потенциал цитокинов определяет перспективы современной иммунотерапии и задает вектор развития медицины. Целенаправленная модуляция иммунных реакций с помощью цитокинов и их комбинаций открывает возможности для лечения хронических воспалительных заболеваний, онкологических патологий и иммунодефицитных состояний. Дальнейшее изучение сигнальных путей и регуляторных сетей, в которых участвуют цитокины, позволит создавать более безопасные и эффективные терапевтические стратегии, способные кардинально улучшить прогноз для пациентов с трудноизлечимыми, хроническими ранами.