Современные представления о биопсии сторожевых лимфоузлов при раке молочной железы: обзор

Рак молочной железы (РМЖ) в 2023 г. был самым распространенным злокачественным новообразованием (ЗНО) у женщин в Российской Федерации, составляя в общей структуре ЗНО 22,5 %, но, согласно статистическим данным, в течение последних 10 лет пятилетняя выживаемость пациенток с РМЖ неуклонно улучшается, а показатели смертности снижаются на 1,8 % в год [1]. В настоящее время почти 90 % больных РМЖ живут более 5 лет, при этом выживаемость тесно связана со стадией на момент постановки диагноза [2].

Поражение подмышечных узлов при РМЖ является индикатором неблагоприятного прогноза и сопровождается снижением пятилетней выживаемости пациенток на 28–40 % [3]. Ложноотрицательные результаты при предоперационной оценке поражения регионарных лимфоузлов с помощью физикального осмотра достигают 45 % [4]. Методы визуализации, такие как ультрасонография, магнитно-резонансная томография и позитронноэмиссионная томография, также оказались малоэффективными [5]. Поэтому диссекция подмышечных лимфатических узлов (ДЛУ) в течение многих лет оставалась золотым стандартом для хирургическо- го стадирования и локорегионарного контроля на ранней стадии у пациенток с РМЖ [6].

Основополагающими для развития биопсии сторожевых лимфоузлов (БСЛУ) послужили исследования R.K. Gilchrist et al., которые показали закономерность распространения метастатических клеток через регионарные лимфатические сосуды по одному и тому же пути [7]. Сигнальный лимфатический узел (СЛУ) является первоначальным узлом, который отводит лимфу от определенного органа для дальнейшего дренирования. Эффективность БСЛУ продемонстрирована при опухолях околоушной железы, раке полового члена и меланоме [8–10], а существование СЛУ в молочной железе доказано K. Kett et al. [11] и D.N. Krag et al. [12] двумя различными способами, после чего БСЛУ стал стандартным методом диагностики при РМЖ. М. Kaushik также установлено, что лимфатический дренаж от различных квадрантов молочной железы осуществляется через один и тот же сторожевой лимфоузел независимо от инвазии опухоли в кожу или мышцы [13]. Многие исследования [14] были направлены на оценку прогностической ценности биопсии СЛУ при РМЖ. Результаты показали высокую корреляцию между состоянием СЛУ и подмышечных лимфоузлов, что послужило основанием для внедрения БСЛУ в качестве альтернативного метода стадирования [15]. Главным преимуществом БСЛУ является снижение частоты послеоперационных осложнений (лимфедема, плексит, контрактура плечевого сустава), которые характерны для полной подмышечной лимфаденэктомии [16].

Хотя биопсия сторожевого узла получила широкое распространение, диагностическая точность и прогностическая ценность метода долгое время оставались предметом дискуссий [17]. Удаление подмышечных лимфоузлов может снизить риск местного рецидива, однако этот подход не применяется, если в сторожевом узле не обнаружены метастазы. В связи с этим проведены многочисленные проспективные когортные [18] и рандомизированные контролируемые исследования [17, 19], направленные на установление прогностической ценности биопсии сторожевого узла в отношении частоты рецидивов и выживаемости, особенно при ранних стадиях РМЖ.

Цель исследования – систематизировать современные представления о необходимости биопсии сторожевых лимфоузлов в различных клинических ситуациях у пациенток, страдающих РМЖ.

Материал и методы

Поиск проводился в базе данных Web of Science, PubMed, Scopus, Google Scholar, по ключевым словам «биопсия сторожевых лимфоузлов», «диссекция подмышечных лимфоузлов», «рак груди», «лимфаденэктомия», «метастазы», «минимально инвазивная хирургия». Всего на февраль 2025 г. было найдено 213 источников, из которых 48 отобраны для написания обзора, из них 12 (25 %) – систематические обзоры и метаанализы, 36 (75 %) – рандомизированные клинические исследования. Статьи опубликованы в последние 7 лет, оцениваемое вмешательство состояло из биопсии сторожевых лимфоузлов для стадирования РМЖ и/или определения дальнейшей тактики лечения. Выборка должна была включать пациенток, находящихся на диагностическом этапе или проходящих лечение. Результат вмешательства оценивался по частоте рецидивов, показателям выживаемости и смертности. Последний поиск осуществлялся 15 февраля 2025 г.

БСЛУ при раннем РМЖ и интактных подмышечных лимфоузлах (cN0/pN0)

Результаты многочисленных рандомизированных исследований подтверждают безопасность и возможность применения БСЛУ в качестве альтернативы подмышечной лимфодиссекции у женщин с небольшими опухолями (до 2 см) и отсутствием клинических признаков метастазирования [20]. Q. Zheng et al. [21] проанализировали данные бо- лее 300 тысяч пациенток и продемонстрировали незначительное улучшение общей выживаемости при РМЖ в группе, перенесшей БСЛУ. Это позволило авторам рекомендовать БСЛУ в качестве стандарта для интраоперационной диагностики метастатического поражения лимфатических узлов при РМЖ.

Рандомизированное клиническое исследование SOUND [22] сравнило отдаленные результаты лечения 1 405 пациенток с РМЖ, которым выполнялась БСЛУ, и без нее. Пятилетняя безрецидив-ная выживаемость существенно не различалась: 97,7 % – в группе БСЛУ и 98,0 % – в группе без вмешательства. Основываясь на результатах 5-летнего наблюдения, авторы предполагают, что БСЛУ может быть излишней для пациенток с клинически интактными подмышечными лимфоузлами. В группе БСЛУ зарегистрировано 12 (1,7 %) локорегионарных рецидивов, 13 (1,8 %) отдаленных метастазов и 21 (3,0 %) летальный исход, в группе без БСЛУ – 11 (1,6 %), 14 (2,0 %) и 18 (2,6 %) соответственно. Авторы утверждают, что у пациенток с интактными подмышечными лимфоузлами можно отказаться от БСЛУ, но акцентируют внимание на том, что адъювантное лечение в обеих группах было схожим, хотя в исследование включались пациентки с разными типами РМЖ, подавляющее большинство (87,8 %) составили женщины в постменопаузе с ER-положительным/ Her2-отрицательным РМЖ. В связи с этим авторы подчеркивают, что их выводы в основном применимы именно к этой когорте пациенток.

В крупном рандомизированном исследовании INSEMA [23] проводилось изучение возможности игнорирования БСЛУ при органосохраняющей терапии у пациенток с РМЖ ранних стадий (c/рT1–2 c/рN0), не снижая при этом показатели онкологической безопасности. Показано, что при эффективной системной терапии и лучевой терапии частота локорегионарных рецидивов через 5 лет была одинаковой в обеих группах и составила 0,9 %. Безрецидивная выживаемость в группе с БСЛУ была равна 87,8 %, в группе без БСЛУ – 84,4 %. Общая выживаемость также была сопоставима – 98,0 и 97,6 % соответственно.

В систематическом обзоре с метаанализом N.A. Che Bakri et al. [24] отметили, что при БСЛУ наблюдается значительно меньше послеоперационных осложнений, таких как лимфедема верхней конечности, снижение мышечной силы и амплитуды движений в плечевом суставе, по сравнению с результатами при ДЛУ.

БСЛУ при патоморфологически измененных подмышечных лимфоузлах (cN0/pN+)

Согласно действующим клиническим рекомендациям, БСЛУ является стандартной диагностической процедурой при клинически не измененных подмышечных лимфоузлах [25]. В настоящее время, кроме обычного гистологического исследования лимфоузлов, используются новые технологии, такие как серийное секционирование, иммуногистохимическое исследование (ИГХ) и молекулярные методы, включая полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Это привело к обнаружению метастазов у трети пациенток, которые при обычном патологоанатомическом исследовании были бы отнесены к категории pN0 [26]. В руководстве Американского объединенного онкологического общества по стадированию рака в 2009 г. впервые было предложено внести в классификацию три группы метастатически измененных лимфоузлов: изолированные опухолевые клетки (ИОК), когда размер очаговых изменений не превышает 0,2 мм, pN0 [i+]; микрометастазы, размером от 0,2 до 2,0 мм, pN1min; и макрометастазы размером более 2,0 мм [27].

Определение значимости этих небольших изменений в лимфоузлах (ИОК и микрометастазы) было предметом многих научных изысканий. В голландском ретроспективном исследовании MIRROR доказано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток без поражения лимфоузлов выше, чем у больных с ИОК или микрометастазами. При адъювантной терапии у пациенток с ИОК или микрометастазами данный показатель в группах практически не отличался [28]. Прогностическое влияние ИОК и микрометастазов было предметом анализа в двух крупных исследованиях Американской коллегии хирургов-онкологов ACOSOG Z0010 и NSABP-32. В проспективном наблюдательном исследовании ACOSOG Z0010 скрытые метастазы в сторожевых узлах обнаружены только при дополнительном ИГХ у 10,5 % пациенток. Но авторы не получили достоверной разницы безрецидивной выживаемости у всех пациенток с РМЖ T1/T2N0M0 [29]. Исследование NSABP B-32 продемонстрировало, что ИГХ при раннем РМЖ позволяет выявить скрытые метастазы у 15 % пациенток. При этом не наблюдалось значимой корреляции между выявлением микрометастазов и улучшением 5-летней безрецидивной выживаемости [30]. Таким образом, результаты этих исследований поставили под сомнение необходимость ИГХ для определения ИОК и микрометастазов при БСЛУ.

Также в нескольких работах было продемонстрировано, что у большинства пациенток с макрометастазами в сторожевых узлах (до 85,7 %) не наблюдается поражения лимфоузлов следующего уровня [31]. А если в сторожевых узлах есть микрометастазы или ИОК, то риск вовлечения дополнительных узлов еще меньше (12 %) [32]. Поэтому проведение завершающей ДЛУ у таких пациенток становится необоснованным.

В масштабном ретроспективном исследовании ACOSOG Z0011 пациентки с РМЖ стадии T1 или

T2, перенесшие органосохраняющую операцию и у которых по результатам БСЛУ обнаружено один или два метастаза, были случайным образом разделены на две группы: одна группа получала дальнейшую диссекцию лимфоузлов (n=445), а другая находилась под наблюдением (n=446) [33]. Всем пациенткам проведены адъювантная лучевая и химиотерапия. Наблюдение продолжалось 6,3 года, за это время общая 5-летняя выживаемость составила 91,8 % в группе ДЛУ и 92,5 % в группе наблюдения (р=0,008), безрецидивная 5-летняя выживаемость – 82,2 и 83,9 % соответственно (р<0,001), частота регионарных рецидивов составила 0,5 % при ДЛУ и 0,9 % – в группе наблюдения (р<0,001). Авторы сделали вывод, что ДЛУ при наличии регионарных метастазов в СЛУ не влияет на показатели выживаемости.

Y.J. Fan et al. [34] провели метаанализ, который продемонстрировал, что у пациенток с метастазами в сигнальных лимфоузлах (независимо от их количества), выявленными при БСЛУ, ДЛУ не дает дополнительных преимуществ в плане общей и безрецидивной выживаемости или контроля над локорегионарными рецидивами. В то же время исключение ДЛУ связано со значительным снижением послеоперационных осложнений, таких как лимфедема и ограничение движений в плечевом суставе и др.

БСЛУ при местнораспространенном РМЖ и клинически отрицательных (cN0) и положительных (cN+) подмышечных лимфоузлах после неоадъювантной химиотерапии

C. Reyna et al. [35] представили результаты анализа лечения пациенток с местнораспространенным РМЖ (Т3/Т4) и 1–2 положительными СЛУ, продемонстрировав, что отказ от диссекции подмышечных лимфоузлов значимо ассоциирован со снижением общей выживаемости (p<0,01). В то же время проведение ДЛУ в сочетании с химиотерапией приводило к значимому улучшению общей выживаемости (p<0,01) в данной группе пациенток.

Современные подходы к лечению местнораспространенного РМЖ включают неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) в качестве стандартного начального этапа [25]. Неоадъювантная химиотерапия позволяет не только повысить резекта-бельность опухоли, но и значительно улучшить результаты лечения: у 20–50 % пациенток достигается полный патоморфологический ответ [36], а при использовании моноклональных антител этот показатель может достигать 60 % [37].

Применение БСЛУ после НАХТ является предметом обсуждения многих исследований. На ранних этапах исследований, посвященных оценке БСЛУ, основное внимание уделялось только оценке ложноотрицательных результатов, при этом влия- ние БСЛУ на выживаемость и риск рецидива не рассматривалось. Идеальный ложноотрицательный показатель (false negative rate, FNR) был определен произвольно и установлен в консенсусе специалистов как ≤ 5 % [38]. Последующие рандомизированные клинические исследования, оценивающие общую и безрецидивную выживаемость, показали безопасность применения БСЛУ, аналогичную той, которая достигается при лимфодиссекции. Однако FNR в некоторых исследованиях превышал значение, считавшееся идеальным (4,6–9,8 %), поэтому были высказаны опасения относительно низкого уровня идентификации СЛУ [39], что связано с влиянием НАХТ на лимфатические сосуды и узлы: химиотерапия может изменять структуру сосудов, ликвидировать метастазы в СЛУ при сохранении опухолевых клеток в отдаленных лимфоузлах [40]. Самым сильным преимуществом БСЛУ в данной ситуации является предварительная оценка метастатического статуса СЛУ, что позволяет спрогнозировать дальнейшее лечение, в том числе применение лучевой терапии [41].

В ретроспективном исследовании A.P. Damin et al. [40] проанализированы данные 55 пациенток с РМЖ T1–4cN1–2, у которых после окончания НАХТ были диагностированы cN0. У 17 (30,9 %) из них обнаружены метастазы в СЛУ, и впоследствии им была проведена ДЛУ. У 38 (69,1 %) пациенток, перенесших неоадъювантную химиотерапию, в сигнальных лимфоузлах не выявлено метастатического поражения, им ДЛУ не проводилась. В ходе последующего наблюдения, длившегося в среднем 55,8 мес, у 1 (2,6 %) пациентки из группы без ДЛУ был выявлен рецидив в подмышечных лимфоузлах. Для сравнения: в группе, где проводилась ДЛУ, частота рецидивов составила 3,2 %. Значимых различий между группами не выявлено (p=0,71). Анализ результатов исследования показал значимое улучшение показателей общей и без-рецидивной выживаемости у пациенток, которым не проводилась ДЛУ. На основании полученных данных авторы рекомендуют использовать БСЛУ в качестве метода стратификации риска для более селективного подхода к проведению ДЛУ у пациенток с клинически отрицательными подмышечными лимфоузлами после неоадъювантной химиотерапии, указывая на то, что такой подход не оказывает негативного влияния на отдаленные результаты лечения.

Недавно опубликованное клиническое исследование C. Tinterri et al. [42] было посвящено оценке клинической значимости БСЛУ у пациенток с РМЖ, перенесших НАХТ. Ретроспективный анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости продемонстрировал, что лимфатическое картирование, выполняемое в сочетании с БСЛУ, ассоциировано с благоприятным прогнозом и низким риском локорегионарных рецидивов.

S. Cao et al. [43] провели метаанализ 27 исследований, включивших данные 3 578 пациенток, для оценки эффективности БСЛУ после НАХТ. Результаты показали, что у пациенток с изначально пораженными лимфоузлами частота идентификации СЛУ после НАХТ составляет 91 %. При этом частота ложноотрицательных результатов достигает 15 %. Использование двойных трассеров при проведении БСЛУ может повысить общую частоту идентификации СЛУ и одновременно снизить частоту ложноотрицательных результатов, улучшая точность диагностики. F.P. Cavalcante et al. [38] в клиническом обзоре указывают, что для пациенток, получавших неоадъювантную химиотерапию, целесообразно проводить БСЛУ с идентификацией не менее трех сигнальных лимфоузлов, поскольку это позволяет снизить частоту ложноотрицательных результатов до 4 %.

Проспективные наблюдательные исследования (ACOSOG Z1071, SENTINA и SN FNAC) [44] выявили ключевые факторы для эффективного проведения БСЛУ у пациенток с изначально положительными подмышечными лимфоузлами (cN+), достигших статуса cN0 (клинически отрицательные лимфоузлы) после неоадъювантной химиотерапии. Эти факторы включают: идентификацию и удаление более двух СЛУ; использование двойного лимфатического картирования; применение ИГХ для выявления метастазов в СЛУ и успешное завершение БСЛУ у пациенток с минимальным метастатическим поражением лимфоузлов (pN(i+)).

Мультифокальныеопухоли молочной железы

Около 10 % случаев РМЖ характеризуются наличием нескольких опухолевых очагов. Существовала теоретическая вероятность, что множественные очаги опухоли могут дренироваться в разные СЛУ, что могло бы снизить диагностическую ценность БСЛУ и затруднить определение степени распространения рака. Ретроспективные исследования, посвященные оценке БСЛУ при мультицентрических опухолях молочной железы, показали обнадеживающие результаты: высокую частоту идентификации сигнальных лимфоузлов (более 95 %) и низкую частоту ложноотрицательных результатов (менее 9 %). Важно отметить, что частота рецидивов в подмышечных лимфоузлах не различается между пациентками с мультифокальными и унифокальными опухолями, что позволяет считать БСЛУ приемлемым методом стадирования и при мультифокальном РМЖ [44]. Таким образом, БСЛУ является приемлемым методом стадирования для пациенток с мультифокальным РМЖ и клинически не увеличенными подмышечными лимфоузлами.

Рецидив рака молочной железы

В последние годы благодаря достижениям в лечении наблюдается увеличение общей и безре- цидивной выживаемости пациенток, страдающих РМЖ. По данным обзора R.N. Pedersen et al. [45], рецидив рака молочной железы возникает у 5–10 % пациенток, причем иногда через очень длительное время после лечения (до 32 лет). Вероятность рецидива увеличивается при размере первичной опухоли более 20 мм, поражении лимфатических узлов и отсутствии в опухоли эстрогеновых рецепторов. Недавний метаанализ показал, что ло-корегионарный рецидив РМЖ встречается в 7,3 %, причем после органосохраняющей операции этот показатель составляет 8,95 %, а после радикальной мастэктомии – 7,12 % [46]. Обычно таким пациенткам проводят повторную операцию (резекцию или мастэктомию) с удалением подмышечных лимфоузлов, при этом метастазы в подмышечных лимфоузлах обнаруживаются примерно у каждой пятой пациентки. Результаты исследования I. Ge et al. [47] свидетельствуют о том, что эффективность повторной БСЛУ зависит от предшествующего хирургического вмешательства на подмышечных лимфоузлах. Повторная БСЛУ оказалась эффективной в 79,8 % случаев, если ранее проводилась БСЛУ, и значительно менее эффективной (49 %) после ДЛУ (p=0,009).

Однако выполнение БСЛУ после хирургического вмешательства (диссекция или биопсия сторожевого лимфоузла) и/или адъювантной лучевой терапии осложняется возможностью нарушения лимфатического дренажа, что потенциально снижает диагностическую точность и безопасность процедуры. Результаты систематического обзора 30 исследований (1 945 пациенток с локальным рецидивом РМЖ) выявили значительную связь между типом предыдущей операции на лимфоузлах и частотой аберрантного лимфатического дренажа. Аберрантный дренаж встречался значительно чаще (p<0,0001) у пациенток, ранее перенесших ДЛУ (в 81,8 %), чем у тех, кто перенес БСЛУ (16,5 %). Общая частота аберрантного дренажа составила 32,6 %. Сторожевые лимфоузлы были идентифицированы в 66,4 % случаев, причем эта частота была значительно выше у пациенток с предыдущей БСЛУ (79,8 vs 49 %, p<0,0001). Из всех идентифицированных узлов 19,2 % содержали метастазы, причем значительная доля этих метастатических узлов (27,5 %) располагалась в областях с аберрантным лимфатическим дренажем [47].

Применение БСЛУ при рецидивирующем РМЖ подтвердило ее диагностическую ценность в обнаружении регионарных метастазов и позволило минимизировать хирургическую агрессию, исключив необходимость ДСУ у более чем половины пациенток. Данный подход обеспечивает возможность назначения персонализированной хирургической и адъювантной химиотерапии на основе более точной оценки распространенности заболевания. Для окончательного определения эффективности

БСЛУ в отношении своевременной диагностики метастазов в СЛУ и увеличения продолжительности жизни пациенток с рецидивирующим РМЖ необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования с длительным периодом последующего наблюдения.

Применение БСЛУ во время беременности

Систематический обзор Α. Bothou et al. [48], включавший данные 382 беременных женщин с РМЖ, показал, что БСЛУ во время беременности ассоциируется с высоким процентом живорождений (95,8 %) и низким уровнем неонатальных осложнений (3,4 %), что свидетельствует о ее относительной безопасности. Не зарегистрировано ни одного случая смерти, побочных эффектов или анафилактической реакции у матерей, мертворождения и неонатальной смерти. На основании полученных данных авторы предполагают, что БСЛУ представляет собой безопасный и эффективный метод для стадирования РМЖ во время беременности.

Противопоказания для проведения БСЛУ

В настоящее время применение БСЛУ не имеет достаточной доказательной базы для использования в клинической практике при местнораспространенной опухоли, воспалительном раке молочной железы и клинически определяемых метастатических лимфоузлах.

Заключение

На данный момент БСЛУ является предпочтительным методом оценки состояния регионарных лимфоузлов при РМЖ. Благодаря прогрессу в лечении РМЖ, наряду с увеличением выживаемости всё большее значение приобретают концепции снижения объема хирургического вмешательства и сохранения качества жизни пациенток. БСЛУ оказалась эффективным и экономически выгодным инструментом при РМЖ. Первоначально применявшаяся только при ранних стадиях рака молочной железы БСЛУ теперь используется в более широком спектре случаев, включая те, где раньше ее считали нецелесообразной. Все больше исследований посвящено включению БСЛУ в лечение пациенток, у которых изменился статус лимфоузлов после применения НАХТ, при мультифокальных опухолях и при рецидиве РМЖ. Появляются новые исследования, в которых рассматривается безопасность применения данной процедуры при беременности. Для эффективного и безопасного применения БСЛУ требуется проведение дополнительных рандомизированных клинических исследований, которые позволят расширить и внедрить в клиническую практику новые показания.